T2DM 合并非酒精性脂肪性肝病患者脂肪變性程度與胰島素抵抗的相關(guān)性

韓凱婷，劉建憲，王振松，孫啟玉，甘 潔

1.山東中醫(yī)藥大學(xué)，山東 濟(jì)南 250355；2.山東省立第三醫(yī)院影像中心，山東 濟(jì)南250031

2 型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T2DM）以慢性高血糖為特征，是既存在胰島素分泌缺陷，又存在胰島素抵抗（insulin resistance，IR）的代謝性疾病［1］。非酒精性脂肪性肝?。╪on-alcoholic fatty liver disease，NAFLD）指代謝應(yīng)激性肝臟損傷，與IR 及遺傳易感性密切相關(guān)，通常伴隨營(yíng)養(yǎng)過剩、肥胖、代謝綜合征和T2DM［2］。研究證實(shí)，IR 和肥胖是T2DM 合并NAFLD的共同發(fā)病機(jī)制［3］。最近，一項(xiàng)對(duì)我國(guó)NAFLD 的分析報(bào)告顯示，NAFLD 的總體患病率為29.88%，其中，在T2DM 患者中NAFLD 發(fā)病率高達(dá)51.83%［4］，而在NAFLD 中T2DM發(fā)病率約為45%［5］。T2DM 與NAFLD 互為因果，NAFLD 可增加T2DM 心血管等并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)，T2DM 亦可增加NAFLD 相關(guān)進(jìn)展期肝病的風(fēng)險(xiǎn)［6］。T2DM 合并NAFLD 患者的早期診斷及其全身脂肪變性程度與IR 的相關(guān)性分析對(duì)治療措施的選擇、改善患者預(yù)后具有重要意義。本研究主要探討T2DM 合并NAFLD 患者肝臟及全身脂肪變性程度與IR 的相關(guān)性，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

前瞻性收集2021 年12 月至2022 年11 月山東省立第三醫(yī)院收治的62 例T2DM 患者作為研究對(duì)象，根據(jù)是否合并NAFLD 分為單純T2DM 組30 例和T2DM 并NAFLD 組32 例，另選取40 例同期健康體檢者作為對(duì)照組。

T2DM 組患者納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡32～70 歲；②參照糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)［7］，空腹血糖（FPG）≥7.0 mmol/L和/或餐后2 h 血糖≥11.1 mmol/L。T2DM 并NAFLD組患者納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡32～70 歲；②參照糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)［7］：空腹血糖（FPG）≥7.0 mmol/L 和/或餐后2 h 血糖≥11.1 mmol/L；③參照《非酒精性脂肪性肝病防治指南》［8］中的相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)，根據(jù)腹部B 型超聲檢查及CT 檢查診斷脂肪肝，且肝活檢組織學(xué)改變符合脂肪肝的病理學(xué)診斷標(biāo)準(zhǔn)，符合其中1 項(xiàng)即可入組。對(duì)照組納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡32～70 歲；②糖耐受正常，即FPG＜5.6 mmol/L 和/或75 g 糖耐量試驗(yàn)后2 h 血糖＜7.8 mmol/L。

T2DM 組患者排除標(biāo)準(zhǔn)：①1 型糖尿病及其他特殊類型糖尿病患者；②合并糖尿病嚴(yán)重急性并發(fā)癥、機(jī)體基礎(chǔ)代謝狀況嚴(yán)重紊亂者；③臨床資料不完整者。T2DM 并NAFLD 組患者排除標(biāo)準(zhǔn)：①有過度飲酒或酗酒史者，過去1 年內(nèi)每周飲酒男性＞210 g，女性＞140 g；②病毒性肝炎及自身免疫性肝炎等其他可導(dǎo)致脂肪肝者；③臨床資料不完整者。對(duì)照組排除標(biāo)準(zhǔn)：①脂肪定量圖像偽影較重，不符合測(cè)量標(biāo)準(zhǔn)者；②臨床資料不完整者。

1.2 儀器與方法

1.2.1 肝臟及全身脂肪定量檢測(cè) 采用聯(lián)影uMR588 1.5 T MRI 成像系統(tǒng)，配頭線圈和體部12 通道相控陣線圈。患者取仰臥位，行腹部常規(guī)軸位T1WI 序列、軸位T2WI 抑脂序列、軸位DWI 序列和全身軸位Whole Body 序列全身脂肪定量掃描，圖像后處理利用U-Net 深度神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)模型實(shí)現(xiàn)從鎖骨至膝蓋各部位脂肪組織的自動(dòng)化分割測(cè)量，其中肝臟質(zhì)子密度脂肪分?jǐn)?shù)（proton density fat fraction，PDFF）的測(cè)量選取肝臟最大層面，避開大血管和膽道結(jié)構(gòu)，手動(dòng)勾畫全肝ROI 進(jìn)行測(cè)量（圖1）。

圖1 全身脂肪定量圖 注：女，36 歲。圖1a 為全身脂肪定位圖；圖1b 為肝臟脂肪含量圖，肝臟脂肪含量為（3.90±1.94）%；圖1c 為皮下脂肪分布圖，皮下脂肪占比（皮下脂肪/全身脂肪）為74.36%；圖1d為內(nèi)部脂肪圖，內(nèi)部脂肪占比（內(nèi)部脂肪/全身脂肪）為25.64%

1.2.2 血生化指標(biāo)檢測(cè) 空腹?fàn)顟B(tài)采集5 mL 靜脈血，糖化血紅蛋白（HbA1c）和FPG 使用Beckman Coulter AU5821 全自動(dòng)生化分析儀檢測(cè)；空腹胰島素（FINS）使用Cobas E-602 全自動(dòng)電化學(xué)發(fā)光儀檢測(cè)。

1.2.3 胰島功能評(píng)估 采用穩(wěn)態(tài)模型計(jì)算胰島素抵抗指數(shù)（HOMA-IR），公式為HOMA-IR=FINS×FPG/22.5，其中FINS 單位為mU/L，F(xiàn)PG 單位為mmol/L。

1.3 觀察指標(biāo)

比較3 組年齡、性別構(gòu)成比、糖尿病病程、BMI、糖代謝指標(biāo)、脂肪定量結(jié)果等相關(guān)指標(biāo)。分析T2DM并NAFLD 組患者脂肪定量指標(biāo)，包括體脂率（全身脂肪體積/全身體積）、全身脂肪體積、PDFF、皮下脂肪占比（皮下脂肪/全身脂肪）、內(nèi)部脂肪占比（內(nèi)部脂肪/全身脂肪）、皮下脂肪/腔內(nèi)脂肪（腹部），以及以上指標(biāo)與HOMA-IR 的相關(guān)性。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 23.0 軟件行數(shù)據(jù)分析。符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以表示，多組間比較采用單因素方差分析，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義則行多重比較，方差齊時(shí)采用Bonferroni 法檢驗(yàn)，方差不齊時(shí)采用Tamhane’s T2 法檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料以構(gòu)成比表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。采用Pearson 相關(guān)法分析各脂肪定量指標(biāo)與HOMA-IR 的相關(guān)性。以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，以P＜0.01 為差異有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 3 組一般資料和脂肪定量結(jié)果比較（表1）

表1 3 組一般資料和脂肪定量結(jié)果比較（）

表1 3 組一般資料和脂肪定量結(jié)果比較（）

注：T2DM 為2 型糖尿病，NAFLD 為非酒精性脂肪性肝病，F(xiàn)PG 為空腹血糖，F(xiàn)INS 為空腹胰島素，HOMA-IR 為胰島素抵抗指數(shù)，HbA1c 為糖化血紅蛋白，PDFF 為質(zhì)子密度脂肪分?jǐn)?shù)。與對(duì)照組比較，aP＜0.05；與單純T2DM 組比較，bP＜0.05；c 為F 值；d 為χ2 值。

3 組年齡、性別構(gòu)成比比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）；單純T2DM 組與T2DM 并NAFLD組病程比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；單純T2DM組與T2DM 并NAFLD 組HbA1c、體脂率、皮下脂肪占比、皮下脂肪/腔內(nèi)脂肪比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）；單純T2DM 組FPG、FINS、HOMA-IR、HbA1c、PDFF、內(nèi)部脂肪占比明顯高于對(duì)照組，皮下脂肪占比和皮下脂肪/腔內(nèi)脂肪明顯低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05）；T2DM 并NAFLD組BMI、FPG、FINS、HOMA-IR、PDFF、內(nèi)部脂肪占比、全身脂肪體積明顯高于單純T2DM 組及對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05）；T2DM 并NAFLD組體脂率明顯高于對(duì)照組，皮下脂肪占比和皮下脂肪/腔內(nèi)脂肪明顯低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05）。

2.2 T2DM 并NAFLD 組HOMA-IR 與各脂肪定量指標(biāo)的相關(guān)性（表2，圖2）

表2 T2DM 并NAFLD 組HOMA-IR 與各脂肪定量指標(biāo)的相關(guān)性

圖2 2 型糖尿?。═2DM）并非酒精性脂肪性肝?。∟AFLD）組患者胰島素抵抗指數(shù)（HOMA-IR）與質(zhì)子密度脂肪分?jǐn)?shù)（PDFF）相關(guān)性的散點(diǎn)圖

Pearson 分析顯示，T2DM 并NAFLD 組HOMA-IR與PDFF 呈中度正相關(guān)（r=0.645，P＜0.01），與體脂率、全身脂肪體積、皮下脂肪占比、內(nèi)部脂肪占比、皮下脂肪/腔內(nèi)脂肪無明顯相關(guān)性（均P＞0.05）。

3 討論

IR 是T2DM 合并NAFLD 的共同發(fā)病機(jī)制，其可導(dǎo)致胰島素對(duì)脂肪酶活性的抑制作用降低，從而使游離脂肪酸表達(dá)上調(diào)，若體內(nèi)脂肪酸無法及時(shí)清除并大量氧化，可直接導(dǎo)致甘油三酯大量沉積［9］，使肝臟、胰腺及其他組織異位脂肪沉積形成，進(jìn)一步加重全身IR。當(dāng)過量脂肪沉積于肝臟時(shí)，肝臟的固有免疫細(xì)胞（Kupffer 細(xì)胞、肝星狀細(xì)胞等）被激活，釋放細(xì)胞因子加劇炎癥反應(yīng)，可促進(jìn)代謝相關(guān)性脂肪性肝炎甚至肝纖維化的發(fā)生。胰島素分泌不足進(jìn)一步加重糖毒性，糖毒性和脂肪毒性兩者均可導(dǎo)致T2DM 患者IR 惡化和胰島素分泌受損，T2DM 和NAFLD 互為因果，形成惡性循環(huán)［10］。目前，穩(wěn)態(tài)模型HOMA-IR是臨床間接評(píng)估人體IR 的主要方法［11］。本研究顯示，T2DM 并NAFLD 組HOMA-IR 明顯高于對(duì)照組及單純T2DM 組，與既往相關(guān)研究［12］結(jié)果一致，提示T2DM 合并NAFLD 患者的IR 普遍高于其他人群，IR 與NAFLD 間存在一定聯(lián)系。Temneanu 等［13］研究顯示，T2DM 合并NAFLD 患者肝臟脂肪含量與IR相關(guān)性較大。

目前，可用于檢測(cè)人體脂肪含量的方法較多，《歐洲肝病學(xué)會(huì)臨床實(shí)踐指南》［14］認(rèn)為，MRI-PDFF 是肝臟脂肪定量最準(zhǔn)確且可重復(fù)性好的無創(chuàng)方法。Gatzios等［15］指出，全身脂肪的分布是NAFLD 病情進(jìn)展的重要驅(qū)動(dòng)因素，內(nèi)臟脂肪組織面積與NAFLD 發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)。朱志良等［16］研究顯示，內(nèi)臟脂肪面積與空腹血糖、胰島素均呈正相關(guān)。劉梅娟等［17］應(yīng)用定量CT 技術(shù)測(cè)定受檢者腹部脂肪體積和分布差異，且IR隨內(nèi)臟脂肪體積的增加而加重。本研究應(yīng)用3D Multi-echo Dxion 技術(shù)（脂肪定量掃描）和U-Net 深度神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)模型實(shí)現(xiàn)對(duì)PDFF 圖的脂肪組織分割，計(jì)算脂肪在肝臟及全身各器官中所占的體積比，進(jìn)行脂肪含量的量化分析，以顯示全身脂肪的分布和不同器官中的脂肪沉積情況，測(cè)量結(jié)果的準(zhǔn)確性比其他方法稍高。本研究發(fā)現(xiàn)，PDFF、內(nèi)部脂肪占比和全身脂肪體積在對(duì)照組、單純T2DM 組、T2DM 并NAFLD 組中依次升高，而皮下脂肪占比和皮下脂肪/腔內(nèi)脂肪依次降低，提示PDFF、內(nèi)部脂肪占比和全身脂肪體積與T2DM、NAFLD、HOMA-IR 三者間可能存在關(guān)聯(lián)，與朱志良等［16，18］研究結(jié)果相似。T2DM并NAFLD 組HOMA-IR 隨PDFF 的升高而升高，兩者呈正相關(guān)，與丁智勇等［19］研究結(jié)果一致，提示臨床對(duì)T2DM 的治療，除基礎(chǔ)降糖處理外，還應(yīng)重視降脂治療，進(jìn)一步改善IR，以糾正糖脂代謝異常。本研究雖得出PDFF、內(nèi)部脂肪占比和全身脂肪體積在對(duì)照組、單純T2DM 組、T2DM 并NAFLD 組中依次升高，皮下脂肪占比和皮下脂肪/腔內(nèi)脂肪在3 組中依次降低，但在相關(guān)性分析中僅得出HOMA-IR 與PDFF 存在正相關(guān)，并未得出HOMA-IR 與內(nèi)部脂肪占比、全身脂肪體積、皮下脂肪占比及皮下脂肪/腔內(nèi)脂肪相關(guān)且有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的結(jié)果，原因可能是本研究T2DM并NAFLD 組患者多為輕度脂肪肝，內(nèi)臟及全身脂肪沉積量較少，與IR 的關(guān)系不顯著，因而未得出類似結(jié)論。

本研究的不足之處：①為單中心研究，樣本量相對(duì)較小，具有一定局限性，還需多收集T2DM 合并NAFLD 患者并行多中心研究，以進(jìn)一步探討肝臟脂肪含量及全身脂肪分布與IR 的作用機(jī)制。②T2DM并NAFLD 組患者的脂肪肝程度較輕，中重度患者樣本量較小，入組患者脂肪沉積量較少，與IR 的關(guān)系不顯著，需增加中重度患者樣本進(jìn)行分層研究。

綜上所述，T2DM 合并NAFLD 患者的PDFF、內(nèi)部脂肪占比及全身脂肪體積明顯高于健康人及單純T2DM 患者，且PDFF 與IR 呈正相關(guān)。因此，T2DM患者應(yīng)定期檢測(cè)全身脂肪指標(biāo)，以早期識(shí)別輕度NAFLD，在行降糖處理的同時(shí)重視降脂治療，從而有效改善IR，糾正糖脂代謝異常，更好地輔助臨床治療。