原發(fā)性肝癌局部治療的研究進展

倪佳濤, 車斯堯

作者單位: 524023 廣東 湛江,廣東醫(yī)科大學(xué) 第一臨床醫(yī)學(xué)院(倪佳濤,車斯堯);525299 廣東 茂名,高州市人民醫(yī)院 肝膽外科(車斯堯)

GLOBOCAN數(shù)據(jù)庫顯示肝癌是常見的實體腫瘤,在全球腫瘤發(fā)病率中排名第6位,死亡率排名第4位[1]。截至2020年,肝癌新發(fā)病例數(shù)達90萬以上(占全球癌癥發(fā)病的4.69%),死亡的病例數(shù)達83萬以上(占全球癌癥死亡的8.30%),死亡人數(shù)趨近新發(fā)病人數(shù)[2]。肝癌的預(yù)后較差,主要原因是其復(fù)發(fā)率及轉(zhuǎn)移率高[3]。由于肝癌起病隱匿且進展迅速,以及高復(fù)發(fā)性和高侵蝕性等特征,導(dǎo)致絕大部分肝癌患者出現(xiàn)臨床癥狀并確診時已經(jīng)進入到了晚期階段,錯過了手術(shù)切除的最佳治療時間。20世紀90年代以來,隨著生物、電子科技的蓬勃發(fā)展,在與醫(yī)學(xué)的碰撞中使得局部治療得到飛躍提升,局部治療逐漸成為晚期肝癌患者的福音。局部治療的方式多種多樣,主要包括肝動脈栓塞化療術(shù)(transarterial chemoembolization,TACE)、肝動脈灌注化療(hepatic arterial infusion chemotherapy,HAIC)、射頻消融(radiofrequency ablation,RFA)、微波消融(microwave ablation,WMA)、無水酒精化學(xué)消融術(shù)(percutaneous ethanol injection,PEI)和冷凍消融(Cryoablation),以及外放射治療(external beam radiotherapy,EBRT)和內(nèi)放射治療。針對不同分期、不同位置的肝癌患者,局部治療的方式也不相同,根據(jù)相應(yīng)的適應(yīng)證和優(yōu)勢患者可以有更多的選擇[4-7]。2017年最新NCCN指南中,射頻、微波、冷凍、無水酒精消融等已被推薦為肝癌局部治療手段,且對于早期或不可切除的肝癌患者,局部治療可明顯延長患者術(shù)后生存期。本文將對近年來局部治療的研究進展進行綜述。

1 肝癌局部治療類型及療效

1.1 TACE TACE又稱為經(jīng)肝動脈插管化療栓塞術(shù)。TACE治療肝細胞癌采用饑餓策略作為治療策略,其原理是在DSA影像設(shè)備引導(dǎo)下,將導(dǎo)管選擇性插入肝臟腫瘤供血動脈后,將栓塞劑注入靶向動脈,使靶向動脈閉塞,達到抑制腫瘤生長、促使腫瘤細胞壞死、凋亡的目的。與傳統(tǒng)手術(shù)治療的方式相比,TACE治療療效確切且機體損傷小,適應(yīng)人群廣泛。逄曉雷等[8]的研究將接受TACE治療的254例原發(fā)性肝癌患者作為研究對象,結(jié)果表明原發(fā)性肝癌患者經(jīng)TACE治療可改善預(yù)后,提高療效,改善AFP值,且安全性良好。Liu等[9]也通過對2 591例接受手術(shù)切除的肝癌患者的臨床資料進行回顧性分析,結(jié)果表明,肝癌患者術(shù)后進行預(yù)防性TACE治療有利于減少殘留的腫瘤病灶,但對于腫瘤再次復(fù)發(fā)無預(yù)防作用。類似研究發(fā)現(xiàn),合并微血管浸潤的肝癌患者術(shù)后預(yù)防性TACE治療可有效延長患者的總生存率及無進展生存率,而且還可以降低3年內(nèi)腫瘤復(fù)發(fā)率[10-11]。由此可見,TACE作為單獨的治療模式或術(shù)后的補充治療都是不錯的選擇。而與傳統(tǒng)碘油TACE(conventional iodide TACE,c-TACE)相比,藥物緩釋微球肝動脈化療栓塞術(shù)(drug-eluting bead TACE,DEB-TACE)似乎更具優(yōu)勢。一項治療國內(nèi)肝癌患者的近期療效和安全性回顧性分析研究認為,接受c-TACE治療的患者6個月時的復(fù)發(fā)率高于DEB-TACE(43.3%vs.16.7%,P=0.036),表明DEB-TACE治療中國肝癌患者的近期療效優(yōu)于c-TACE,且并發(fā)癥的發(fā)生率,DEB-TACE組更低[12]。DEB-TACE治療具有可重復(fù)性和穩(wěn)定性。在制定DEB-TACE策略時,應(yīng)個體化評估,在治療中期,需對治療方案療效進行評估,為患者調(diào)整合適的治療時間及方案,以獲得更優(yōu)的結(jié)果[13]。

1.2 HAIC HAIC是通過經(jīng)皮穿刺置管于肝動脈,持久地將化療藥物灌注到靶動脈上,使腫瘤所在位置局部藥物濃度高,最大程度殺傷腫瘤細胞,同時降低化療藥物的全身毒性。目前HAIC化療藥物的治療方案未完全統(tǒng)一,既可以單藥給藥,也可以聯(lián)合給藥。使用的藥物包括:順鉑、5-氟尿嘧啶、干擾素、奧沙利鉑、表柔比星、FOLFOX等。近年來,FOLFOX化療方案受到更多的關(guān)注,但對于同樣接受FOLFOX方案的晚期肝癌患者,HAIC治療組的患者總生存期高于TACE治療組(23.10個月vs.16.07個月),同時前者的疾病無進展生存期也高于后者(9.63個月vs.5.40個月)[14]。另一項比較HAIC和TACE的療效的Meta分析結(jié)果也顯示,與TACE組相比,HAIC組在客觀緩解率(ORR)、部分緩解(PR)、病情穩(wěn)定(SD)、1年總生存期、2年總生存期等方面具有更明顯的優(yōu)勢[15]。以FOLFOX化療方案為主的HAIC治療無論是在肝癌患者術(shù)前的降期或是術(shù)后的輔助治療方面都展現(xiàn)出令人滿意的治療效果[16],它具有不良反應(yīng)率低,生存獲益高等優(yōu)勢。

1.3 RFA RFA是在血管造影機、CT、B超等成像設(shè)備的引導(dǎo)下,在腫瘤組織中插入電極針,通過釋放熱量,使局部區(qū)域內(nèi)的組織細胞發(fā)生凝固性變性壞死,達到治療目的。周宇等[17]回顧性分析62例肝癌患者的臨床數(shù)據(jù),發(fā)現(xiàn)采用RFA治療原發(fā)性肝癌患者,可獲得較好的短期臨床療效。同時RFA可以通過多點消融的方式提高遠期療效,還可以降低AFP和CEA等腫瘤標志物水平[18]。吳林鴻等[19]認為對于最大徑<3.0 cm的腫瘤RFA可作為首選治療手段,其研究表明,腫瘤≤3.0 cm全部達到完全消融滅活,完全消融率為100%(47/47),患者1、3、5年生存率為78.7%、50.4%、28.9%,平均生存期21.8個月,腫瘤最大徑3.0～5.0 cm,完全消融率為83.3%(10/12),局部復(fù)發(fā)率為12.5%(3/24);最大徑≥5.0 cm的完全消融率為66.6%(4/6),局部復(fù)發(fā)率20.0%(1/5),因此對于腫塊最大徑>3.0 cm的肝癌,可采用射頻消融聯(lián)合其他非手術(shù)手段疊加的方式進行治療。

1.4 MWA MWA通過利用微波的熱效應(yīng),在影像設(shè)備引導(dǎo)下,將微波天線插入到腫瘤組織中,并發(fā)射微波產(chǎn)生高溫,使腫瘤組織發(fā)生凝固性變性壞死,以此達到殺滅腫瘤的效果。與RFA相比較,由于微波的傳導(dǎo)不依賴組織的導(dǎo)電性,受組織炭化和脫水的影響小,因此MWA的消融面積更廣泛,且腫瘤內(nèi)的溫度足夠高,完成腫瘤組織消融所需要耗費的時間就更少,腫瘤滅活的效果就更好,受血流灌注引起的冷卻效應(yīng)的影響也較小。臨床研究表明,對于早期肝癌,尤其是最大徑≤2 cm的腫瘤,在腹腔鏡、經(jīng)皮情況下均可以采用MWA治療,其效果與肝切除效果相近[20]。周江敏等[21]研究通過對254例接受MWA的肝癌患者進行回顧性分析,其結(jié)果表明,腫瘤在特殊部位的患者與不在特殊部位的患者其中位總生存期相仿(62個月vs.70個月),差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。提示消融的安全性與臨床效果與腫瘤的位置無關(guān)。其研究還通過對5個變量進行Logistic回歸分析顯示,結(jié)果顯示腫塊最大徑>3 cm是不完全消融的獨立危險因素?？傮w而言,MWA治療肝癌患者的總體是安全有效的,且對于腫瘤在特殊部位的患者能達到很好的效果。

1.5 PEI PEI又稱無水酒精化學(xué)消融術(shù),其原理是在超聲或CT引導(dǎo)下,將無水酒精注射入瘤體內(nèi),使腫瘤及相關(guān)細胞脫水、變性及壞死,從而達到治療的目的;同時注入瘤體內(nèi)的無水酒精借助腫瘤包膜的完整性而能在瘤體內(nèi)保持短時間的高濃度和高滲狀態(tài),短時間內(nèi)即能遍布整個瘤體,進一步促進腫瘤壞死,對腫瘤周圍正常組織的損傷也較小。Pompili等[22]通過回顧性分析發(fā)現(xiàn),就5年生存率而言,PEI和RFA在治療腫塊最大徑<2 cm的肝癌患者療效相仿,但是接受PEI的患者腫瘤局部進展和累計復(fù)發(fā)率更高;而對于單個腫塊最大徑≤5 cm的肝癌患者,PEI治療的總生存期和癌癥特異性生存期與RFA相仿,提示對于有RFA禁忌證或不愿接受RFA的患者,PEI是一個選擇[23]。同時,研究表明,在行PEI時,單用無水酒精治療經(jīng)常會有腫瘤周邊存在癌細胞殘留,而在注射無水酒精時加用碘化油,有助于酒精維持在滲透性相對較高的狀態(tài),并且兩者同屬一類型,都是末梢型栓塞劑,兩者合并使用可以更加有效地提升腫瘤栓塞的效果,且通過到達末梢血管發(fā)揮介入效果,提升瘤體的滅活療效,促使患者獲得更多無疾病進展的生存時間,應(yīng)用效果突出[24]。

1.6 冷凍消融 冷凍消融在20世紀80年代已應(yīng)用于臨床治療轉(zhuǎn)移性肝癌,通過影像設(shè)備引導(dǎo)特殊的探針插入腫瘤區(qū)域,通過探針向腫瘤區(qū)域輸送液態(tài)氮或其他冷凍介質(zhì),使其溫度迅速降低到極低的水平,其產(chǎn)生的低溫使細胞外電解質(zhì)濃縮到有害程度、細胞膜類脂質(zhì)蛋白復(fù)合體變性、細胞內(nèi)外形成冰晶破壞細胞膜等機制使腫瘤細胞死亡。Kim等[25]認為冷凍消融是一種安全有效的手術(shù)治療方式,可延長早期肝癌患者的生存時間,且最小消融邊緣<5 mm是與腫瘤進展相關(guān)的唯一危險因素。而氬氦刀冷凍消融作為其主力軍,其療效是值得肯定的,實驗證明,采用該方式對肝癌患者進行治療,能夠有效提高患者的生存率,提高患者的生存質(zhì)量,降低治療后并發(fā)癥的發(fā)生率,且該治療方式與RFA及MWA在治療肝癌的消融效率、遠期生存率方面療效相仿[26-27]。但由于RFA和MWA存在散熱效應(yīng)可能導(dǎo)致血管周圍腫瘤的無效消融,而冷凍消融不存在這種效應(yīng),因此冷凍消融更適合用于肝腫瘤靠近關(guān)鍵結(jié)構(gòu)的患者[28]。

1.7 EBRT EBRT即外放射治療,其原理在于通過放療設(shè)備直接輻射腫瘤及其周圍部分正常組織,通過調(diào)節(jié)輻射劑量體外放療肝癌患者單個或多個病變區(qū)域的治療方法。隨著科技的發(fā)展,放療設(shè)備不斷被完善,人類不斷對肝癌生物學(xué)特性進行探索,不斷加深認識,傳統(tǒng)觀點中認為的肝癌不適用于放射治療的觀點已被推翻,在肝癌的綜合治療中,放射治療的地位不斷被提升,目前的外放射治療以立體定向放療、適形放療技術(shù)、調(diào)強放療技術(shù)為主。Hong等[29]研究表明,立體定向放療在治療早期肝癌患者中,其總生存期、局部控制率與射頻消融相仿。K?nig等[30]也認為對部分肝癌患者可單獨選用立體定向放療,其獲益與手術(shù)、消融相似,晚期患者也可通過姑息放療來緩解癥狀及控制轉(zhuǎn)移灶。而對于適形放療技術(shù),劉永志等[31]通過對62例給予三維適形放療治療原發(fā)性肝癌患者進行隨訪,研究結(jié)果顯示治療后患者治療總有效率66.13%,治療后1年、3年生存率分別為74.19%和41.94%,說明三維適形放療技術(shù)在治療原發(fā)型肝癌患者不管是在近期還是遠期療效都很好,且相對不良作用較少。而Hou等[32]通過對118例分別接受三維適形放療和調(diào)強放療的肝癌患者研究對比其療效,其中64例接受三維適形放療治療,中位放療劑量為54 Gy(1.8～2.0 Gy/次);54例接受調(diào)強放療治療,中位放療劑量60 Gy(2.5～4.0 Gy/次),結(jié)果顯示調(diào)強放療治療組患者無論是ORR還是癌栓緩解率都優(yōu)于三維適形放療治療組,且前者患者中位生存時間較后者更長(15.47個月vs.10.46個月,P<0.05),1年總生存率(59.3%vs.35.8%,P<0.05)?？傮w而言,對于晚期不可切除或全身狀況較差無法耐受手術(shù)的肝癌患者可以建議行外放射治療。

1.8 內(nèi)放射治療 內(nèi)放射治療又稱為近距離放射治療,是指將放射源直接植入患者腫瘤所在的部位,利用低劑量輻射對腫瘤進行近距離放射的治療方法,主要包括:90Y微球療法、131I單克隆抗體、放射性碘化油、125I粒子植入等[33-34]。在歐美國家,目前應(yīng)用廣泛的是90Y微球療法。Sangro等[35]通過多中心、回顧性的隊列研究,證明該療法能夠延長肝癌患者的生存期。有研究將90Y微球療法與傳統(tǒng)TACE進行療效對比,結(jié)果表示兩者間生存期差異無統(tǒng)計學(xué)意義,但90Y微球療法有更高的腫瘤應(yīng)答率(49%vs.36%,P=0.052)和更長的疾病進展時間(13.3個vs.8.4個月,P=0.046)[36]。而在國內(nèi),應(yīng)用相對廣泛的是125I粒子植入,研究證明,CT引導(dǎo)下125I粒子植入在治療早中期肝癌的近期療效、安全性與微波消融結(jié)果相仿,二者術(shù)后2年生存率接近,但125I粒子植入可降低患者術(shù)后半年時的血清腫瘤標志物水平及術(shù)后2年復(fù)發(fā)率[37]。Chen等[38]通過實驗發(fā)現(xiàn)125I粒子植入聯(lián)合TACE可有效延長患者的中位總體生存時間和無進展生存時間,125I粒子植入聯(lián)合TACE的客觀反應(yīng)率明顯高于單純TACE治療。表明內(nèi)放射治療是一種安全、微創(chuàng)的治療方式。

2 小結(jié)與展望

綜上所述,肝癌局部治療憑借創(chuàng)傷小、恢復(fù)快、療效確切等優(yōu)點成為肝癌治療的重要方式。在腫瘤免疫治療的時代背景下,傳統(tǒng)的局部治療模式受到了挑戰(zhàn),局部治療聯(lián)合不同種類免疫檢查點抑制劑顯示出了令人矚目的成果,局部治療可誘導(dǎo)免疫反應(yīng),可與腫瘤免疫治療協(xié)同作用,有效提高抗腫瘤療效,延長患者生存期,但目前該治療模式還未規(guī)范化。隨著對肝癌生物學(xué)特性的不斷探索,肝癌局部聯(lián)合免疫治療的模式不斷完善,未來肝癌患者將會有更多、更有保障的選擇。