胃內(nèi)球囊用于減重的臨床研究進展

康軍仁，徐 強，李海龍，魏 薇

中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)院 1臨床營養(yǎng)科 2基本外科，北京 100730

肥胖癥已成為全球性的公共衛(wèi)生問題，我國肥胖癥現(xiàn)狀亦不容樂觀[1]，2016年Lancet報道我國肥胖人數(shù)已位列世界首位[2]?！吨袊用駹I養(yǎng)與慢性病狀況報告(2020年)》發(fā)現(xiàn)，我國成年居民超重/肥胖發(fā)生率>50%[3]。作為一種代謝綜合征，肥胖癥可增加糖尿病、高血壓、高脂血癥、脂肪肝等慢性疾病風(fēng)險，給個人、家庭和社會帶來沉重的經(jīng)濟負擔(dān)[3]。常見的肥胖癥治療策略包括飲食/生活方式干預(yù)、藥物干預(yù)和手術(shù)治療[1-2]等，其中飲食和生活方式干預(yù)是基礎(chǔ)治療，而減重手術(shù)則是中重度肥胖癥患者的有效治療選擇[4-5]。然而作為有創(chuàng)操作，減重手術(shù)不僅花費高，且可能存在手術(shù)并發(fā)癥[6]，因此臨床仍需更安全、無創(chuàng)的治療手段。

近年來，胃內(nèi)球囊作為一種單純?nèi)萘肯拗菩蜏p重策略，受到臨床廣泛關(guān)注。其通過在胃內(nèi)放置特殊材料制成的充有液體或氣體的球囊，以占據(jù)胃內(nèi)空間，減少胃內(nèi)有效容積，延緩胃排空并增加飽脹感，從而實現(xiàn)減重目的[7]。胃內(nèi)球囊可用于單純通過飲食和運動未能成功減重的肥胖患者，也可用于減重手術(shù)術(shù)前先期減重的過渡性治療[8]，其減重療效和安全性已在國際多項臨床試驗中得到驗證[9-10]。目前，我國尚未批準該裝置進入臨床，胃內(nèi)球囊的設(shè)計和適應(yīng)證均是基于西方人群，因此我國亟需開展相關(guān)循證醫(yī)學(xué)研究。本文通過回顧最新文獻，從胃內(nèi)球囊的適應(yīng)證、禁忌證、減重效果及相關(guān)并發(fā)癥等方面進行綜述，以期為我國臨床研究及診療提供參考。

1 歷史沿革

胃內(nèi)球囊并非新興減重裝置，其用于臨床已有近40年的歷史。1985年，由Garren-Edwards發(fā)明且命名為“Garren-Edwards gastric bubble”的球囊被美國食品藥品監(jiān)督管理局(Food and Drug Administration，F(xiàn)DA)批準用于減重，該球囊內(nèi)充滿200 mL空氣，但后因減重效果差且嚴重并發(fā)癥多，于1992年退市[11]。1987年，在美國佛羅里達召開的國際專家共識會議提出，理想的球囊應(yīng)為鹽水填充、表面光滑、X線無法穿透、400～500 mL大小的硅膠制品。其后，隨著材料和工藝的進步，多種球囊在歐洲和南美洲獲得臨床應(yīng)用，直至2015年，美國FDA才再次批準胃內(nèi)球囊應(yīng)用于臨床。至今，美國FDA已批準Orbera、Obalon和ReShape Duo 3種球囊裝置應(yīng)用于臨床[8]；歐盟已批準Orbera、Obalon、ReShape Duo、Elipse、Spatz3、Heliosphere bag等多種球囊應(yīng)用于臨床[7]。

2 胃內(nèi)球囊適應(yīng)證和禁忌證

2.1 適用年齡

美國FDA批準的3種胃內(nèi)球囊適用于22～60歲的肥胖人群[12]。目前多數(shù)臨床研究納入對象的年齡為18～65歲[13-14]。年齡<18歲的肥胖癥患者能否常規(guī)接受胃內(nèi)球囊治療而實現(xiàn)臨床獲益，目前尚存爭議。巴西臨床實踐指南提出胃內(nèi)球囊適用于12歲以上肥胖人群，且無年齡上限[15]。但一項納入12名青少年的小樣本隊列研究結(jié)果顯示，留置胃內(nèi)球囊6個月時受試者平均減重5%，但隨訪2年后減重和代謝獲益未能維持[16]。因此，是否推薦青少年使用胃內(nèi)球囊尚需更多研究加以驗證。

2.2 適用體質(zhì)量指數(shù)范圍

胃內(nèi)球囊適用的體質(zhì)量指數(shù)(body mass index，BMI)切點值并無統(tǒng)一的臨床標準，不同國家/地區(qū)、不同人種之間存在較大差異。大多數(shù)西方臨床研究中胃內(nèi)球囊適用的BMI范圍如下：(1)30～40 kg/m2，經(jīng)嚴格飲食生活方式或藥物干預(yù)無效；(2)≥40 kg/m2，拒絕手術(shù)或有手術(shù)禁忌證；(3)≥50 kg/m2，減重手術(shù)術(shù)前進行先期誘導(dǎo)性減重治療[7，17-18]。巴西臨床實踐指南建議，BMI>25 kg/m2的難治性肥胖者即可接受胃內(nèi)球囊治療[15]。歐洲將BMI>27 kg/m2作為Obalon球囊置入的適應(yīng)證[19]。亞洲的一項小樣本研究中，納入胃內(nèi)球囊治療的患者BMI>25 kg/m2[20]，但BMI<30 kg/m2的臨床獲益與風(fēng)險尚需更多研究加以驗證。

2.3 禁忌證

胃內(nèi)球囊常見的絕對禁忌證包括：胃部手術(shù)史，食道裂孔疝，消化道出血，胃腸畸形，胃腸動力障礙，胃輕癱，慢性腹痛，凝血障礙，嚴重肝硬化，懷孕或哺乳，酒精或藥物濫用，激素或基因相關(guān)肥胖，置入期間不能按照規(guī)定服用質(zhì)子泵抑制劑，尚未治愈的幽門螺桿菌感染，球囊過敏等；相對禁忌證包括：腹部手術(shù)史，炎性腸病，非甾體抗炎藥使用期間，食管炎，精神障礙等[7，13-15]。

3 胃內(nèi)球囊減重機制

3.1 減少胃內(nèi)游離容積

置入球囊后，機械性地限制了胃內(nèi)容積，客觀上受試者每餐攝入的食物可能減少，從而減少了能量攝入[21]。

3.2 延長胃排空時間

一項納入29例肥胖癥患者的單中心隨機對照研究發(fā)現(xiàn)，與空白對照相比，置入胃內(nèi)球囊后，患者的胃排空延遲，且在移除球囊后恢復(fù)正常；同時，胃排空延遲時間越長，減重效果越好，提示改變胃動力是球囊減重的重要機制[22]。

3.3 降低胃饑餓素水平

胃內(nèi)球囊可擴充和拉伸胃壁，在能量攝入減少的基礎(chǔ)上降低胃饑餓素水平，增加飽脹感。一項基于健康成年人的研究發(fā)現(xiàn)，球囊擴張能夠激活疼痛反應(yīng)區(qū)域和失活外部感覺，不進食不影響胃饑餓素分泌；而在營養(yǎng)攝入的過程中，中腦被激活，胃饑餓素水平降低[23]。

4 常見胃內(nèi)球囊減重效果及其并發(fā)癥

基于已有的胃內(nèi)球囊特征，根據(jù)球囊內(nèi)容物不同可分為水囊或氣囊；根據(jù)球囊數(shù)目多少可分為單球囊、雙球囊和三球囊；根據(jù)放置方式不同可分為胃鏡置入球囊和經(jīng)口吞咽球囊；根據(jù)放置后可否調(diào)節(jié)分為可調(diào)節(jié)球囊和不可調(diào)節(jié)球囊(表1)。

表1 常見胃內(nèi)球囊及其特征

評價胃內(nèi)球囊減重效果的常用指標包括：體質(zhì)量下降(初始體質(zhì)量-當前體質(zhì)量)，總體質(zhì)量減少百分比[(初始體質(zhì)量-當前體質(zhì)量)/初始體質(zhì)量]和額外體質(zhì)量減少百分比[(初始體質(zhì)量-當前體質(zhì)量)/(初始體質(zhì)量-標準體質(zhì)量)]。文獻報道，不同胃內(nèi)球囊在取出后，總體質(zhì)量減少6.8%～13.2%，額外體質(zhì)量減少25.1%～67%；常見并發(fā)癥以胃腸道癥狀為主(91%)，如惡心、嘔吐、反酸、打嗝和腹痛等[9]；球囊相關(guān)器械并發(fā)癥包括破裂和移位(0.6%～15%)，嚴重并發(fā)癥包括移位后引起的胃腸道梗阻(0.15%～2.9%)[24-25]，壓迫胃壁或胰腺出現(xiàn)胃潰瘍(2.9%～3.33%)[24，26]、消化道穿孔(0.05%～1.7%)[25，27-29]或胰腺炎(2.1%)[30]，甚至死亡(0.08%)[27，31](表2)。

表2 常見胃內(nèi)球囊減重效果及其并發(fā)癥發(fā)生率(%)

4.1 Orbera球囊

Orbera球囊(Apollo Endosurgery，Austin，TX，United States)是目前國際上應(yīng)用最廣泛的單個球囊，由1991年的BIB球囊(Inamed Corporation，Santa Barbara，CA，United States)[31]演變而來，內(nèi)部注入400～700 mL生理鹽水及10 mL亞甲藍，放置和取出均需在胃鏡下進行。通常在胃內(nèi)留置6個月，最新的Orbera365球囊可在胃內(nèi)留置12個月[30]。

一項Meta分析納入5549例肥胖癥患者，置入Orbera球囊后6個月減重13.2%[32]。日本的一項研究發(fā)現(xiàn)，接受Orbera球囊治療的399例肥胖癥患者，額外體質(zhì)量減輕46.6%，總體質(zhì)量減輕11.5%[33]。在一項長期隨訪研究中，肥胖癥患者Orbera球囊取出后繼續(xù)隨訪12個月，額外體質(zhì)量減輕27.7%，隨訪5年后，額外體質(zhì)量減輕13.0%[34]。另一項納入17項研究的Meta分析發(fā)現(xiàn)，置入Orbera球囊6個月時取出，隨訪12個月后額外體質(zhì)量減輕25.4%，總體質(zhì)量減輕11.3%[27]。該研究報道的不良反應(yīng)包括腹痛、惡心、早期移除、胃潰瘍、球囊移位和胃穿孔[27]。

早期文獻報道了BIB球囊相關(guān)死亡病例[35]。一項2003—2006年的小樣本前瞻性研究結(jié)果顯示，26例肥胖癥患者置入BIB球囊，其中1例48歲患者在球囊置入后1d死于誤吸導(dǎo)致的心臟驟停[36]。近年來，美國FDA網(wǎng)站上仍有液體球囊死亡的病例報道，常見原因為消化道穿孔。雖然死亡率較低，但球囊置入應(yīng)嚴格把控適應(yīng)證和禁忌證，同時做好監(jiān)測工作。

由于Orbera365球囊在胃內(nèi)時間長于普通球囊，其減重效果可能優(yōu)于常規(guī)Orbera 球囊。一項前瞻性研究發(fā)現(xiàn)，Orbera365放置12個月后，總體質(zhì)量減輕16.2 %，額外體質(zhì)量減輕54.6%[30]。并發(fā)癥包括不耐受移除、球囊破裂滲漏和胰腺炎[30]。

4.2 ReShape Duo球囊

ReShape Duo球囊(ReShape Duo? Integrated Dual Balloon System)包含兩個獨立的球囊，二者并不相通，通過柔軟的硅膠軸連接，其設(shè)計思路在于即便單獨球囊破裂后，雙球囊結(jié)構(gòu)可降低球囊在腸道移位導(dǎo)致的腸梗阻風(fēng)險。每個球囊最多可填充450 mL 生理鹽水。ReShape Duo球囊可在胃內(nèi)留置6個月，置入和取出均需在胃鏡下進行[31]。

一項隨機對照研究發(fā)現(xiàn)，187例肥胖癥患者置入ReShape Duo球囊后，額外體質(zhì)量減輕25.1%，高于單純飲食控制(P=0.004)[37]，并發(fā)癥包括球囊萎縮、不耐受提前移除、胃潰瘍和器械相關(guān)并發(fā)癥[37]。另一項研究中，置入ReShape Duo球囊6個月后，患者平均減重16.6 kg，總體質(zhì)量減輕15.4%，額外體質(zhì)量減輕47.1%[28]，并發(fā)癥包括不耐受移除、球囊萎縮、胃穿孔和胃潰瘍[28]。

4.3 Obalon球囊

Obalon球囊(Obalon Therapeutics Inc，Carlsbad，CA，United States)是美國FDA批準的可吞咽氣囊，包含3個不連通的球囊，這種聚乙烯混合物可放在食用明膠制成的膠囊中直接吞入胃內(nèi)，再由連接的導(dǎo)管(直徑3Fr)充氣，每個氣囊最大容積為250 mL，球囊充氣后導(dǎo)管可脫落取出，3個氣囊可每個月依次放置1個。Obalon球囊可在胃內(nèi)留置6個月，取出需在胃鏡下進行[31]。

一項多中心隨機對照研究顯示，387例肥胖癥患者置入Obalon球囊6個月后，總體質(zhì)量減輕7.1%，12個月后球囊組仍有88.5%的患者實現(xiàn)減重維持，總體質(zhì)量減輕6.9%，嚴重并發(fā)癥包括出血性潰瘍1例和球囊破裂1例[38]。一項回顧性研究中，1343例肥胖癥患者置入Obalon氣囊6個月后，平均減重9.7 kg，總體質(zhì)量減輕10.0%，常見并發(fā)癥包括腹痛、惡心、嘔吐和腹脹，嚴重并發(fā)癥包括球囊移位1例和胃穿孔1例[39]。

4.4 Spatz3球囊

Spatz球囊(Spatz FGIA，Great Neck，NY，United States)是一種可調(diào)節(jié)球囊，球囊連接一個硅膠填充管，通過留置的導(dǎo)管注入鹽水，可調(diào)整球囊容積大小。Spatz3 是第三代Spatz球囊，可在胃內(nèi)留置12個月，置入和取出均需在胃鏡下進行。Spatz3球囊初始置入體積為400～550 mL，其優(yōu)勢在于當初始容積球囊不耐受時可適當縮小容積，增加患者耐受性；當減重效果不理想時，又可增加容積，以提高減重效果[14]。

一項英國臨床研究中，70例肥胖癥患者置入Spatz球囊后隨訪12個月，平均減重21.6 kg，總體質(zhì)量減少19%，額外體質(zhì)量減少45.7%。該研究中30%(21例)提前移除球囊，包括4例不耐受、3例球囊破裂和14例減重滿意后移除，嚴重并發(fā)癥包括導(dǎo)管嵌頓、需手術(shù)取出[40]。一項多中心隨機對照研究納入288例成人肥胖癥患者，隨機2∶1分為球囊干預(yù)組和對照組，同時聯(lián)合飲食生活方式干預(yù)。球囊放置時間為8個月，總體質(zhì)量減輕15%，明顯優(yōu)于對照組。球囊組80%因減重效果不滿意或不耐受而進行了球囊調(diào)整，17%因不耐受而提前移除球囊[14]。Spatz3球囊的嚴重并發(fā)癥還包括胃穿孔、需手術(shù)治療和死亡[41]。

4.5 Ellipse球囊

Ellipse球囊(Allurion Technologies，Wellesley，MA，USA)是一種可直接吞咽并無需胃鏡移除的球囊。其由可自行降解的聚合物薄膜制成，封閉在一個可吞咽的膠囊中，同時連接一個長約75 cm的細導(dǎo)管。膠囊吞入胃內(nèi)后自然分解，球囊被釋放，通過連接導(dǎo)管可注入550 mL左右的鹽水或蒸餾水。球囊在人體內(nèi)4個月后可自行降解，通過胃腸道排出體外[31]。Ellipse球囊降低了放置/取出成本及相關(guān)風(fēng)險，適用于不耐受胃鏡檢查或有麻醉風(fēng)險的肥胖癥患者；但同時，因無需行胃鏡檢查，可能會忽略已存在的胃潰瘍或解剖異常。

一項Meta分析顯示，2013例肥胖癥患者在接受Ellipse球囊治療4個月后，總體質(zhì)量減輕12.8%，隨訪至12個月，總體質(zhì)量減輕10.9%，并發(fā)癥包括早期移除、小腸梗阻和胃穿孔[25]。另一項Meta分析發(fā)現(xiàn)，肥胖癥患者接受Ellipse球囊治療后，總體質(zhì)量減輕12%，額外體質(zhì)量減輕49.1%[42]。

5 挑戰(zhàn)與未來研究方向

5.1 胃內(nèi)球囊長期減重效果尚不明確

大多數(shù)胃內(nèi)球囊的留置時間為4～6個月，部分為12個月，球囊留置期間減重效果一般較好，但球囊取出后的長期減重效果目前仍不明確[7]。一項Orbera球囊研究中，隨訪12個月時肥胖癥患者額外體質(zhì)量減輕27.7 %；195例患者隨訪至5年，額外體質(zhì)量減輕13.0%[34]。體質(zhì)量減輕一般會伴隨能量消耗下降[43]，但身體同時也會啟動反饋調(diào)節(jié)機制，如食欲刺激素和抑胃肽等分泌增加[44]。有研究發(fā)現(xiàn)，減重維持時間越長，隨著脂肪細胞直徑逐步增大，體質(zhì)量越容易反彈[45]。

手術(shù)的減重療效更為顯著，然而并非所有患者均愿意或可接受減重手術(shù)，針對不愿意接受減重手術(shù)的肥胖癥患者，有研究設(shè)計了多次放置胃內(nèi)球囊以探索其長期減重效果。該研究共納入83例患者，平均BMI為43.7 kg/m2，第一次球囊取出后，BMI減至35.9 kg/m2，18個月后BMI反彈至37.9 kg/m2，隨后所有患者均接受二次球囊放置，18例(21.7%)接受三次放置，1例(1.2%)接受四次放置，隨訪6年，研究終點BMI為37.6 kg/m2，結(jié)果發(fā)現(xiàn)第二次及以后的球囊放置減重效果遠低于首次。該研究納入的均為不愿接受減重手術(shù)的患者，然而在隨訪過程中，18例(21.7%)最終接受了減重手術(shù)[46]。胃內(nèi)球囊放置雖屬于無創(chuàng)操作，但其與減重手術(shù)對于肥胖癥患者的長期獲益比較仍值得深入探討(表3)。

表3 胃內(nèi)球囊與減重手術(shù)比較

此外，大多數(shù)胃內(nèi)球囊臨床研究均聯(lián)合了飲食生活方式干預(yù)，限制了總能量攝入。作為容量限制型減重策略，在球囊取出后，其長期減重效果取決于患者的生活習(xí)慣和依從性，同時包括患者的心理健康，尤其是體質(zhì)量減輕伴隨的代謝指標改善，更需要長期隨訪研究。

5.2 胃內(nèi)球囊減重效果研究亟需來自中國肥胖人群的證據(jù)

5.2.1 BMI切點值

亞洲人群進行的胃內(nèi)球囊減重研究中，部分采用國際通用的胃內(nèi)球囊適應(yīng)證BMI切點值，納入了BMI>25 kg/m2的患者[20]。但這些研究多為樣本量較小的探索性研究，證據(jù)級別不高，因此適用球囊治療的BMI切點值尚需大樣本前瞻性研究加以驗證。

我國肥胖癥類型多為腹型，BMI水平相對較低時即可出現(xiàn)肥胖相關(guān)代謝性疾病。以減重手術(shù)為例，《中國肥胖及2型糖尿病外科治療指南(2019版)》將減重手術(shù)適應(yīng)證的BMI切點值下調(diào)了2.5 kg/m2[6]。目前胃內(nèi)球囊在國內(nèi)尚未批準進入臨床，適合中國肥胖人群的球囊BMI適應(yīng)證目前尚無定論，亟需開展相關(guān)研究。

5.2.2 球囊容積

一項Orbera球囊的Meta分析發(fā)現(xiàn)，球囊容積增大不易移位，但容積與6個月后減重效果 (P=0.268)、球囊早期移除率(P=0.1)、胃食管反流癥狀(P=0.64)以及潰瘍發(fā)生率(P=0.09)均無明顯相關(guān)性[32]。一項關(guān)于Spatz球囊容積的多中心隨機對照研究根據(jù)患者耐受程度，在胃鏡下調(diào)整球囊大小以強化減重效果，該研究中，850 mL為實際最大容積[14]。

我國肥胖人群基數(shù)大且肥胖類型存在人種差異，因此迫切需要探索適宜中國肥胖人群的球囊容積。

6 小結(jié)與展望

同減重手術(shù)相比，胃內(nèi)球囊創(chuàng)傷小、花費低，嚴重并發(fā)癥少，為采用長期飲食生活方式減重?zé)o效的肥胖癥患者提供了新途徑。胃內(nèi)球囊與減重手術(shù)適應(yīng)證的BMI范圍存在重疊，一方面，胃內(nèi)球囊為滿足減重手術(shù)標準而又不愿接受減重手術(shù)治療的肥胖癥患者提供了額外選擇；另一方面，對于BMI≥50 kg/m2的人群，胃內(nèi)球囊可在減重手術(shù)前進行先期誘導(dǎo)性減重。

在治療過程中，胃內(nèi)球囊減重應(yīng)聯(lián)合飲食、運動、心理等干預(yù)，采用多學(xué)科團隊診療模式，以強化近期減重及維持長期減重效果。同時，應(yīng)嚴格把握胃內(nèi)球囊置入適應(yīng)證，定期隨診，監(jiān)測相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生。未來隨著材料改進及球囊設(shè)計技術(shù)的進步，胃內(nèi)球囊在減重領(lǐng)域的應(yīng)用前景將更加廣闊。

作者貢獻：康軍仁負責(zé)構(gòu)思、起草、修訂論文；徐強、李海龍負責(zé)查閱、整理文獻資料，修訂初稿和寫作指導(dǎo)；魏薇負責(zé)查閱、整理文獻資料及論文修訂。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突