艾立布林治療乳腺癌術(shù)后復(fù)發(fā)的效果及預(yù)后影響因素分析

李凱強(qiáng) 王新星 薛兵建 孫萌 甘麗 解鈞媛 裴新紅

鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院乳腺外二科 鄭州 450052

據(jù)統(tǒng)計,2020年女性乳腺癌的發(fā)病率已超肺癌,成為全球癌癥發(fā)病之首[1]。在每年新發(fā)乳腺癌病例中,3%～10%的女性在確診時已發(fā)展為晚期乳腺癌,患者術(shù)后的5 a生存率僅為20%[2]。艾立布林作為軟海綿素B的合成類似物,是一種非紫杉類微管動力的抑制劑[3],具有獨(dú)特的抑制微管和非微管雙重機(jī)制,憑借其低毒及有效的抗腫瘤活性,已成為紫杉之后的一個優(yōu)選化療藥物。在EMBRACE和301兩項(xiàng) Ⅲ 期臨床研究中,艾立布林組比對照組更能提高患者的總生存期(overall survival,OS),證明艾立布林作為單藥化療對晚期乳腺癌有效[3-4]。基于304研究[5],艾立布林在國內(nèi)被批準(zhǔn)用于既往接受過至少兩種化療方案(包括蒽環(huán)類和紫杉類)治療的局部復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者。本研究探討艾立布林治療乳腺癌術(shù)后復(fù)發(fā)的效果及預(yù)后影響因素,以期改善患者預(yù)后。

1 資料與方法

1.1臨床資料回顧性分析2020-07—2022-03于鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院乳腺外科行艾立布林治療的58例乳腺癌術(shù)后復(fù)發(fā)患者的臨床病理資料及不良反應(yīng)。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1) 均依據(jù)病史、臨床表現(xiàn),以及影像學(xué)和病理學(xué)檢查結(jié)果確診為乳腺癌術(shù)后復(fù)發(fā)。(2) 無論激素受體和人表皮生長因子受體2(human epidermal growth factor receptor 2,HER2)狀態(tài),均應(yīng)用艾立布林治療。(3)按照實(shí)體腫瘤的療效評價標(biāo)準(zhǔn)1.1,具有至少1個可測量的病灶。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)艾立布林治療周期<2周期。(2)隨訪時間≤6個月。(3)臨床資料不完整。本研究經(jīng)鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)(倫理審查編號：2022-KY-0792-001)。

1.2治療方法艾立布林針(海樂衛(wèi),1 mg/支),在每一周期的第1天、第8天靜脈注射,1.4 mg/m2,21天為一個周期。直至疾病進(jìn)展,或患者難以耐受的毒性拒絕治療。

1.3研究終點(diǎn)及評估每兩周期根據(jù)RECIST 1.1的標(biāo)準(zhǔn)對效果進(jìn)行評價。觀察指標(biāo)為無進(jìn)展生存期(progression free survival,PFS)：首次行艾立布林治療至疾病進(jìn)展或因各種原因死亡的時間。疾病進(jìn)展(Progressive Disease, PD)?？陀^緩解率(objective response rate,ORR)：腫瘤縮小到一定量的患者比例,為完全緩解(complete response,CR)和部分緩解(partial response,PR)之比例。臨床獲益率(clinical benefit rate,CBR)：為CR、PR及疾病穩(wěn)定(stable disease,SD)的總時間>6個月的患者的比例。不良事件：依據(jù)常見不良事件評價標(biāo)準(zhǔn)5.0版本。

2 結(jié)果

2.1臨床病理特征共納入58例術(shù)后復(fù)發(fā)患者,中位年齡50歲(44～56歲),其中≤40歲8例(13.8%)、>40歲50例(86.2%)。已絕經(jīng)者27例(46.6%)、未絕經(jīng)者31例(53.4%)。組織學(xué)分級Ⅱ級38例(65.5%)、Ⅲ級20例(34.5%)。激素受體陽性、HER2陰性的患者29例(50.0%),HER2陽性患者 12例(20.7%),三陰性患者17 例(29.3%)。44例(75.9%)患者合并內(nèi)臟轉(zhuǎn)移,且轉(zhuǎn)移部位數(shù)目多為1或2處。在內(nèi)臟轉(zhuǎn)移中,肝臟是最常見的轉(zhuǎn)移部位(43.1%)。均有過蒽環(huán)類/紫杉類藥物治療史。本研究中艾立布林治療中位周期為3.75次,作為一線治療10例(17.2%)、二線治療19例(32.8%)、三線之后為29例(50.0%)。

2.2療效評價截至隨訪結(jié)束日期(2022-03-18),中位隨訪時間為4.6個月。28例(48.3%)患者為PD、14例(24.1%)患者為SD、16例(27.6%)患者為PR。ORR為27.6%(16/58),CBR為32.8%(19/58),中位PFS為3.2個月。27例患者仍在用艾立布林,3例患者改為內(nèi)分泌藥物維持。

2.3預(yù)后分析單因素分析顯示,是否內(nèi)臟轉(zhuǎn)移、是否肝轉(zhuǎn)移、轉(zhuǎn)移部位數(shù)目、化療線數(shù)、ECOG評分與艾立布林治療乳腺癌術(shù)后復(fù)發(fā)的PFS相關(guān)(P<0.2,見表1)。Cox多因素分析表明,轉(zhuǎn)移部位數(shù)目、化療線數(shù)是艾立布林治療晚期乳腺癌術(shù)后復(fù)發(fā)的PFS的獨(dú)立影響因素(P<0.05)。見表2,圖1、2。

表1 單因素分析

表2 Cox比例多因素分析

圖1 轉(zhuǎn)移數(shù)目(≤2處vs>2處)PFS的比較(中位PFS 2.7個月vs 4.2個月,P=0.047)

圖2 化療線數(shù)(≤2線vs>2線)PFS的比較(中位PFS 2.0個月vs 4.2個月,P=0.047)

2.4不良事件以血液學(xué)不良反應(yīng)最常見,其中中性粒細(xì)胞減少率為48.3%(28/58),3～4級占13.8%(8/58);非血液學(xué)不良事件中消化不良最常見,其次為轉(zhuǎn)氨酶異常和乏力。艾立布林周圍神經(jīng)癥僅占6.9%。本研究中無因不良事件而減少藥物劑量或停藥。見表3。

表3 不良事件%[n(%)]

3 討論

本研究回顧性分析了艾立布林治療乳腺癌術(shù)后復(fù)發(fā)的療效及不良反應(yīng),結(jié)果顯示,ORR為27.6%、中位PFS為3.2個月。主要不良反應(yīng)為血液學(xué)毒性,無因不良反應(yīng)停藥或降低劑量的患者,說明艾立布林具有良好的耐受性。

EMBRACE、301和304研究的中位PFS為2.8～4.1個月[3-5]。有關(guān)[6]研究基于國內(nèi)人群接受艾立布林治療晚期乳腺癌的中位PFS為4.1個月,ORR為11.0%～30.7%[3-5,6]。本研究艾立布林治療乳腺癌術(shù)后復(fù)發(fā)患者的中位PFS、ORR與上述臨床研究的結(jié)果一致,說明艾立布林具有良好的抗腫瘤活性。對于不同類型的乳腺癌,既往研究表明,在HER2陰性(中位OS 15.2 vs 12.3個月; HR：0.82;P=0.002)和晚期三陰性乳腺癌患者(中位OS 12.9 vs 8.2個月; HR：0.74;P=0.006)中,艾立布林比其他治療方案的OS更高,差異有統(tǒng)計學(xué)意義[7]。在304研究[5]中,與長春瑞濱相比,艾立布林在HER2陰性和三陰性患者的PFS高。但本研究中艾立布林治療激素受體陽性/HER2陰性、HER2陽性、晚期三陰性乳腺癌之間的PFS差異無統(tǒng)計學(xué)意義,與有關(guān)文獻(xiàn)等[6]的研究結(jié)果一致。

既往研究證實(shí),艾立布林聯(lián)合靶向治療對HER2陽性的晚期乳腺癌患者具有良好的抗腫瘤活性。Inoue K等[8]將艾立布林聯(lián)合曲妥珠單抗、帕妥珠單抗作為一線治療方案治療HER2陽性晚期乳腺癌,ORR達(dá)到80.0%(95%CI： 59.3%～93.2%),中位PFS為23.1個月(95%CI：14.4～31.8個月)。另一項(xiàng)艾立布林與紫杉類化療分別聯(lián)合雙靶向(一線或二線)治療HER2陽性乳腺癌的Ⅲ期臨床試驗(yàn)(JBCRG-M06/EMERALD)正在進(jìn)行。若其結(jié)果有效,可能會成為HER2陽性晚期乳腺癌的標(biāo)準(zhǔn)一線或二線治療方案。依據(jù)艾立布林非微管抑制劑的作用,艾立布林可增強(qiáng)其聯(lián)合藥物的抗腫瘤活性[9]。艾立布林聯(lián)合PD-1抑制劑、吉西他濱、血管生成抑制劑等Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗(yàn)都具有良好的ORR(40.9%～47.0%)[10-12]。本研究中HER2陰性患者ORR為23.9%,中位PFS為2.6個月,表明艾立布林單藥同樣有效。

本研究中轉(zhuǎn)移部位數(shù)目、化療線數(shù)是艾立布林治療乳腺癌術(shù)后復(fù)發(fā)的PFS獨(dú)立影響因素。在301和305研究的亞組分析顯示：不基于乳腺癌類型,在轉(zhuǎn)移數(shù)目為兩個以上器官的患者中,發(fā)現(xiàn)艾立布林組的OS優(yōu)于對照組(中位OS 13.1 vs 10.5個月;HR 0.77;P<0.001)[7]。本研究中OS未達(dá)到50%患者生存的時間,無法進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析,但轉(zhuǎn)移數(shù)目>2處的患者PFS較高。目前對其產(chǎn)生的原因尚不明確,但其對于臨床治療的意義有限,轉(zhuǎn)移數(shù)目的多少并不影響治療方案的選擇。301研究的亞組分析顯示,在非內(nèi)臟轉(zhuǎn)移的患者中,艾立布林組比卡培他濱組的OS更高(中位OS 27.8 vs 18.3個月,而PFS無差異)[13]。本研究中發(fā)現(xiàn),無論患者是否有內(nèi)臟轉(zhuǎn)移,艾立布林治療的PFS無差異,與有關(guān)[6]多中心回顧性研究結(jié)果一致。本研究中,艾立布林作為一線或二線治療的ORR為31%,中位PFS為2.5個月;作為二線治療之后的ORR為24.1%,雖低于一線或二線治療,但其中位PFS為3.3個月。

本研究中常見的不良事件為血液學(xué)不良反應(yīng),48.3%的患者都有中性粒細(xì)胞減少癥,其中3～4級占比為13.8%,與有關(guān)[6]研究中的中性粒細(xì)胞減少占31.6%,3～4級為18.0%類似。國內(nèi)304研究中7.2%的患者因不良事件停止治療,14.8%患者進(jìn)行劑量調(diào)整[5]。本研究中未見有因不良反應(yīng)進(jìn)行劑量調(diào)整或中斷治療的情況,這可能與入組樣本例數(shù)較少有關(guān)。同紫杉類藥物2%～33%的3級或4級周圍神經(jīng)病變的發(fā)生率相比[14],本研究中周圍神經(jīng)病變的發(fā)生率為6.9%,且均為1～2級。

綜上所述,艾立布林對于不同病理類型乳腺癌術(shù)后復(fù)發(fā)患者均具有良好的療效,且不良事件可控。本研究中艾立布林更推薦用于二線之后的治療方案。未來可進(jìn)一步研究艾立布林療效的預(yù)測因子,進(jìn)一步優(yōu)選化療人群。