奧馬珠單抗治療慢性鼻竇炎伴鼻息肉合并哮喘患者的療效研究*

任媛媛 李海洋 王永樂 王雪珩 王雯 王建亭

慢性鼻竇炎是鼻腔和鼻竇黏膜的慢性炎性疾病，其發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，與多種因素相關(guān)。根據(jù)是否形成鼻息肉，臨床上將慢性鼻竇炎分為慢性鼻竇炎伴有鼻息肉（chronic rhinosinusitis with nasal polyps,CRSwNP）和慢性鼻竇炎不伴鼻息肉。CRSwNP 在普通人群中的患病率約為2%～4%，在哮喘患者中患病率上升到7%～15%，在重癥哮喘患者中這一比率提高到50%[1]。CRSwNP 和支氣管哮喘是以IgE 介導(dǎo)的慢性炎癥疾病，由IgE 介導(dǎo)的Th2 型炎癥反應(yīng)在CRSwNP 和哮喘發(fā)病過程中都發(fā)揮重要作用[2]。針對抗IgE 單克隆抗體治療的奧馬珠單抗已應(yīng)用于哮喘的治療并取得較為理想的臨床療效，國外研究報(bào)道奧馬珠單抗在CRSwNP 的治療中有顯著療效[3]，但存在不同程度的實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)欠合理或樣本量較小等問題。國內(nèi)關(guān)于奧馬珠單抗治療CRSwNP 合并哮喘患者療效研究的報(bào)道尚不多見，本研究通過分析CRSwNP 合并哮喘患者使用奧馬珠單抗治療16 周前后相關(guān)指標(biāo)的變化，探討奧馬珠單抗治療CRSwNP 合并哮喘的臨床療效。

資料與方法

1 臨床資料

本研究為一項(xiàng)單中心回顧性研究，首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京市朝陽醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)該研究方案（2021-科-576），研究對象為2020年1月～2021年6月在首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京朝陽醫(yī)院就診的CRSwNP 合并哮喘的患者。

納入標(biāo)準(zhǔn)：①CRSwNP 的診斷遵照《中國慢性鼻竇炎診斷和治療指南（2018）》[4]；②哮喘的診斷由呼吸科醫(yī)師依照《支氣管哮喘防治指南（2016年版）》[5]執(zhí)行；③18≤年齡≤70；④30kU/L≤血IgE＜1500kU/L；⑤30kg≤體重≤150kg。排除標(biāo)準(zhǔn)：①真菌性鼻竇炎、阿司匹林三聯(lián)征、纖毛不動(dòng)綜合征、囊性纖維化、體內(nèi)寄生蟲感染；②納入前4 周曾口服激素、抗菌、抗白三烯、抗組胺藥物者；③其他引起慢性咳痰、咳嗽的其他肺部疾病如支氣管肺癌、肺結(jié)核、支氣管擴(kuò)張癥、支氣管肺炎、慢性阻塞性肺疾病及其他間質(zhì)性肺疾病等；④其他引起活動(dòng)后氣促的疾病如高血壓、心肌病、心臟瓣膜病、冠心病等；⑤既往行肺部手術(shù)者。

2 治療方案

2020年1月～2021年6月就診且符合研究標(biāo)準(zhǔn)的CRSwNP 合并哮喘的患者為29 例，其中男14例，女15 例。所有患者在使用鼻用糖皮質(zhì)激素和哮喘相關(guān)用藥12 周的基礎(chǔ)上加用奧馬珠單抗連續(xù)治療16 周。以奧馬珠單抗治療前患者自身的血清總IgE 水平（國際單位）和體重（公斤）為基礎(chǔ)，確定符合該患者的給藥劑量（毫克）。

3 觀察指標(biāo)

主要觀察指標(biāo)：鼻內(nèi)鏡下鼻息肉評分。研究對象分別于奧馬珠單抗治療前和連續(xù)治療16 周后行鼻內(nèi)鏡鼻腔檢查，鼻內(nèi)鏡下對每側(cè)息肉進(jìn)行評估，根據(jù)息肉大小進(jìn)行分級[6]：鼻腔完全被息肉堵塞或息肉下部達(dá)鼻底=4 分，息肉達(dá)下鼻甲下緣或位于中鼻甲內(nèi)側(cè)=3 分，息肉達(dá)中鼻甲下緣=2 分，小息肉位于中鼻道內(nèi)且未超過中鼻甲下緣=1 分，無息肉=0分。左側(cè)鼻孔和右側(cè)鼻孔得分之和為鼻內(nèi)鏡下鼻息肉評分。

次要觀察指標(biāo)：①視覺模擬量表（VAS）評分；②鼻腔鼻竇結(jié)局測試22（SNOT22）評分；③Lund-Mackay 鼻竇CT 評分；④哮喘控制量表（ACT）評分；⑤血IgE 值、血嗜酸性粒細(xì)胞比例、血嗜酸性粒細(xì)胞絕對值；⑥呼出氣一氧化氮濃度（FeNO）、1s 用力呼氣容積（FEV1）和呼氣峰值流量（PEF）值。分別于奧馬珠單抗治療前及連續(xù)治療16 周后行上述指標(biāo)檢測。

4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

使用SPSS 26 進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。各項(xiàng)數(shù)據(jù)指標(biāo)等計(jì)量資料均采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差進(jìn)行描述，分類數(shù)據(jù)的結(jié)果以百分比表示，奧馬珠單治療前后的各項(xiàng)指標(biāo)采用配對資料t 檢驗(yàn)，以P＜0.05 為有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

結(jié)果

1 基本特征

納入符合研究條件的CRSwNP 合并哮喘患者29 例，其中男性14 例，女性患15 例?；颊呋咎卣饕姳?。

表1 CRSwNP 合并哮喘患者的基本特征（例=29）

2 奧馬珠單抗治療前后鼻內(nèi)鏡下鼻息肉評分

奧馬珠單抗治療前，CRSwNP 合并哮喘患者鼻內(nèi)鏡下鼻息肉評分為5.45±0.78 分，經(jīng)過連續(xù)16 周奧馬珠單抗治療后，鼻息肉評分為2.83±0.54 分，患者鼻息肉評分較治療前降低，差異具有顯著性（P＜0.05）。

3 奧馬珠單抗治療前后鼻塞、流涕、嗅覺減退及頭疼VAS 評分

連續(xù)16 周奧馬珠單抗治療后，患者鼻塞、流涕、嗅覺減退和頭疼VAS 評分較治療前降低，差異具有顯著性（P＜0.05），見表2。

表2 奧馬珠單抗治療前后鼻塞、流涕、嗅覺減退及頭疼VAS 評分

4 奧馬珠單抗治療治療前后SNOT-22 評分和鼻竇CT 評分

連續(xù)16 周奧馬珠單抗治療后，患者SNOT-22評分較治療前降低，差異具有顯著性（P＜0.05），CRSwNP 合并哮喘患者鼻竇CT 評分較治療前降低，差異具有顯著性，P＜0.05，見圖1。

圖1 SNOT-22 評分；鼻竇CT 評分

5 奧馬珠單抗治療治療前后ACT 評分

奧馬珠單抗治療前，CRSwNP 合并哮喘患者ACT 評分為17.89±0.90 分，連續(xù)16 周奧馬珠單抗治療后，ACT 評分為22.55±0.99 分，ACT 評分治療前后差異具有顯著性（P＜0.05）。

6 奧馬珠單抗治療前后血IgE 值、嗜酸性粒細(xì)胞比例、嗜酸性粒細(xì)胞絕對值

連續(xù)16 周奧馬珠單抗治療后，CRSwNP 合并哮喘患者血IgE 值、血嗜酸性粒細(xì)胞比例、血嗜酸性粒細(xì)胞絕對值等較治療前改善，差異具有顯著性（P＜0.05），見圖2。

圖2 外周血總IgE 值、嗜酸性粒細(xì)胞比例、嗜酸性粒細(xì)胞絕對值

7 奧馬珠單抗治療前后FeNO 值、FEV1 預(yù)計(jì)值、PEF 預(yù)計(jì)值

連續(xù)16 周奧馬珠單抗治療后，CRSwNP 合并哮喘患者FeNO 值、FEV1 預(yù)計(jì)值、PEF 預(yù)計(jì)值等較治療前改善，差異具有顯著性（P＜0.05），見圖3。

圖3 FeNO 值、FEV1%預(yù)計(jì)值、PEF%預(yù)計(jì)值

8 藥物安全性及不良反應(yīng)

連續(xù)16 周奧馬珠單抗治療，29 例患者中，1 例（3.45%）患者在奧馬珠單抗皮下注射2 小時(shí)內(nèi)出現(xiàn)出現(xiàn)皮膚瘙癢，自行消失，未予處理；1 例患者（3.45%）在奧馬珠單抗皮下注射部位出現(xiàn)輕微皮下淤血，未予治療后自愈。

討論

CRSwNP 合并哮喘是以IgE 介導(dǎo)的Th2 型慢性炎癥疾病，表現(xiàn)為鼻息肉組織中嗜酸性粒細(xì)胞升高、外周血中的IgE 水平和嗜酸粒細(xì)胞水平升高。鼻內(nèi)鏡手術(shù)綜合治療是目前治療CRSwNP 合并哮喘的最佳選擇，其短期療效已獲得患者及醫(yī)師的認(rèn)可，長期療效仍不盡人意，國內(nèi)研究發(fā)現(xiàn)CRSwNP患者術(shù)后2年鼻息肉復(fù)發(fā)率達(dá)55%，其中嗜酸性CRSwNP 術(shù)后復(fù)發(fā)率可達(dá)96.7%[7]。尋求治療CRSwNP 合并哮喘的新方法、新思路，對于控制及治療CRSwNP 合并哮喘具有十分重要的意義。

CRSwNP 合并哮喘發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，其發(fā)病機(jī)制傾向于變應(yīng)原及多種致病因子參與的，以IgE 介導(dǎo)嗜酸粒細(xì)胞增生浸潤為主的慢性炎癥疾病。CRSwNP 和哮喘在疾病進(jìn)展中能夠相互作用相互影響，許多參與哮喘發(fā)生發(fā)展過程的炎癥介質(zhì)及分子已經(jīng)被證實(shí)在CRSwNP 的病理生理方面也起著至關(guān)重要的作用[8]。奧馬珠單抗（Omalizumab）是重組人源化抗IgE 單克隆抗體，是第一個(gè)用于治療哮喘的靶向藥物，它能夠靶向結(jié)合游離IgE，從而阻止IgE與FcεRⅠ結(jié)合，阻礙IgE 信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，同時(shí)下調(diào)效應(yīng)細(xì)胞上的IgE 高親和力受體表達(dá)，抑制炎癥細(xì)胞活化。國外隨機(jī)對照研究已經(jīng)證實(shí)奧馬珠單抗能夠減緩哮喘惡化，減少口服糖皮質(zhì)激素用量，改善肺功能[9]。Corren 等[10]就中重度哮喘患者接受奧馬珠單抗治療后癥狀的變化進(jìn)行了系統(tǒng)分析，結(jié)果表明奧馬珠單抗能夠改善哮喘癥狀，控制哮喘發(fā)作，提升患者生活質(zhì)量。Pelaia 等[11]進(jìn)行的一項(xiàng)為期5年的單中心觀察研究，發(fā)現(xiàn)奧馬珠單抗不僅有效減緩哮喘惡化、降低了口服糖皮質(zhì)激素用量，同時(shí)還減少了血清嗜酸性粒細(xì)胞水平。

奧馬珠單抗已應(yīng)用于哮喘的治療并取得較為理想的臨床療效，當(dāng)前生物靶向制劑正逐步用于CRSwNP 的治療，國外研究發(fā)現(xiàn)奧馬珠單抗在CRSwNP 的治療中有顯著療效，但存在不同程度的實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)欠合理或樣本量較小等問題。國內(nèi)奧馬珠單抗治療CRSwNP 合并哮喘療效研究的報(bào)道尚不多見，本研究通過分析CRSwNP 合并哮喘患者使用奧馬珠單抗治療16 周前后相關(guān)指標(biāo)的變化，探討奧馬珠單抗治療CRSwNP 合并哮喘的臨床療效。

Gevaert 等[12]在臨床試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，經(jīng)過6 個(gè)月奧馬珠單抗的治療，對鼻噴激素治療效果不理想的嚴(yán)重CRSwNP 患者的鼻內(nèi)鏡下鼻息肉評分有明顯的改善。本研究發(fā)現(xiàn)，經(jīng)過連續(xù)16 周奧馬珠單抗皮下注射治療后，CRSwNP 合并哮喘患者鼻內(nèi)鏡下鼻息肉評分較治療前降低，差異具有顯著性（P＜0.05），表明使用奧馬珠單抗治療后鼻息肉較前變小，這一結(jié)果與Gevaert 的研究結(jié)果相一致。

Bidder 等[3]就奧馬珠單抗治療鼻息肉的療效進(jìn)行前瞻性非對照研究，結(jié)果證實(shí)奧馬珠單抗治療患者的臨床癥狀明顯改善；Gevaert 等[12]研究發(fā)現(xiàn)，6 個(gè)月奧馬珠單抗的治療后，患者的鼻塞、流涕、嗅覺減退等癥狀有明顯的改善。本研究發(fā)現(xiàn)，連續(xù)16 周奧馬珠單抗皮下注射治療后，患者鼻塞、流涕、嗅覺障礙和頭疼VAS 評分較治療前降低，差異具有顯著性（P＜0.05），表明患者的鼻部癥狀較前緩解，以上結(jié)果與Bidder 和Gevaert 的研究結(jié)果一致。本研究發(fā)現(xiàn)，奧馬珠單抗治療后，患者生活質(zhì)量SNOT-22 評分較治療前降低，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。奧馬珠單抗皮下注射治療16 周后，患者鼻竇CT 評分較治療前顯著降低，提示使用奧馬珠單抗后鼻腔鼻竇炎癥較前減輕，這一結(jié)果與Tiotiu 等[13]的研究結(jié)果一致。此外，Gevaert 進(jìn)一步對長期使用奧馬珠單抗的療效和安全性進(jìn)行了研究，證實(shí)對鼻噴激素治療效果不理想的嚴(yán)重CRSwNP 患者奧馬珠單抗的治療可延長至1年[14]。

奧馬珠單抗不僅能緩解患者鼻部癥狀，對哮喘癥狀的控制也起到一定作用。本研究發(fā)現(xiàn)，經(jīng)過連續(xù)16 周奧馬珠單抗皮下注射治療，CRSwNP 合并哮喘患者的ACT 評分較治療前顯著上升、FeNO 值較治療前顯著降低、肺功能FEV1 預(yù)計(jì)值和PEF 預(yù)計(jì)值較治療前顯著改善，以上改變均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＜0.05），在研究過程中所有患者哮喘癥狀平穩(wěn)，沒有哮喘急性發(fā)作。經(jīng)過連續(xù)16 周奧馬珠單抗皮下注射治療，患者外周血IgE 值較治療前顯著降低，可能提示IgE 介導(dǎo)的機(jī)體炎癥反應(yīng)得到一定控制。此外，奧馬珠單抗治療后患者嗜酸性粒細(xì)胞比例、嗜酸性粒細(xì)胞絕對值均較治療前顯著降低，這一研究結(jié)果與Massanari 等[15]的研究結(jié)果一致，Tiotiu 等[16]的研究同樣發(fā)現(xiàn)奧馬珠單抗治療后患者血嗜酸性粒細(xì)胞比例顯著降低，表明奧馬珠單抗在改善全身嗜酸粒細(xì)胞炎癥狀態(tài)中也起到重要作用。

本研究尚有不足之處：首先，病例數(shù)相對較少，可能會(huì)存在一定的偏倚；此外，本研究只分析了用藥前后兩個(gè)節(jié)點(diǎn)的相關(guān)指標(biāo)的變化，缺乏用藥期間相關(guān)指標(biāo)的詳細(xì)變化，未來在進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量的基礎(chǔ)上將細(xì)化相關(guān)指標(biāo)的時(shí)間節(jié)點(diǎn)。

綜上所述，連續(xù)16 周奧馬珠單抗聯(lián)合鼻用糖皮質(zhì)激素治療后，CRSwNP 合并哮喘患者的鼻內(nèi)鏡下鼻息肉明顯縮小，鼻部癥狀和肺部癥狀明顯緩解，生活質(zhì)量得到明顯提升，相關(guān)指標(biāo)較前顯著優(yōu)化。奧馬珠單抗聯(lián)合鼻用糖皮質(zhì)激素在CRSwNP 合并哮喘的治療中起到較好的臨床效果，并且體現(xiàn)了良好的安全性，給CRSwNP 合并哮喘的治療帶來新思路、新方法，為CRSwNP 合并哮喘的優(yōu)化治療治療提供理論依據(jù)。