氨磷汀與17種靜脈用藥物在模擬Y型輸液通路中物理相容性

王夢琳,鞠營輝,吳 睿,朱高超,徐先進,朱 岳,劉 圣,2*

0 引言

氨磷汀(Amifostine)是一種有機硫化磷化合物,在體內(nèi)經(jīng)堿性磷酸酶水解脫磷酸,轉(zhuǎn)化成具有活性的代謝產(chǎn)物WR-1065,通過清除自由基產(chǎn)生細胞保護作用[1]。由于堿性磷酸酶在正常組織中的表達遠高于腫瘤組織,因此,氨磷汀在有效減輕放療或細胞毒藥物對正常組織毒性作用的同時并不減弱抗腫瘤作用,是目前抗腫瘤治療常用的輔助藥物之一[2]。

腫瘤患者放、化療前靜脈使用氨磷汀能降低細胞毒性藥物引起的腎毒性、神經(jīng)毒性等不良反應(yīng),減輕放療引起的組織損傷,增加患者放療耐受性[3-5]。腫瘤患者治療過程常伴有胃腸道反應(yīng)、肝腎損傷、骨髓抑制等[4,6],本品用藥前可能同時聯(lián)合靜脈給予地塞米松、5-HT3受體拮抗劑等藥物,聯(lián)合用藥常為序貫給藥或另行開通輸液通道,增加用藥時間或穿刺次數(shù),增加患者用藥痛苦,降低患者用藥依從性?？疾彀绷淄∨c臨床常用靜脈用藥物通過Y型輸液器混合用藥物理相容性,有著重要的臨床意義。目前對氨磷汀配伍研究仍停留在1995年該藥批準上市前Trissel等[7]對以5%葡萄糖注射液為溶媒調(diào)配的氨磷汀與100種靜脈藥物的配伍研究,而國內(nèi)尚缺乏氨磷汀與其他藥物配伍的相關(guān)研究報道。為了避免氨磷汀與臨床常用靜脈用藥物聯(lián)合使用過程中發(fā)生物理不相容,本研究以0.9%氯化鈉為溶媒,模擬Y型靜脈輸液通路,考察氨磷汀與臨床常用靜脈用藥物在Y型輸液通路中的物理相容性,為臨床用藥提供參考。

1 材料

1.1 試驗藥品與試劑 注射用氨磷汀(南京綠葉制藥有限公司,批號:21060210,規(guī)格:0.5 g);注射用奧美拉唑鈉(山東羅欣藥業(yè)有限公司,規(guī)格:20 mg,批號:522053102);注射用泮托拉唑鈉(揚子江藥業(yè)集團有限公司,規(guī)格:40 mg,批號:22070242);注射用艾司奧美拉唑鈉(福安藥業(yè)集團湖北人民制藥有限公司,規(guī)格:40 mg,批號:20210729);西咪替丁注射液(山東魯抗醫(yī)藥股份有限責(zé)任公司,規(guī)格:0.2 g∶2 ml,批號:21121601):鹽酸昂丹司瓊注射液(哈爾濱三聯(lián)藥業(yè)股份有限公司,規(guī)格:8 mg∶4 ml,批號:2202171L);注射用鹽酸托烷司瓊(哈爾濱三聯(lián)藥業(yè)股份有限公司,規(guī)格:2 mg,批號:2111032E1);鹽酸甲氧氯普胺注射液(河南潤弘制藥股份有限公司,規(guī)格:10 mg∶1 ml,批號:2111242);注射用谷胱甘肽(重慶藥友制藥有限公司,規(guī)格:0.6 g,批號:22230780);地塞米松磷酸鈉注射液(辰欣藥業(yè)股份有限公司,規(guī)格:5 mg∶1 ml,批號:2202062211);注射用甲潑尼龍琥珀酸鈉(輝瑞制藥比利時公司,規(guī)格:40 mg,批號:FA4614);利巴韋林注射液(辰欣藥業(yè)股份有限公司,規(guī)格:0.1 g∶1 ml,批號:2202122261);注射用阿昔洛韋(輔仁藥業(yè)集團有限公司,規(guī)格:0.25 g,批號:202203053);硫酸慶大霉素注射液(廣州白云山天心制藥股份有限公司,規(guī)格:80 mg∶2 ml,批號:220263);注射用頭孢呋辛鈉(廣州白云山天心制藥股份有限公司,規(guī)格:1.5 g,批號:211274);注射用頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉(輝瑞制藥有限公司,規(guī)格:1 g,批號:8138780);注射用哌拉西林鈉他唑巴坦鈉(山東魯抗醫(yī)藥股份有限責(zé)任公司,規(guī)格:2.25 g,批號:41220303);左氧氟沙星氯化鈉注射液(浙江醫(yī)藥股份有限公司新昌制藥廠,規(guī)格:0.5 g∶100 ml,批號:118211032);氯化鈉注射液(安徽豐原藥業(yè)股份有限公司,規(guī)格100 ml∶0.9%,批號:3222032301)。

1.2 儀器與設(shè)備 E201-C精密酸度計(杭州齊威儀器有限公司),WGZ-20B便攜式濁度計(測量范圍:0.000～20.000 NTU,上海儀電物理光學(xué)儀器有限公司),DL552004B激光筆(波長:650 nm,功率:80～100 mW,寧波得力工具有限公司),BSC-1304ⅡB2生物安全柜(蘇州安泰空氣技術(shù)有限公司),HR-RO/120反滲透純水機(杭州匯邦凈水設(shè)備有限公司)。

2 方法與結(jié)果

2.1 供試品溶液調(diào)配 室溫(25 ℃)自然光條件下于潔凈環(huán)境,在生物安全柜中取注射用氨磷汀,用適量0.9%氯化鈉注射液溶解并稀釋至濃度為10 mg/ml配伍前藥液;注射用奧美拉唑鈉、注射用泮托拉唑鈉等17種配伍藥物根據(jù)藥品說明書,參照《靜脈用藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)》[8]配置為配伍前藥液。模擬Y型輸液通路中的藥物配伍,將10 mg/ml的氨磷汀溶液與17種配伍藥物溶液按體積比1∶1的比例混合均勻,得到17種配伍液。同時向用0.9%氯化鈉注射液調(diào)配的10 mg/ml氨磷汀溶液中加入等體積的0.9%氯化鈉注射液,混合均勻后設(shè)為陰性對照溶液。供試品溶液調(diào)配技術(shù)參數(shù)見表1。

表1 氨磷汀與17種靜脈用藥物調(diào)配技術(shù)參數(shù)

2.2 性狀、丁達爾效應(yīng)、濁度與pH檢測 取“2.1”項下各配伍液置于潔凈無色透明玻璃試管中,于配伍液配置后立即(0)、0.5、1、2、4 h,目測其性狀,在暗處用紅色激光光束照射配伍液檢測其丁達爾效應(yīng),若在紅色激光光束的照射下觀察到配伍液中有光路則存在丁達爾效應(yīng)[9];取配伍液約20 ml置于潔凈濁度計樣品瓶中,按時間點將樣品瓶置于濁度計中檢測其濁度,各時間點重復(fù)測量3次,取平均值;另取配伍液適量于潔凈燒杯中,按時間點將pH計電極插入配伍液中,攪拌使電極與配伍液充分接觸,檢測配伍液pH值。物理相容性規(guī)定:溶液無顏色變化,不產(chǎn)生渾濁、結(jié)晶、沉淀或氣體,不產(chǎn)生丁達爾效應(yīng),濁度與0 h比較增加<0.5 NTU,pH值與0 h比較變化<1,以上任一項不符合規(guī)定定義為溶液物理不相容[10-11]。氨磷汀與阿昔洛韋配伍液約15 min濁度增加>0.5 NTU,且產(chǎn)生白色針狀結(jié)晶,結(jié)晶隨時間推移增多,見圖1;陰性對照溶液及與其他16種靜脈用藥物配伍液4 h內(nèi)無顏色改變,未產(chǎn)生渾濁、結(jié)晶、沉淀或氣體,未產(chǎn)生丁達爾效應(yīng),濁度與0 h比較變化均<0.5 NTU,pH與0 h比較變化均<1。氨磷汀與靜脈用藥物相容性見表2。

圖1 氨磷汀與阿昔洛韋配伍液性狀圖(2×)注:a.陰性對照溶液;b.氨磷汀與阿昔洛韋配伍液。A:0 h;B:15 min;C:0.5 h;D:1 h;E:2 h;F:4 h

表2 Y型輸液通路中氨磷汀與靜脈用藥物的物理相容性

2.3 低濃度氨磷汀與阿昔洛韋物理相容性 參照“2.1”,將注射用氨磷汀調(diào)配至濃度為2.5、5.0 mg/ml的配伍前藥液,注射用阿昔洛韋調(diào)配至濃度為5 mg/ml的配伍前藥液。模擬“Y”型輸液通路,將上述濃度氨磷汀溶液分別與阿昔洛韋溶液按照體積比1∶1的比例混合均勻,得到不同濃度氨磷汀與阿昔洛韋配伍液,另設(shè)0.9%氯化鈉注射液與阿昔洛韋溶液按照體積比1∶1的比例混合均勻為陰性對照溶液。參照“2.2”,于配伍液配置后,立即(0 h)、0.5、1、2、4 h,目測性狀,檢測配伍液丁達爾效應(yīng)、濁度及pH。5.0 mg/ml氨磷汀與阿昔洛韋配伍液產(chǎn)生白色絮狀沉淀(見圖2),配伍液4 h內(nèi)濁度增加>0.5 NTU;2.5 mg/ml氨磷汀與阿昔洛韋配伍液4 h內(nèi)外觀沒有明顯改變,未觀察到丁達爾效應(yīng),pH與0 h比較變化<1,濁度與0 h比較增加<0.5 NTU。低濃度氨磷汀與阿昔洛韋物理性狀見表3。

圖2 低濃度氨磷汀與阿昔洛韋配伍液配伍4 h性狀圖(2×)注:a.陰性對照溶液;b.2.5 mg/ml氨磷汀與阿昔洛韋配伍液;c.5.0 mg/ml氨磷汀與阿昔洛韋配伍液

表3 低濃度氨磷汀與阿昔洛韋配伍液物理性狀

3 討論

靜脈用藥物的物理性質(zhì)不相容是指藥物配伍時產(chǎn)生性狀或者物理性質(zhì)改變,如配伍液顏色改變、渾濁、分層,產(chǎn)生沉淀、氣體、丁達爾效應(yīng)等[10,12]。目前,相關(guān)研究常通過觀察配伍液外觀、丁達爾效應(yīng),檢測配伍液濁度、pH值變化等考察藥物的物理相容性[9,13-14]。

靜脈用藥物通過Y型輸液通路配伍時,由于接觸時間較短,國內(nèi)外學(xué)者多通過觀察配伍液物理相容性,考察Y型輸液通路中的藥物相容性[10,14]。藥物的溶解度與溶液pH值有關(guān),pH值的變化可能導(dǎo)致藥物溶解度降低,因此,檢測配伍液pH值是考察藥物物理相容性的重要指標[11]。目前,國內(nèi)外學(xué)者多以與配伍液混合后0 h相比pH變化<1[10-11,15]或10%[9,14]作為物理相容的標準。氨磷汀溶液近中性[8],本研究中氨磷汀與17種藥物配伍液pH范圍在5.55～8.92,多為中性或堿性,故規(guī)定配伍液pH與0 h比較變化<1為物理相容。

氨磷汀是第一個上市使用的正常細胞保護劑,應(yīng)用于臨床腫瘤患者放、化療的輔助治療[3-5]。本研究參照De Basagoiti、Jiménez-Lozano等[10-11]的實驗方法,以0.9%氯化鈉為溶媒調(diào)配供試藥品,將氨磷汀分別與17種靜脈用藥物按照1∶1的比例混合,模擬臨床Y型輸液通路中的藥物配伍,觀察配伍液外觀、丁達爾效應(yīng)、濁度及pH值變化,考察藥物物理相容性。結(jié)果顯示,氨磷汀與阿昔洛韋配伍后產(chǎn)生白色針狀結(jié)晶,與Trissel等[7]結(jié)果相似,提示氨磷汀與阿昔洛韋物理不相容。為了進一步研究氨磷汀與阿昔洛韋的物理相容性,本研究另設(shè)低濃度氨磷汀與阿昔洛韋配伍,結(jié)果表明,5.0 mg/ml氨磷汀與阿昔洛韋配伍后產(chǎn)生白色絮狀沉淀,2.5 mg/ml氨磷汀與阿昔洛韋配伍液未出現(xiàn)明顯變化;結(jié)合藥品說明書及《靜脈用藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)》[8],氨磷汀臨床使用推薦劑量為化療前500～600 mg/m2或放療前200～300 mg/m2,單次用量藥物溶解稀釋于50 ml的0.9%氯化鈉注射液中供靜脈輸注使用,而濃度為2.5 mg/ml的氨磷汀溶液遠低于臨床使用濃度,因此,在臨床實踐中,建議兩種藥物聯(lián)合使用時,避免通過Y型輸液通路同時輸注,序貫輸注時,應(yīng)在輸注前后用相容性輸液沖洗管路。雖然本研究未觀察到氨磷汀與其他16種藥物的物理不相容,但在臨床使用過程中,因藥品生產(chǎn)廠家、批號、濃度或溶媒等不同,可能產(chǎn)生不同變化,因此,在通過Y型輸液通路聯(lián)合用藥時,仍應(yīng)密切關(guān)注輸液管路中有無顏色、沉淀等變化,避免因藥物發(fā)生物理不相容而產(chǎn)生不良事件,保障患者用藥安全。