釓塞酸二鈉增強(qiáng)MRI T1 mapping 成像對(duì)慢性肝病及肝功能評(píng)估的研究進(jìn)展

張海燕，孫占國(guó)

1.濟(jì)寧醫(yī)學(xué)院臨床醫(yī)學(xué)院，山東 濟(jì)寧 272013；2.濟(jì)寧醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院醫(yī)學(xué)影像科，山東 濟(jì)寧272029

據(jù)統(tǒng)計(jì)，2018 年全球約有2.92 億人感染乙型肝炎（乙肝）病毒，每年約有88 萬(wàn)人死于失代償性肝硬化和肝細(xì)胞癌等慢性肝炎并發(fā)癥［1-2］。慢性肝病嚴(yán)重危害健康，給患者家庭及社會(huì)帶來(lái)極大的負(fù)擔(dān)［3］。肝功能評(píng)估對(duì)慢性肝病患者的治療及手術(shù)評(píng)估至關(guān)重要。經(jīng)皮肝穿刺活檢是評(píng)估肝功能的金標(biāo)準(zhǔn)［4］，但因其為有創(chuàng)操作，患者接受度不高。目前，臨床常采用不同手段綜合評(píng)判肝功能，但尚無(wú)統(tǒng)一的無(wú)創(chuàng)評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)［5］。近年來(lái)基于影像學(xué)檢查的肝功能無(wú)創(chuàng)評(píng)估備受關(guān)注，尤其是基于肝細(xì)胞特異性對(duì)比劑MRI 增強(qiáng)技術(shù)的評(píng)估方法［6］。

釓塞酸二鈉（gadolinium ethoxybenzyl diethylenetriamine-pentaacetic-acid，Gd-EOB-DTPA）是目前常用的肝細(xì)胞特異性對(duì)比劑，被廣泛用于肝臟病變的MRI 診斷與鑒別診斷，同時(shí)基于Gd-EOB-DTPA 增強(qiáng)掃描的肝臟信號(hào)強(qiáng)度、縱向弛豫時(shí)間測(cè)定（longitudinal relaxation time mapping，T1mapping）等定量技術(shù)也逐漸被用于肝功能評(píng)估［2，7-8］。本研究就肝功能的臨床評(píng)估及Gd-EOB-DTPA 增強(qiáng)MRI T1mapping 成像在肝臟功能評(píng)估中的應(yīng)用進(jìn)展予以綜述。

1 臨床常用評(píng)估肝功能的方法

吲哚菁綠（ICG）清除試驗(yàn)主要用于肝切除和肝移植的圍術(shù)期肝功能監(jiān)測(cè)［9］，是預(yù)測(cè)以敗血癥、急性呼吸窘迫綜合征或急性肝衰竭為表現(xiàn)危重患者生存率的一種有效方法［9-10］。且ICG 本身有1/40 000 的致敏率［9］，還因含大量的碘而禁用于碘過(guò)敏和甲狀腺毒癥患者。另外，還有ICG 排泄缺陷的相關(guān)報(bào)道［10］。

肝功能Child-Pugh 分級(jí)（Child-Turcotte-Pugh，CTP）評(píng)分模型是目前評(píng)估肝硬化患者肝儲(chǔ)備功能及預(yù)后最常用的模型，共納入白蛋白、凝血酶原時(shí)間、血清總膽紅素3 項(xiàng)定量數(shù)據(jù)和腹水、肝性腦病2 項(xiàng)定性數(shù)據(jù)，其優(yōu)點(diǎn)在于易獲取評(píng)估參數(shù)、臨床應(yīng)用經(jīng)驗(yàn)豐富，缺點(diǎn)在于腹水及肝性腦病的分級(jí)依賴(lài)主觀判斷、無(wú)統(tǒng)一量化標(biāo)準(zhǔn)且缺少腎功能相關(guān)指標(biāo)［11］。此外，CTP 評(píng)分相同的患者預(yù)后也可能存在較大差異，不能有效區(qū)分病情嚴(yán)重程度［12］。

終末期肝病評(píng)分模型（model for end-stage liver disease，MELD）使用血清膽紅素、肌酐、凝血酶原時(shí)間國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值（INR）結(jié)合肝硬化的病因來(lái)評(píng)估肝功能，計(jì)算公式［11］：MELD 評(píng)分=3.78×ln（血清膽紅素）+11.2×ln（INR）+9.57×ln（血清肌酐）+6.43×病因，其中病因?yàn)槟懼俜e性和酒精性肝硬化取0，病毒等其他原因肝硬化取1。MELD 的優(yōu)點(diǎn)在于采用可重復(fù)獲取的客觀參數(shù)，分值連續(xù)，可較好地區(qū)分肝功能的程度［13］，但其更傾向于晚期肝硬化患者的肝功能評(píng)估，未考慮患者的生存質(zhì)量及炎癥因子等［14］。

以上方法均針對(duì)肝臟總體功能進(jìn)行評(píng)估，但肝功能在肝內(nèi)分布常不均勻，尤其在慢性肝病患者的肝臟中［2］。近年來(lái)，影像學(xué)檢查逐步由形態(tài)學(xué)成像向功能成像發(fā)展，其中Gd-EOB-DTPA 增強(qiáng)MRI 掃描在肝臟解剖成像及肝功能評(píng)估方面均表現(xiàn)出了獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)和應(yīng)用潛力。

2 Gd-EOB-DTPA 的臨床應(yīng)用

Gd-EOB-DTPA 是在Gd-DTPA 分子結(jié)構(gòu)上添加脂溶性乙氧基苯（EOB）而得到，靜脈注入人體后首先分布于細(xì)胞外間隙，產(chǎn)生與傳統(tǒng)釓對(duì)比劑相似的增強(qiáng)效果，約50%經(jīng)腎臟排泄，余50%經(jīng)多藥抵抗相關(guān)蛋白MRP2 轉(zhuǎn)運(yùn)至肝細(xì)胞內(nèi)，最后經(jīng)膽道排泄［8，15-16］；2 條排泄路徑可相互代償，因此輕中度肝或腎功能不全患者也可使用該對(duì)比劑［12，17］。Gd-EOB-DTPA 能縮短組織T1時(shí)間并能特異性地被肝細(xì)胞攝取［17-18］，因此，靜脈注射后MRI 多期掃描除可獲取常規(guī)動(dòng)態(tài)增強(qiáng)掃描圖像外，還可獲得肝膽期圖像，從而為肝臟疾病的診斷與鑒別診斷提供更多信息。An 等［19］的研究證實(shí)，Gd-EOB-DTPA 增強(qiáng)MRI 有助于慢性肝病患者肝臟良、惡性病變的診斷，在鑒別肝臟局灶性病變方面優(yōu)于CT。

由于Gd-EOB-DTPA 可被肝細(xì)胞特異性攝取，其在肝功能評(píng)估方面也表現(xiàn)出良好的應(yīng)用潛力。大量研究表明，Gd-EOB-DTPA 增強(qiáng)MRI 可進(jìn)行肝纖維化和肝硬化分期診斷、術(shù)前肝功能定量評(píng)估及術(shù)后肝衰竭發(fā)生率的預(yù)測(cè)等［20-21］。近年來(lái)，基于Gd-EOB-DTPA增強(qiáng)MRI 的T1mapping 技術(shù)的相關(guān)研究越來(lái)越深入廣泛，在肝功能定量評(píng)估中展示出較大的優(yōu)勢(shì)和應(yīng)用價(jià)值。

3 Gd-EOB-DTPA 增強(qiáng)MRI T1 mapping 技術(shù)

由于受磁場(chǎng)異質(zhì)性、射頻放大器等諸多因素的影響，常規(guī)序列直接測(cè)量的肝實(shí)質(zhì)信號(hào)強(qiáng)度與組織內(nèi)Gd-EOB-DTPA 的濃度不呈線性關(guān)系，在不同患者之間或同一患者不同時(shí)間的可比性及參考價(jià)值不高［22］?？v向弛豫是組織的固有特性［23］，利用T1mapping 技術(shù)獲得的組織T1弛豫時(shí)間是一個(gè)絕對(duì)的、可比較且重復(fù)性好的參數(shù)，與組織內(nèi)Gd-EOB-DTPA 的濃度呈正相關(guān)，是直接測(cè)量組織信號(hào)強(qiáng)度的另一種方法［22］。T1mapping 技術(shù)最初應(yīng)用于心臟MRI 檢查，定量診斷心肌水腫和纖維化等［24］，其亦可作為一種無(wú)創(chuàng)評(píng)價(jià)肝組織T1弛豫時(shí)間的定量方法應(yīng)用于肝臟。

肝功能受損后，肝細(xì)胞的功能和結(jié)構(gòu)發(fā)生改變，肝組織不同程度的壞死、纖維化甚至肝硬化，在影像學(xué)上表現(xiàn)為受損肝組織T1弛豫時(shí)間的相應(yīng)變化［25］。利用增強(qiáng)前、后T1弛豫時(shí)間的差值除以增強(qiáng)前的T1弛豫時(shí)間，可獲得組織的T1弛豫時(shí)間減低率；利用增強(qiáng)后和增強(qiáng)前T1弛豫時(shí)間的倒數(shù)差，可獲得組織 的T1弛豫速率。畢新軍等［26］參照ICG 清除試驗(yàn)探討Gd-EOB-DTPA 增強(qiáng)MRI T1mapping 成像對(duì)肝功能的定量評(píng)估價(jià)值，結(jié)果顯示增強(qiáng)后20 min 的T1弛豫時(shí)間和T1弛豫時(shí)間減低率診斷ICG 15 min 滯留率（ICG R15）＞20%的ROC 曲線的AUC 分別為0.835和0.795，表明Gd-EOB-DTPA 增強(qiáng)MRI T1mapping成像能夠定量評(píng)估肝功能及其程度。

然而，Gd-EOB-DTPA 增強(qiáng)后測(cè)得的T1弛豫時(shí)間實(shí)際是細(xì)胞內(nèi)、血液及細(xì)胞外間隙的弛豫時(shí)間總和。脾臟細(xì)胞不攝取對(duì)比劑，增強(qiáng)后測(cè)得的值僅為血液和細(xì)胞外間隙對(duì)比劑的T1弛豫時(shí)間。為排除血液和細(xì)胞外間隙對(duì)比劑對(duì)肝功能評(píng)估的影響，有學(xué)者提出肝細(xì)胞增強(qiáng)分?jǐn)?shù)（hepatocyte enhancement fraction，HEF）這一肝功能評(píng)估的新工具［27］。HEF 利用增強(qiáng)前后的T1mapping 成像和雙室模型，借助肝臟和脾臟的血液和細(xì)胞外間隙的恒定體積分?jǐn)?shù)（ΦLiver=0.23 和Φspleen=0.30［27-28］）并參考脾臟增強(qiáng)前后T1差值的絕對(duì)值，獲取肝細(xì)胞攝取對(duì)比劑的真實(shí)情況，因而能夠在肝功能評(píng)估中取得更好的診斷效能［27］。

4 T1 mapping 技術(shù)在慢性肝病中的應(yīng)用

4.1 慢性乙肝

大多數(shù)慢性乙肝感染者無(wú)明顯臨床癥狀，因此肝功能的損傷易被忽視，若早期得到有效的管理和治療，其存活率可與普通人群相當(dāng)［29］。因此，準(zhǔn)確估計(jì)和監(jiān)測(cè)慢性乙肝患者肝功能至關(guān)重要［8］。Liu 等［27］以CTP 為參照標(biāo)準(zhǔn)，基于Gd-EOB-DTPA 增強(qiáng)MRI T1mapping 成像，評(píng)估增強(qiáng)前、后組織的T1弛豫時(shí)間、T1弛豫時(shí)間減低率及HEF 等參數(shù)對(duì)肝功能的診斷效能，其中HEF 的診斷效能最好，可作為評(píng)估慢性乙肝患者肝功能的有效方法。Li 等［8］探討Gd-EOB-DTPA增強(qiáng)T1mapping 成像不同掃描延遲時(shí)間對(duì)慢性乙肝患者肝功能的評(píng)估情況，結(jié)果顯示增強(qiáng)后10 min 可能是慢性乙肝患者肝功能評(píng)估的最佳采集時(shí)間點(diǎn)，可縮短肝膽期的觀察時(shí)間窗。

4.2 肝纖維化

肝纖維化早期經(jīng)過(guò)抗纖維化治療，病程可逆，但進(jìn)展期難以治愈，終末期發(fā)生肝硬化甚至肝癌的風(fēng)險(xiǎn)明顯增加。因此，肝纖維化的早期診斷和治療對(duì)改善患者的預(yù)后具有重要價(jià)值［1，30］。張濤等［31］以病理診斷為參照標(biāo)準(zhǔn)，分別測(cè)量肝組織增強(qiáng)前后T1弛豫時(shí)間和T1弛豫時(shí)間減低率，探討Gd-EOB-DTPA 增強(qiáng)MRI T1mapping 成像對(duì)肝纖維化分期診斷的評(píng)估價(jià)值，結(jié)果顯示肝膽期的T1弛豫時(shí)間與肝纖維化分期呈正相關(guān)，T1弛豫時(shí)間減低率與肝纖維化分期呈負(fù)相關(guān)；這與楊永漢等［25］的研究結(jié)果一致。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究也顯示，Gd-EOB-DTPA 增 強(qiáng)MRI T1mapping 成像可作為定量評(píng)估新西蘭大白兔肝纖維化分期的一種有效的影像學(xué)手段［32］。

肝纖維化程度及肝功能的定量評(píng)估對(duì)臨床合理治療具有重要的意義。Haimer 等［33］對(duì)CTP 不同肝功能組患者均行Gd-EOB-DTPA 增強(qiáng)MRI 平掃和增強(qiáng)后20 min T1mapping 掃描，計(jì)算增強(qiáng)前后的T1弛豫時(shí)間減低率，結(jié)果表明T1弛豫時(shí)間和增強(qiáng)前后的T1弛豫時(shí)間減低率可作為評(píng)價(jià)肝纖維化嚴(yán)重程度的有效參數(shù)，并認(rèn)為這種方法可在臨床實(shí)踐中應(yīng)用。但該研究為單中心試驗(yàn)，樣本量較小且未限定肝硬化的病因，有待進(jìn)一步行多中心、大樣本分層研究。

肝纖維化患者肝功能的自我修復(fù)進(jìn)程并不一致，使得不同肝葉甚至肝段功能的分布不均，所以區(qū)段性肝功能精準(zhǔn)評(píng)估對(duì)外科手術(shù)具有指導(dǎo)意義［34］。Zhou 等［35］以CTP 評(píng)分為參照，對(duì)不同肝功能組患者行Gd-EOB-DTPA 增強(qiáng)MRI 檢查并分別在增強(qiáng)前和增強(qiáng)后5、10、20 min 行全肝T1mapping 成像，測(cè)量各肝段的T1弛豫時(shí)間、計(jì)算T1弛豫時(shí)間減低率，結(jié)果表明Gd-EOB-DTPA 增強(qiáng)MRI T1mapping 成像可進(jìn)行節(jié)段性肝功能評(píng)估，且T1弛豫時(shí)間和T1弛豫時(shí)間減低率在肝功能CTP C 級(jí)患者中診斷效能最好；該研究?jī)H采用CTP 評(píng)分作為參考標(biāo)準(zhǔn)，未根據(jù)患者體質(zhì)量計(jì)算對(duì)比劑用量，且未說(shuō)明肝膽期T1弛豫時(shí)間是否與肝段功能存在相關(guān)性，需進(jìn)一步探索。

4.3 預(yù)測(cè)肝切除術(shù)后肝衰竭

目前針對(duì)肝臟腫瘤的介入和栓塞治療技術(shù)已相當(dāng)成熟，但手術(shù)切除依然是治療肝臟惡性腫瘤的最理想手段［2］。肝切除術(shù)后肝衰竭（post hepatectomy liver failure，PHLF）是患者死亡的主要原因；在缺乏特定藥物的情況下，通過(guò)詳細(xì)評(píng)估肝功能、最大限度地切除腫瘤和盡可能多保留功能性肝組織是降低PHLF 發(fā)生率的有效方法［36］。然而，肝病患者的肝功能分布不均勻，給術(shù)前的準(zhǔn)確評(píng)估帶來(lái)困難。Nilsson等［37］使用動(dòng)態(tài)Gd-EOB-DTPA 增強(qiáng)MRI T1加權(quán)三維擾相梯度回波序列，在10 例肝硬化患者和10 例正常志愿者中，計(jì)算單個(gè)肝段在總肝功能和體積中的比例，并用整體評(píng)估法模擬左半肝切除術(shù)，對(duì)殘余肝功能進(jìn)行預(yù)測(cè)，結(jié)果顯示絕大多數(shù)患者的模擬殘肝功能被高估，體現(xiàn)了節(jié)段性肝功能評(píng)估的必要性。T1mapping 序列對(duì)節(jié)段性肝功能評(píng)估具有一定優(yōu)勢(shì)，有望提高殘肝功能的預(yù)測(cè)準(zhǔn)確率，但目前尚未見(jiàn)相關(guān)研究報(bào)道。

4.4 膽源性肝損傷

膽源性肝損傷是指由于膽道梗阻或膽管炎癥等導(dǎo)致膽汁排出受阻、淤積，使血液和肝細(xì)胞內(nèi)膽汁酸濃度升高，從而導(dǎo)致肝臟毒性、血流動(dòng)力學(xué)改變、肝臟炎癥及纖維化，最終導(dǎo)致肝硬化［38-39］。評(píng)估膽源性肝損傷患者肝功能的損傷程度對(duì)明確病因和選擇治療方法至關(guān)重要，臨床常用方法如CTP 評(píng)分、ICG 清除試驗(yàn)等均針對(duì)總肝功能。Ding 等［38］利用動(dòng)物模型模擬膽道梗阻，把新西蘭大白兔分為對(duì)照組、膽道結(jié)扎術(shù)后5 d 組和14 d 組，分別行增強(qiáng)前和增強(qiáng)后20 min T1mapping 掃描，發(fā)現(xiàn)肝臟的T1弛豫時(shí)間可用于評(píng)估膽道梗阻所致的肝功能受損，但其無(wú)法確定膽道梗阻的發(fā)生時(shí)長(zhǎng)。另外，膽源性肝損傷疾病所致肝功能的損害常非均一分布［38］，利用T1mapping 進(jìn)行肝臟節(jié)段性肝功能評(píng)估可有效解決這一問(wèn)題。

5 不足與展望

Gd-EOB-DTPA 增強(qiáng)MRI T1mapping 成像能進(jìn)行肝功能評(píng)估，但目前仍存在一定不足：受呼吸動(dòng)度的影響，即使原位復(fù)制，也很難保證增強(qiáng)前后及增強(qiáng)各期掃描都在同一層面，可能出現(xiàn)測(cè)量數(shù)據(jù)的偏倚；肝臟脂肪或金屬沉積也會(huì)不同程度地影響肝實(shí)質(zhì)信號(hào)強(qiáng)度；目前大部分研究尚未對(duì)肝病病因或并發(fā)癥進(jìn)行分層研究等，不同病因也可能會(huì)影響信號(hào)的強(qiáng)度，有待進(jìn)一步深入研究。隨著MRI 設(shè)備及掃描序列的完善，相信Gd-EOB-DTPA 增強(qiáng)MRI T1mapping成像能夠?yàn)榕R床精準(zhǔn)評(píng)估肝功能、制訂個(gè)性化診療方案提供更多依據(jù)。