不同運動模式緩解衰老性骨骼肌萎縮的研究進展

龔麗景 潘秀清 付鵬宇

摘 要： 隨著老齡化社會的到來，衰老性肌萎縮嚴(yán)重威脅著人類健康，運動作為積極有效的防治方式，其作用機制近年來成為研究熱點。從衰老性肌萎縮發(fā)生的本質(zhì)和對不同類型肌纖維的作用差異入手，探討有氧運動、抗阻訓(xùn)練、高強度間歇運動和自主轉(zhuǎn)輪等不同方式運動改善肌萎縮的可能分子機制。其中，mTOR、TGF-β/Smad信號通路和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激途徑等參與骨骼肌蛋白質(zhì)的合成抑制過程，泛素-蛋白酶體系統(tǒng)、自噬-溶酶體系統(tǒng)、細(xì)胞凋亡、細(xì)胞焦亡/炎癥、氧化應(yīng)激/鐵死亡等途徑參與骨骼肌蛋白質(zhì)分解的促進過程。運動可通過上述信號通路調(diào)節(jié)蛋白質(zhì)的合成分解代謝，從而緩解衰老性肌萎縮的進程，為運動緩解衰老性肌萎縮提供更多的理論依據(jù)。

關(guān)鍵詞： 衰老性肌萎縮；肌纖維類型；骨骼肌蛋白質(zhì)代謝；運動模式

中圖分類號：G804.2 ??文獻(xiàn)標(biāo)識碼：A ?文章編號：1006-2076（2023）02-0084-08

Research Progress of Different Modes of Exercise Alleviating Age-related Skeletal Muscle Atrophy/Sarcopenia

GONG Lijing 1，2，PAN Xiuqing 3，F(xiàn)U Pengyu 4*

1. China Institute of Sport and Health Science， Beijing Sport University， Beijing 100084， China; 2. Key Laboratory of Physical Fitness and Exercise， Ministry of Education， Beijing Sport University， Beijing 100084， China; 3. College of Health Sciences， Xian P.E. University， Xian 710068， Shaanxi， China; 4. Dept. of P.E.， Northwestern Polytechnical University， Xian 710072， Shaanxi， China

Abstract： With the coming of aging society， aging muscular atrophy is a serious threat to human health. As an active and effective prevention and treatment method， exercise has become a research hotspot in recent years. From the essence of aging muscular atrophy and the difference of its effects on different types of muscle fibers， we discuss the possible molecular mechanisms of different types of exercise to attenuate muscular atrophy， such as aerobic exercise， resistance training， high-intensity intermittent exercise， and autonomous wheel exercise. The mTOR， TGF-β/Smad and endoplasmic reticulum stress pathways participate in the inhibition of skeletal muscle protein synthesis in sarcopenia， and ubiquitin-proteasome system， autophagy-lysosome system， cell apoptosis， pyroptosis /inflammation， oxidative stress/erroptosis and other pathways are involved in the promotion of protein decomposition. Exercise could regulate the process of protein synthesis and decomposition through the above signaling pathways， so as to alleviate the process of sarcopenia.

Key words： age-related muscle atrophy/sarcopenia; muscle fiber types; skeletal muscle protein metabolism; exercise

當(dāng)今社會人口老齡化問題加劇。據(jù)預(yù)計，2050年，全球老年人的數(shù)目將在歷史上首次超過年輕人數(shù)目 ［1］。到2035年，我國60歲及以上老年人口將突破4億，占總?cè)丝诘谋壤龑⒊^30 ???，進入重度老齡化階段。如何提高老年人的生活質(zhì)量，提高其健康水平正受到公眾的高度關(guān)注。作為人體最大的器官，骨骼肌在維持身體姿勢、運動、呼吸、能量儲存和代謝、體溫維持和調(diào)節(jié)及內(nèi)分泌等方面都發(fā)揮著極其重要的作用 ［2］。衰老所誘發(fā)的骨骼肌萎縮加劇慢病進程、增加健康風(fēng)險。多年來，如何有效減少衰老帶來的不良反應(yīng)一直是研究的熱點，其中，運動作為促進老年人健康的有效手段，被證明為非藥物干預(yù)方式預(yù)防或減緩衰老性肌萎縮的發(fā)病進程的方法之一 ［3］。本研究從分子生物學(xué)水平綜述不同類型運動緩解衰老性肌萎縮的可能機制，以期為運動促進老齡人口健康的研究提供參考。

1 衰老性肌萎縮概述

1.1 衰老性肌萎縮的概念及判定

機體隨著年齡增長，會出現(xiàn)運動系統(tǒng)功能下降、胃腸功能減弱所致的營養(yǎng)吸收減弱、神經(jīng)系統(tǒng)對肌肉的控制能力下降，進而導(dǎo)致肌肉質(zhì)量丟失和功能降低，這一現(xiàn)象被稱為衰老性肌萎縮（Sarcopenia），最早由學(xué)者Rosenberg提出，特指與衰老相關(guān)的進行性的肌纖維橫截面積（fiber cross sectional area，F(xiàn)CSA）縮小、肌纖維類型轉(zhuǎn)變、肌肉力量和耐力下降的生理過程 ［4］。

衰老性肌萎縮伴隨年齡增長而自然出現(xiàn)，廣泛存在于老年人群中，在80歲以上人群的發(fā)生率達(dá)50 ???以上，這大大降低了老年人的生活質(zhì)量。首先，表現(xiàn)在運動能力受損，肌肉拉傷、骨折和跌倒的風(fēng)險增加。其中，跌倒作為我國65歲老人傷害死亡的首要原因，直接威脅著老年人的生命安全。其次，老年人群慢性代謝性疾病的發(fā)病率增加。而骨骼肌作為葡萄糖和蛋白質(zhì)代謝的重要器官，其質(zhì)量的丟失和功能的下降反過來加?、蛐吞悄虿。╰ype 2 diabetes mellitus，T2DM）和胰島素抵抗（insulin resistance，IR）等的發(fā)病進程，降低患者的運動能力，從而加重病情。

臨床研究中，常采用雙能X線吸收測定法（dualenergy X-ray absorptiometry，DEXA）測試肌肉含量并配合握力測試的方式來診斷肌萎縮。以四肢骨骼肌肌量指數(shù)（四肢骨骼肌肌量/身高 2）（appendicular skeletal muscle index，ASMI）男性小于7.26 kg/m 2、女性小于5.45 kg/m 2，且同時要求握力男性小于26 kg、女性小于18 kg為判斷標(biāo)準(zhǔn) ［5-6］。為了探究肌萎縮的發(fā)病機制，研究中常采用衰老大、小鼠模型作為研究對象。實驗動物尚沒有明確標(biāo)準(zhǔn)，常用骨骼肌質(zhì)量指數(shù)（骨骼肌肌量/體重）（skeletal muscle index，SMI）、肌肉濕重、FCSA和抓力與對照組相比的方式來判斷肌萎縮。

1.2 衰老性肌萎縮與肌纖維類型

骨骼肌由具有不同代謝和收縮特性的纖維類型組成。慢肌纖維為主的肌肉特點是線粒體、肌紅蛋白含量高，毛細(xì)血管密度高；快肌纖維為主的肌肉氧化能力較低，毛細(xì)血管密度低 ［7］。衰老過程中，慢肌和快肌纖維均會發(fā)生適應(yīng)代謝和蛋白質(zhì)質(zhì)量調(diào)控的改變，表現(xiàn)為肌纖維線粒體含量和氧化磷酸化水平隨年齡增長而降低，但快肌纖維更加敏感，其肌纖維的丟失速度快于慢肌纖維，且在慢肌中糖酵解酶的活性增加，表現(xiàn)為慢肌向快肌轉(zhuǎn)變 ［8］。通過單肌纖維蛋白質(zhì)組學(xué)分析可知，慢肌纖維對維持蛋白質(zhì)的合成有重要的作用，但由于衰老機體對食物中氨基酸的吸收減弱，蛋白質(zhì)的合成來源減少，所以抑制快肌的質(zhì)量損失可部分減少衰老機體的肌肉丟失 ［9］。從對肌纖維功能的分析發(fā)現(xiàn)，快肌纖維主要參與肌肉的活動能力，而慢肌纖維主要參與姿勢的維持，因此，在衰老機體中優(yōu)先表現(xiàn)為快肌質(zhì)量的丟失和功能的降低 ［10］。

2 衰老性肌萎縮與骨骼肌蛋白質(zhì)代謝失衡

2.1 衰老與骨骼肌蛋白質(zhì)合成相關(guān)代謝通路

2.1.1 mTOR信號通路

哺乳動物雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin，mTOR）是一種非典型絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶，能夠促進肌肉肥大，從而預(yù)防骨骼肌萎縮 ［11］。主要通過調(diào)控其下游的真核啟動因子4E結(jié)合蛋白1（eukaryotic initiation factor 4E binding protein 1，4EBP1）和核糖體蛋白S6激酶β-1（ribosomal protein S6 kinase beta-1，p70S6K1）以促進蛋白質(zhì)合成。然而衰老骨骼肌中氧化應(yīng)激（oxidative stress，OS）水平增加和一些micro RNAs（如miR-1、miR-133a、miR-199a等 ［12］）表達(dá)的改變，可通過抑制胰島素樣生長因子1（insulin-like growth factor-1，IGF-1）/磷脂酰肌醇3激酶（phosphatidylinositol 3-kinase，PI3K）/蛋白激酶B（protein kinase B，PKB/ Akt）通路以降低mTOR通路中相關(guān)蛋白的表達(dá)，抑制骨骼肌蛋白質(zhì)的合成，從而導(dǎo)致肌萎縮。因此，通過提高mTOR通路相關(guān)蛋白表達(dá)方法，如，給老年人補充睪酮、生長激素等激素療法，可延緩肌萎縮的發(fā)生發(fā)展 ［13］?？傊?，激活或促進mTOR通路相關(guān)基因的轉(zhuǎn)錄和蛋白表達(dá)，可以增加骨骼肌蛋白質(zhì)合成率，維持衰老機體的肌肉結(jié)構(gòu)和功能。

2.1.2 TGF-β/Smad信號通路

轉(zhuǎn)化生長因子-β（transforming growth factor-β，TGF-β）及其受體底物Smads（mothers against decapentaplegic homologs）蛋白家族，可調(diào)控細(xì)胞的增殖，在骨骼肌生長發(fā)育過程中發(fā)揮重要作用 ［14］。其中肌肉生長負(fù)調(diào)節(jié)因子—肌肉生長抑制素（myostatin/MSTN），又稱為生長分化因子8（growth differentiation factor 8，GDF-8），是TGF-β家族的一員，可抑制肌肉的生長，使之分化為肌成纖維細(xì)胞，導(dǎo)致骨骼肌纖維化。抑制TGF-β1/Smad3通路可以上調(diào)肌原調(diào)節(jié)蛋白1（MyoD1）和miR-206 mRNA表達(dá)，以促進肌衛(wèi)星細(xì)胞分化 ［15］和肌肉生長；且單獨抑制myostatin，同樣具有預(yù)防肌萎縮的效果。研究發(fā)現(xiàn)，myostatin基因敲除或抑制可促進小鼠體重增加30 ???，臨床研究也證實該基因丟失或功能突變會導(dǎo)致肌肉重量增加 ［16］。伴隨著衰老而加重的肌肉纖維化，其實質(zhì)是細(xì)胞外基質(zhì)過度集聚，進而阻礙細(xì)胞遷移和融合，干擾肌纖維再生 ［17］。TGF-β是重要的促纖維化形成的細(xì)胞因子，衰老進程可通過抑制TGF-β/Smad通路而發(fā)揮抑制肌纖維增長的作用 ［18］。所以，針對TGF-β/Smad通路抑制肌肉生長的機制，可開發(fā)相應(yīng)的阻斷劑，減少肌纖維化，促進肌衛(wèi)星細(xì)胞的分化、肌纖維再生，從而增加肌肉重量，是一種有效的延緩衰老性肌萎縮的方法。

2.1.3 內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激途徑

細(xì)胞內(nèi)鈣離子信號紊亂、蛋白質(zhì)折疊障礙可導(dǎo)致內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激（endoplasmic reticulum stress，ERS）的產(chǎn)生，表現(xiàn)為內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的功能紊亂，導(dǎo)致未折疊或折疊錯誤的蛋白聚集，從而激活內(nèi)質(zhì)網(wǎng)未折疊蛋白反應(yīng)（endoplasmic reticulum unfolded protein response，UPRER） ［19］，通過調(diào)控相關(guān)信號通路抑制真核細(xì)胞翻譯起始因子2α（eukaryotic translation initiation factor 2α，eIF2α）的磷酸化，從而抑制蛋白質(zhì)合成和增強蛋白質(zhì)降解 ［20］。研究發(fā)現(xiàn)，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)氧化還原酶1α（endoplasmic reticulum oxidoreductin1α，ERO1α）是ERS途徑中調(diào)控內(nèi)質(zhì)網(wǎng)蛋白質(zhì)合成和折疊的關(guān)鍵基因，可參與新生肽鏈的正確折疊，其DNA的高甲基化可抑制該基因的表達(dá)，與6月齡成年大鼠相比，18月齡老年大鼠的骨骼肌ERO1高度甲基化，導(dǎo)致內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激蛋白表達(dá)增加 ［21］。此外，衰老所致的機體OS水平增加和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)相關(guān)分子伴侶的表達(dá)降低可導(dǎo)致內(nèi)質(zhì)網(wǎng)功能的紊亂，從而抑制 PI3K/Akt通路及mTOR復(fù)合物1（mTOR complex 1，mTORC1）的表達(dá)，使衰老大鼠骨骼肌處于蛋白質(zhì)合成抑制狀態(tài)，減輕蛋白質(zhì)折疊效應(yīng)和降低蛋白質(zhì)翻譯。相反，UPRER過度激活，使細(xì)胞凋亡增加和抑制mTORC1等蛋白質(zhì)合成通路蛋白的表達(dá)，會使衰老進程加劇 ［22-23］。因此，衰老使機體內(nèi)質(zhì)網(wǎng)關(guān)鍵基因的表達(dá)或修飾異常，使內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激增加，會導(dǎo)致蛋白質(zhì)合成通路相關(guān)蛋白受到抑制，細(xì)胞凋亡加劇，是衰老肌萎縮發(fā)生的機制之一。

2.2 衰老與骨骼肌蛋白質(zhì)分解代謝相關(guān)通路

2.2.1 泛素—蛋白酶體途徑

泛素—蛋白酶體系統(tǒng)（ubiquitinproteasome system，UPS）是細(xì)胞內(nèi)蛋白質(zhì)分解代謝的主要方式，主要是降解錯誤折疊或未折疊蛋白。該系統(tǒng)由泛素、泛素活化酶E1、泛素結(jié)合酶E2、泛素蛋白連接酶E3、26S蛋白酶體和泛素解離酶等組成。常用編碼泛素的轉(zhuǎn)錄物上調(diào)（如泛素蛋白連接酶E3）來判斷肌萎縮的發(fā)生 ［24］。肌肉特異性環(huán)指蛋白1（muscle-specific ring finger 1，MuRF1）和肌萎縮F-box蛋白（muscle-specific F-box protein，MAFbx/Atrogin-1）能調(diào)節(jié)泛素介導(dǎo)的骨骼肌蛋白質(zhì)降解，又被稱為萎縮相關(guān)（atrophy-related）基因或萎縮基因（Atrogenes） ［25］。其中，Atrogin-1可促進eIF3降解，抑制骨骼肌蛋白質(zhì)合成。MuRF1可促進肌球蛋白重鏈（myosin heavy chain，MHC）、肌動蛋白等肌肉結(jié)構(gòu)蛋白降解，導(dǎo)致骨骼肌肌肉質(zhì)量下降。MuRF1和Atrogin-1受控于轉(zhuǎn)錄因子叉頭框蛋白O（Forkhead box protein O，F(xiàn)oxOs）以促進肌萎縮的發(fā)生，衰老機體中均伴隨MuRF1和Atrogin-1的表達(dá)增加 ［26- 27］。因此，衰老機體泛素—蛋白酶體系統(tǒng)激活后，泛素相關(guān)基因轉(zhuǎn)錄增加，促萎縮相關(guān)基因表達(dá)活躍，使骨骼肌蛋白質(zhì)合成減少，降解增加，總體表現(xiàn)為蛋白質(zhì)累積量下降，是衰老性肌萎縮發(fā)生的機制之一。

2.2.2 自噬—溶酶體途徑

自噬—溶酶體途徑（autophagy-lysosomal pathway，ALP）是普遍存在于真核細(xì)胞內(nèi)的一種蛋白質(zhì)分解過程，涉及溶酶體的大量降解，對于維持骨骼肌內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)起著相當(dāng)重要的作用。自噬增加會導(dǎo)致細(xì)胞質(zhì)和細(xì)胞器內(nèi)蛋白質(zhì)丟失，進而導(dǎo)致肌肉丟失；而自噬不足反過來導(dǎo)致骨骼肌中吞噬體和線粒體異常，引起肌肉疾病 ［28］。衰老性肌萎縮主要表現(xiàn)為自噬水平降低，導(dǎo)致骨骼肌細(xì)胞中代謝廢物的積累，以導(dǎo)致肌肉減少癥的發(fā)生，而保持自噬通量可使細(xì)胞器恢復(fù)活力，并防止功能異常的線粒體和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)（endoplasmic reticulum，ER）膜積聚，阻止蛋白質(zhì)過度分解 ［29］。研究發(fā)現(xiàn)，骨骼肌特異性缺失自噬相關(guān)蛋白7（autophagy related protein 7，Atg7）可表現(xiàn)出肌萎縮癥狀；而自然衰老（10月齡）和快速老化小鼠（senescence accelerated mice P8，SAMP8）出現(xiàn)明顯的肌萎縮，會伴隨著自噬相關(guān)蛋白Beclin1和微管相關(guān)蛋白1輕鏈3-II/I（microtubular associated protein1 light chain 3-II/I，LC3-II/I）顯著下降，而自噬底物蛋白Sequestosome 1（SQSTM1/p62）表達(dá)量顯著上升 ［30］。因此，自噬過強或者不足都會造成骨骼肌異常，發(fā)生肌萎縮；而衰老可降低骨骼肌自噬水平，使細(xì)胞代謝物不能快速清除，反而造成肌肉丟失導(dǎo)致肌萎縮的發(fā)生。

2.2.3 細(xì)胞凋亡途徑

細(xì)胞凋亡（Apoptosis）是細(xì)胞自主和程序性死亡的方式之一，包括外源性（死亡受體途徑）、內(nèi)源性（線粒體途徑）以及穿孔素/顆粒酶依賴性途徑，3種途徑均可啟動半胱天冬氨酸蛋白酶（Caspases）級聯(lián)反應(yīng)，最終導(dǎo)致細(xì)胞凋亡 ［31］。細(xì)胞凋亡主要由腫瘤壞死因子（tumor necrosis factor，TNF）、細(xì)胞色素C、Caspase 3、Caspase 9和抗凋亡蛋白（如B淋巴細(xì)胞瘤-2（B-cell lymphoma-2，Bcl-2））及促凋亡蛋白（如Bcl-2相關(guān)X蛋白（Bcl2-associated X protein，Bax））等介導(dǎo) ［32］。衰老骨骼肌中肌纖維肌核和衛(wèi)星細(xì)胞核的凋亡，是引起肌萎縮的誘因之一。衰老骨骼肌增加了促凋亡蛋白Bax和Caspases的表達(dá)及DNA斷裂，同時減少了抗凋亡蛋白Bcl-2的表達(dá)。研究發(fā)現(xiàn)，8月齡SAMP8小鼠骨骼肌中Bcl-2顯著下調(diào)，而Bax顯著上調(diào)，導(dǎo)致Bcl-2/Bax比率顯著下調(diào)，提示衰老可導(dǎo)致寡聚體大量形成并轉(zhuǎn)位至線粒體膜，通過與線粒體膜上的孔蛋白相互作用，進而增加膜的通透性，導(dǎo)致細(xì)胞色素C從線粒體釋放，促進骨骼肌細(xì)胞凋亡 ［33］。因此，衰老可通過內(nèi)外源性途徑，啟動Caspases級聯(lián)反應(yīng)，增加肌纖維和肌衛(wèi)星細(xì)胞核基因的凋亡或增加線粒體膜通透性等，使骨骼肌細(xì)胞凋亡水平增加，促使骨骼肌萎縮程度加劇。

2.2.4 細(xì)胞焦亡/炎癥途徑

細(xì)胞焦亡（Pyroptosis）是依賴于半胱氨酸蛋白酶（cysteinyl aspartate-specific，caspases）家族活性的一種細(xì)胞炎性死亡途徑，該過程中細(xì)胞不斷脹大發(fā)生細(xì)胞膜的破裂，導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)容物和炎性介質(zhì)釋放，誘發(fā)炎癥反應(yīng)。炎癥與衰老密切相關(guān)，被認(rèn)為是衰老性疾病的重要誘因，稱為炎性衰老，以機體循環(huán)血中白細(xì)胞介素-6（interleukin-6，IL-6）、C-反應(yīng)蛋白（C-reactive protein，CRP）等促炎因子明顯升高為特征。核苷酸結(jié)合寡聚化結(jié)構(gòu)域樣受體蛋白3（NOD-like receptor protein 3，NLRP3）炎性小體，包含NLRP3、凋亡相關(guān)斑點樣蛋白（apoptosis speck-like protein containing a caspase recruitment domain，ASC）和Caspase-1前體（pro-Caspase-1），是調(diào)節(jié)細(xì)胞焦亡的重要蛋白復(fù)合體，能夠調(diào)節(jié)Caspase-1的活化，進而在天然防御過程中促進細(xì)胞因子前體pro-IL-1β和pro-IL-18的成熟和分泌。研究發(fā)現(xiàn)，脂多糖（lipopolysaccharide，LPS）可作為誘導(dǎo)細(xì)胞炎性衰老的模型 ［34］， LPS可誘導(dǎo)小鼠骨骼肌細(xì)胞C2C12細(xì)胞焦亡并導(dǎo)致分化后肌管萎縮 ［35］。NLRP3的缺失，可降低肌營養(yǎng)不良小鼠骨骼肌中IL-1β水平，改善骨骼肌功能。這可能與NLRP3炎癥小體介導(dǎo)腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）、IL-1β、IL-6、CRP等炎癥標(biāo)志物表達(dá)升高有關(guān)，隨之促進骨骼肌蛋白質(zhì)分解，且TNF-α及IL-1β水平升高能抑制生長激素和IGF-1的表達(dá)和PI3K/Akt/mTOR信號通路，從而抑制蛋白質(zhì)的合成。所以，衰老使細(xì)胞焦亡相關(guān)蛋白表達(dá)增加，炎癥標(biāo)志物水平升高，促進蛋白質(zhì)分解，抑制蛋白質(zhì)合成相關(guān)通路，從而使骨骼肌發(fā)生萎縮。

2.2.5 氧化應(yīng)激/鐵死亡途徑

OS參與多種疾病的發(fā)生和發(fā)展，在衰老機體中，生成的氧化產(chǎn)物超過抗氧化系統(tǒng)的清除能力，導(dǎo)致活性氧（reactive oxygen species，ROS）的積累，會給生理結(jié)構(gòu)帶來不可逆的損傷。研究證實，超氧陰離子和過氧化氫等可作為信號分子改變骨骼肌的機能。衰老性的鐵積累則有助于增加OS，反之，ROS的積累也會進一步誘導(dǎo)鐵死亡（Ferroptosis） ［36］。研究發(fā)現(xiàn)，老年小鼠股直肌和腓腸肌質(zhì)量明顯下降，并伴隨著骨骼肌中丙二醛（malondialdehyde，MDA）含量和谷胱甘肽過氧化物酶（glutathione peroxidase，GPX）活性升高，而抗氧化酶超氧化物歧化酶（superoxide dismutase，SOD）和過氧化氫酶（catalase，CAT）活性明顯下降 ［37］。GPX4是一種調(diào)控鐵死亡的關(guān)鍵酶， 小鼠神經(jīng)元中敲除GPX4可出現(xiàn)肌萎縮側(cè)索硬化癥狀，表現(xiàn)為嚴(yán)重的肌肉萎縮 ［38］。此外，鐵死亡參與多種衰老相關(guān)疾病的發(fā)生和發(fā)展，可能是誘導(dǎo)增齡性肌萎縮的重要誘因 ［39］。因此，衰老使氧化應(yīng)激/鐵死亡途徑激活程度上升，導(dǎo)致抗氧化能力下降，氧化產(chǎn)物積聚，骨骼肌質(zhì)量下降，加劇肌萎縮程度。

3 不同類型運動緩解衰老性肌萎縮機制

研究認(rèn)為，運動是保持肌肉整體機能最有效的方法，也被認(rèn)為是有效防治衰老性肌萎縮的康復(fù)手段 ［40］。運動可能通過不同的調(diào)節(jié)途徑作用于衰老機體的骨骼肌，從而發(fā)揮緩解肌萎縮的作用。

3.1 有氧運動緩解衰老性肌萎縮機制

提高衰老機體骨骼肌的有氧能力，是改善肌肉功能的重要策略。有氧運動可通過增加線粒體的適應(yīng)能力、提高心血管功能和增加骨骼肌中毛細(xì)血管密度，來緩解衰老所致的肌肉減少癥 ［41］。有氧運動對雄性和雌性衰老大、小鼠的骨骼肌萎縮均具有積極緩解作用。此外，有氧訓(xùn)練對抵抗衰老所致的肌肉減少性肥胖癥也有著積極的治療作用 ［42］。研究發(fā)現(xiàn)，6～22周有氧運動后，老齡大小鼠的腓腸肌或比目魚肌濕重/體重顯著升高，肌纖維橫截面積（FCSA）明顯增大；腓腸肌自噬相關(guān)蛋白p62表達(dá)下降，Beclin1表達(dá)升高，LC3-II/I升高，自噬水平下降 ［43］；Atrogin1和MuRF1表達(dá)下降，即泛素-蛋白酶體途徑功能下降 ［18， 44-45］；細(xì)胞凋亡蛋白Bcl-2表達(dá)升高，Bax下降，Bcl-2/Bax比值下降等 ［43］，說明細(xì)胞凋亡水平下降。同時，有氧運動后，骨骼肌組織AMPK及其磷酸化、PGC-1α、Sirt1、Akt及其磷酸化表達(dá)升高，以及線粒體PINK1和Parkin表達(dá)升高 ［43］，TGF-β/Smad通路蛋白下降 ［18］等， 說明蛋白質(zhì)合成增加。因此，有氧運動改善衰老性肌萎縮的作用機制主要與改善骨骼肌線粒體功能（PINK1、Parkin、PGC-1α等）和抑制蛋白質(zhì)分解（增加衰老細(xì)胞自噬、抑制UPS和細(xì)胞凋亡等）有關(guān)。有關(guān)有氧運動緩解衰老性肌萎縮的研究對象，多以大小鼠的混合型肌和慢肌為主，這可能與有氧運動是發(fā)展慢肌的運動方式有關(guān)。

3.2 抗阻運動緩解衰老性肌萎縮機制

抗阻訓(xùn)練目前被認(rèn)為是促進肌肉肥大最為有效的運動方式。對49項研究的薈萃分析，共納入1 328名50歲及以上的受試者，在經(jīng)過平均20.5 w、2～3次/w抗阻訓(xùn)練可平均增加骨骼肌質(zhì)量1.1 kg ［46］；另一項薈萃分析也發(fā)現(xiàn)，17.6 w抗阻訓(xùn)練可顯著使中老年人的肌肉力量提高33 ????［47］，以上提示抗阻訓(xùn)練對增加中老人肌肉質(zhì)量和功能具有積極作用。

抗阻訓(xùn)練緩解衰老性肌萎縮的效果在動物中均得到證實，且不存在性別的差異。動物實驗中關(guān)于抗阻訓(xùn)練的研究多采用爬梯訓(xùn)練的方式，該訓(xùn)練模式被認(rèn)為是與人類抗阻訓(xùn)練最為接近的運動方式 ［48］，但由于存在運動強度難以定量的問題，也有研究采用負(fù)重跑的方式來模擬抗阻訓(xùn)練 ［49］。研究發(fā)現(xiàn)，8～32周爬梯后，大鼠、小鼠腓腸肌或比目魚肌濕重/體重比顯著升高，骨骼肌AMPK-PGC-1α、Akt-FoxO通路激活 ［50］，自噬通路蛋白下調(diào) ［43， 51］，細(xì)胞凋亡率下降，氧化應(yīng)激水平下降 ［52］，UPS相關(guān)蛋白下降 ［45］等。人體實驗多采用混合訓(xùn)練的模式 ［53］，機制包括內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激的磷酸化蛋白激酶R樣內(nèi)質(zhì)網(wǎng)激酶（protein kinase R like ER kinase，PERK）、磷酸化肌醇需求酶1（Inositol-requiring enzyme 1，p-IRE1）、轉(zhuǎn)錄激活因子4（activating transcription factor 4，ATF4）和X框結(jié)合蛋白1（X-box-binding protein 1，Xbp1）水平增加 ［54］，炎癥反應(yīng)因子NF-κB、Akt-FoxO通路的FoxO1和ALP通路LC3b下降等 ［55］，肌纖維維度增加，大腿肌肉質(zhì)量和體積增加，上下肢等長收縮力量上升，瘦體重增加，肌肉功能得到恢復(fù)。抗阻訓(xùn)練緩解衰老性肌萎縮的研究對象多以大小鼠混合型肌為主，快肌和慢肌中也具有提升作用 ［56］。綜上，抗阻訓(xùn)練促進衰老機體骨骼肌蛋白質(zhì)合成、抑制蛋白質(zhì)分解（包括增加ALP，抑制OS、UPS、細(xì)胞凋亡、炎癥反應(yīng)等）是其延緩肌萎縮的主要原因。

3.3 高強度間歇運動緩解衰老性肌萎縮機制

高強度間歇訓(xùn)練（high intensity interval training，HIIT）是指短時間內(nèi)進行多次高強度的運動訓(xùn)練，且在訓(xùn)練中間穿插低強度訓(xùn)練或完全休息的間歇期，目的是讓機體不能得到完全恢復(fù)，其特點是：運動強度大、運動時間短、訓(xùn)練者更容易接受 ［57］。研究發(fā)現(xiàn)，HIIT對循環(huán)系統(tǒng)代謝具有較好的作用。由于HIIT較其他形式的運動更能使運動者獲得愉悅感，目前也廣泛地應(yīng)用在群眾體育中。研究發(fā)現(xiàn)，長期規(guī)律的HIIT可以提高老年人的肌肉含量和力量、身體活動能力和平衡能力。由于HIIT運動強度較高，考慮到中老人的安全性，此運動模式的人體研究有限。研究發(fā)現(xiàn)，8～12周的HIIT可使衰老大小鼠的股四頭肌、比目魚肌和腓腸肌等組織PI3K、AMPK等蛋白質(zhì)合成相關(guān)mTOR通路激活，細(xì)胞凋亡途徑、泛素—蛋白酶途徑、氧化應(yīng)激等分解相關(guān)系統(tǒng)下調(diào) ［58-60］，表現(xiàn)為蛋白質(zhì)合成率升高，蛋白質(zhì)總量、肌原纖維與肌漿蛋白質(zhì)含量升高，線粒體數(shù)量也隨之上升。有研究顯示，HIIT對快?。ㄖ洪L伸肌）的作用主要表現(xiàn)為促進蛋白質(zhì)的合成，而對慢肌（比目魚?。橐种芔PS和促進ALP，表現(xiàn)出肌纖維特異性。同時HIIT對快肌蛋白質(zhì)合成的促進作用效果更為明顯 ［61］。綜上，HIIT緩解衰老性肌萎縮的可能機制在于促進骨骼肌蛋白質(zhì)合成（mTOR通路）和抑制骨骼肌蛋白質(zhì)分解（UPS、OS、ALP、炎癥反應(yīng)、細(xì)胞凋亡），并改善線粒體功能（Complex Ⅱ、Ⅲ和Ⅴ）。

3.4 自主轉(zhuǎn)輪運動緩解衰老性肌萎縮機制

動物在自由狀態(tài)下進行轉(zhuǎn)輪運動， 用于模擬動物以及人類在自由狀態(tài)下進行運動的效應(yīng)。雖然這種運動方式?jīng)]有固定的運動強度和運動時間，但已有研究報道轉(zhuǎn)輪運動對健康的益處，如，抑制骨關(guān)節(jié)炎、改善學(xué)習(xí)記憶能力、維持心肌健康等，但有關(guān)自主轉(zhuǎn)輪運動緩解衰老性肌萎縮的報道還較少。研究發(fā)現(xiàn)，8～12周自主轉(zhuǎn)輪運動后，大鼠和小鼠骨骼肌組織AMPK-PGC-1α通路激活，泛素-蛋白酶途徑、氧化應(yīng)激、細(xì)胞凋亡和自噬水平等均下降，腓腸肌濕重/體重比、FCSA均上升，肌纖維結(jié)構(gòu)變得清晰、肌絲排列整齊致密，線粒體排列正常 ［43-44， 52］。相關(guān)研究均以混合肌腓腸肌為研究對象，因此，有關(guān)該運動的肌纖維選擇性還有待進一步的研究。自主轉(zhuǎn)輪運動被認(rèn)為是有氧運動的一種，其對衰老性肌萎縮的緩解作用主要表現(xiàn)在對骨骼肌蛋白質(zhì)分解（抑制UP、OS、凋亡，促進ALP）的抑制作用。這些研究結(jié)果提示，即便是非固定強度的低強度運動對促進衰老性肌萎縮的防治也具有積極作用。

綜上分析，不同方式的運動類型各具特點，可能通過不同的分子途徑調(diào)節(jié)衰老性肌萎縮的進程，總體抑制了骨骼肌蛋白質(zhì)的分解，促進了蛋白質(zhì)的合成，具體調(diào)控途徑見圖1。但各類型運動研究在實施上皆存在一些不足，如有氧運動主要通過調(diào)控能量代謝、線粒體功能和改善細(xì)胞凋亡緩解衰老所致的肌萎縮進程，但需較長的干預(yù)時間?？棺栌?xùn)練是緩解肌萎縮應(yīng)用最多的運動方式，動物實驗常采用抗阻爬梯的運動方式，但存在動物需要進行適應(yīng)性運動和攀爬時間難以控制的問題；人體力量訓(xùn)練的動作較為復(fù)雜，且需要專門的器械。HIIT對骨骼肌蛋白的合成和分解均具有調(diào)控作用，且可采取的運動形式多樣，但運動方案設(shè)計較為復(fù)雜。有關(guān)自主轉(zhuǎn)輪運動緩解衰老肌萎縮的研究較少，該運動主要通過抑制蛋白質(zhì)分解發(fā)揮作用，缺點在于研究重復(fù)性較差。

4 結(jié)論與展望

因衰老過程中骨骼肌蛋白質(zhì)代謝失衡所致的肌萎縮，不同運動可通過不同的調(diào)控機制來改善此現(xiàn)象，上述研究從分子層面證實了無論是規(guī)律的有氧運動、抗阻訓(xùn)練、HIIT還是非固定強度的自主轉(zhuǎn)輪運動，對于緩解衰老性肌萎縮的進程均具有益處。但總體來說，皆是通過促進蛋白質(zhì)合成、抑制蛋白質(zhì)分解相關(guān)的途徑來實現(xiàn)的。但研究還存在一些不足，建議未來開展以下方面的研究：（1）目前的研究多采用混合型肌肉或用單一類型的肌肉為研究對象，而不同類型的運動對發(fā)展不同類型肌纖維的力量和功能可能具有選擇性，可通過對比不同類型肌肉對同一類型運動的不同量效反應(yīng)差異，進而指導(dǎo)選擇更加合適的運動類型；（2）探討組合型運動對防治衰老性肌萎縮的分子機制，以期為得到更全面的健康益處提供分子靶點。

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