ADC 值聯(lián)合中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比值及血小板與淋巴細(xì)胞比值對(duì)臨床有意義前列腺癌的診斷價(jià)值

趙旭升，董福仁，王亦強(qiáng)

1.錦州醫(yī)科大學(xué)撫順礦務(wù)局總醫(yī)院研究生培養(yǎng)基地放射科，遼寧 撫順 113000；2.錦州醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院放射科，遼寧 錦州121000

前列腺癌作為泌尿系統(tǒng)最常見(jiàn)的惡性腫瘤，是造成男性癌癥死亡的第二大原因［1］。多參數(shù)MRI 是檢測(cè)和評(píng)估前列腺癌的最佳方法［2］。Gleason 評(píng)分≥7 分的前列腺癌為臨床有意義前列腺癌（clinically significant prostate cancer，csPCa）［3］，其進(jìn)展更快，轉(zhuǎn)移可能性更大，預(yù)后較差。如何提高csPCa 的檢出率，減少過(guò)度診斷，是前列腺癌診斷的重點(diǎn)［4］。最新版前列腺影像報(bào)告和數(shù)據(jù)系統(tǒng)（Prostate Imaging Reporting and Data System，PI-RADS v2.1）評(píng)分認(rèn)為3 分存在csPCa 的風(fēng)險(xiǎn)不確定，此類患者的活檢意見(jiàn)未達(dá)成一致。盡管歐洲泌尿外科協(xié)會(huì)2021 指南建議當(dāng)PI-RADS v2.1 評(píng)分≥3 分時(shí)，應(yīng)對(duì)患者進(jìn)行活檢，但研究顯示其病灶檢測(cè)的陽(yáng)性率不高［5］。不必要的活檢會(huì)造成感染的風(fēng)險(xiǎn)，且低風(fēng)險(xiǎn)癌癥的過(guò)度診療也會(huì)給患者帶來(lái)負(fù)擔(dān)［6］。之前研究多將ADC 值作為一種成像指標(biāo)，很少將其與血清學(xué)聯(lián)系在一起。本研究旨在探討ADC 值聯(lián)合中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比值（neutrophil/lymphocyte ratio，NLR）、血小板與淋巴細(xì)胞比值（platelet/lymphocyte ratio，PLR）對(duì)csPCa 的診斷效能，以期為臨床評(píng)估csPCa 風(fēng)險(xiǎn)及行穿刺決策提供一定依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析撫順礦務(wù)局總醫(yī)院2020 年5 月至2022 年9 月行前列腺穿刺活檢的173 例疑似前列腺癌患者的臨床及影像學(xué)資料，年齡50～88 歲，平均（69.35±7.52）歲。173 例中，csPCa 患者62 例（csPCa組），年齡45～88 歲，平均（70.26±8.14）歲；Gleason評(píng)分7 分40 例（64.5%），8 分11 例（17.7%），9 分8 例（12.9%），10 分3 例（4.8%）。對(duì)照組111 例，年齡46～90 歲，平均（68.43±7.04）歲；其中前列腺增生88 例（79.3%），前列腺癌Gleason 評(píng)分＜7 分23 例（20.7%）。

納入標(biāo)準(zhǔn)：①均在MRI 檢查后首次行經(jīng)直腸超聲引導(dǎo)下穿刺活檢；②檢查前未行放、化療及內(nèi)分泌治療；③臨床及影像資料完整。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并其他部位腫瘤；②術(shù)前出現(xiàn)發(fā)熱等炎性癥狀；③伴局灶或全身性急、慢性感染；④有對(duì)外周血象有影響的疾病，如血液系統(tǒng)疾病等。

所有患者均簽署知情同意書。

1.2 儀器與方法

采 用Siemens Verio 3.0 T MRI成像儀，16 通道腹部相控陣線圈?；颊呷⊙雠P位，足先進(jìn)。掃描范圍包括前列腺、精囊腺。定位指示燈位于恥骨聯(lián)合上緣2 cm 處。掃描序列包括常規(guī)T1WI、T2WI、DWI 及MRI 動(dòng)態(tài)增強(qiáng)掃描。高分辨率TSE 序列軸位T1WI、T2WI，TR 670 ms，TE 20 ms，激勵(lì)次數(shù)3，層厚3 mm，層距0.5 mm，視野280 mm×280 mm；SPAIR（脂肪抑制）軸位及冠狀位T2WI，TR 4 680 ms，TE 100 ms，激勵(lì)次數(shù)3，層厚3 mm，層距0.5 mm，視野280 mm×280 mm；DWI 采用EPI 序列，b 值取0、1 500 s/mm2，TR 2 800 ms，TE 60 ms，激勵(lì)次數(shù)3，層厚3 mm，層距0.5 mm，視野280 mm×280 mm；MRI 動(dòng)態(tài)增強(qiáng)掃描采用梯度回波脈沖序列，經(jīng)手背靜脈注射對(duì)比劑Gd-DTPA，劑量0.2 mmol/kg 體質(zhì)量，流率2.5 mL/s。

1.3 圖像分析

應(yīng)用Siemens Verio 3.0 T MRI 后處理軟件獲得ADC 圖，在病變最可疑區(qū)域手繪ROI（圖1，2），大小略小于病灶，不含邊緣，盡可能避開(kāi)解剖交界區(qū)、血管、尿道和鈣化灶等以保證測(cè)量準(zhǔn)確，測(cè)量3 次取平均值。由2 名經(jīng)驗(yàn)豐富的影像醫(yī)師分析圖像，意見(jiàn)不一致時(shí)納入第3 名醫(yī)師討論，達(dá)成一致意見(jiàn)。

圖1 前列腺癌的MRI 和病理圖片 注：患者，男，65 歲，體檢發(fā)現(xiàn)前列腺特異性抗原（PSA）升高，為16.42 ng/mL。中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比值（NLR）為3.14，血小板與淋巴細(xì)胞比值（PLR）為188.61。病理結(jié)果為前列腺癌，Gleason 評(píng)分8 分。圖1a 為T2WI 圖像，示外周帶高信號(hào)消失，可見(jiàn)類圓形T2WI 低信號(hào)（白箭）；圖1b 為DWI 圖像，示病灶擴(kuò)散受限，呈稍高信號(hào)（白箭）；圖1c 為ADC 圖，示病灶呈明顯低信號(hào)，ADC 值為0.713×10-3 mm2/s（黃色圖標(biāo)為ROI）；圖1d 為病理圖片，示胞質(zhì)深染，管腔邊界直（HE染色，高倍放大）

圖2 前列腺結(jié)節(jié)性增生的MRI 和病理圖片 注：患者，男，61 歲，排尿困難2 個(gè)月余，前列腺特異性抗原（PSA）為3.4 ng/mL。中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比值（NLR）為2.38，血小板與淋巴細(xì)胞比值（PLR）為133.56。病理結(jié)果為前列腺結(jié)節(jié)性增生。圖2a為T2WI 圖像，示外周帶見(jiàn)結(jié)節(jié)狀T2WI 低信號(hào)（白箭）；圖2b 為DWI 圖像，示病灶擴(kuò)散受限，呈稍高信號(hào)（白箭）；圖2c 為ADC 圖，示病灶呈稍低信號(hào)，ADC 值為0.89×10-3 mm2/s（黃色圖標(biāo)為ROI）；圖2d 為病理圖片，示腺腔呈叢狀，胞漿透亮，核一致（HE 染色，高倍放大）

1.4 血清學(xué)信息及穿刺活檢

采用Siemens Advia 2120i 全血細(xì)胞分析儀，收集患者術(shù)前的外周血清學(xué)信息，計(jì)算NLR 和PLR。

在直腸超聲引導(dǎo)下行前列腺穿刺活檢，采取常規(guī)6 區(qū)11 針，必要時(shí)在可疑區(qū)加穿1～3 針。標(biāo)本用福爾馬林固定，HE 染色，由2 名經(jīng)驗(yàn)豐富的病理科醫(yī)師共同分析，經(jīng)討論達(dá)成一致意見(jiàn)。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS 26.0 軟件分析數(shù)據(jù)。采用科爾莫戈羅夫-斯米爾諾夫（Kolmogorov-Smirnov，K-S）檢驗(yàn)指標(biāo)的正態(tài)性，正態(tài)分布的計(jì)量資料以表示，偏態(tài)分布的計(jì)量資料以M（QL，QU）表示。采用獨(dú)立樣本t 檢驗(yàn)或Mann-Whitney U 檢驗(yàn)評(píng)估2 組指標(biāo)的差異。采用多因素logistic 回歸分析評(píng)估對(duì)csPCa 具有獨(dú)立預(yù)測(cè)價(jià)值的指標(biāo)。繪制ROC 曲線，通過(guò)約登指數(shù)確定最佳截?cái)嘀?，根?jù)AUC 分析各指標(biāo)對(duì)csPCa的診斷效能。以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 2 組一般資料及初步單因素分析（表1）

表1 csPCa 組與對(duì)照組一般資料及指標(biāo)單因素分析

經(jīng)單樣本K-S 檢驗(yàn)，除年齡符合正態(tài)分布（P=0.006）外，其余指標(biāo)包括ADC 值、NLR 及PLR 均不符合正態(tài)分布（均P＜0.05）。采用Mann-Whitney U檢驗(yàn)及獨(dú)立樣本t 檢驗(yàn)分析2 組間指標(biāo)的差異，結(jié)果顯示年齡、ADC 值、NLR、PLR 在2 組間差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05）。

2.2 多因素分析（表2）

表2 多因素logistic 回歸分析結(jié)果

通過(guò)多因素logistic 回歸分析2 組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的指標(biāo)，結(jié)果顯示ADC 值、NLR 和PLR 均可作為csPCa 的獨(dú)立預(yù)測(cè)指標(biāo)。

2.3 ADC 值、NLR 和PLR 對(duì)csPCa 的診斷效能

繪制ROC 曲線，評(píng)估各指標(biāo)獨(dú)立及聯(lián)合使用的診斷效能。當(dāng)ADC 值、NLR 和PLR 的截?cái)嘀捣謩e為0.87×10-3mm2/s、2.37 和207.30 時(shí)的AUC 最大。3 種指標(biāo)聯(lián)合時(shí)具有更高的診斷效能（圖3，表3）。

表3 各指標(biāo)（ADC 值、NLR、PLR 及ADC 值＋NLR＋PLR）的診斷效能比較

圖3 ADC 值、NLR、PLR 及ADC 值＋NLR＋PLR 診 斷csPCa 的ROC 曲線 注：NLR 為中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比值，PLR 為血小板與淋巴細(xì)胞比值，csPCa為臨床有意義前列腺癌

3 討論

前列腺癌早期癥狀不明顯，當(dāng)腫瘤增大壓迫尿道時(shí)，患者常認(rèn)為是前列腺增生，就診時(shí)多已達(dá)中晚期，甚至出現(xiàn)了骨轉(zhuǎn)移。由于失去了根治性手術(shù)機(jī)會(huì)，治療難度大大增加。因此，臨床需有效指標(biāo)來(lái)預(yù)測(cè)前列腺癌。

PI-RADS v2.1 規(guī)定DWI 是評(píng)估外周帶病灶的主要序列，而70%～80%的csPCa 位于外周帶［7］，此外，DWI 還是評(píng)估過(guò)渡區(qū)病灶的補(bǔ)充序列，因此，DWI 是PI-RADS v2.1 中評(píng)估前列腺病變最重要的序列。其依靠對(duì)水分子擴(kuò)散的獨(dú)特敏感性來(lái)檢測(cè)組織功能，正常前列腺組織結(jié)構(gòu)的腺體和腺管豐富，腺泡沿尿管緊密排列，使得由熱驅(qū)動(dòng)的自由水分子隨機(jī)運(yùn)動(dòng)相對(duì)不受限制，而前列腺癌的腺體結(jié)構(gòu)被嚴(yán)重破壞，細(xì)胞密度和核質(zhì)比增加，腺腔和細(xì)胞外間隙被腫瘤細(xì)胞和纖維間質(zhì)所取代，水分子運(yùn)動(dòng)明顯受限。ADC將DWI 信號(hào)定量地與組織微結(jié)構(gòu)的顯著特征聯(lián)系起來(lái)，是描述其衰減最簡(jiǎn)單客觀的方法。當(dāng)水分子擴(kuò)散明顯受限時(shí)，在DWI 圖像上呈明顯高信號(hào)，在ADC圖上呈低信號(hào)，提示臨床有意義癌癥的存在。隨著深入研究，許多學(xué)者認(rèn)為在診斷中加入定量指標(biāo)可提高多參數(shù)MRI 的診斷效能［8］，其中，ADC 值是客觀評(píng)價(jià)MRI 可疑病變的最常用指標(biāo)。ADC 通過(guò)采集不同b 值DWI 圖像的信號(hào)強(qiáng)度擬合而成，可量化生物組織中水分子的擴(kuò)散遷移率，客觀反映水分子在生物組織中的擴(kuò)散程度，是分析DWI 最簡(jiǎn)單和最廣泛使用的方法。ADC 值提供的定量信息已被證明是反映腫瘤侵襲性的有價(jià)值的指標(biāo)［9］，被用于表征包括前列腺癌等一系列疾病的惡性程度［10］。

有研究指出，結(jié)合臨床數(shù)據(jù)可更好地預(yù)測(cè)csPCa［11］。前列腺特異性抗原（PSA）被廣泛應(yīng)用于前列腺癌早期篩查中，但其并不具備癌癥特異性，在前列腺正常細(xì)胞中也可合成，且受雄激素水平的影響，因此在臨床上特異度較低，存在高假陽(yáng)性。有研究表明，NLR、PLR 與部分實(shí)體腫瘤關(guān)系密切［12］。中性粒細(xì)胞增多可重構(gòu)細(xì)胞外基質(zhì)，分泌活性氧，引起突變，并通過(guò)降低淋巴細(xì)胞抗腫瘤免疫功能的活性，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)、侵襲和遷移［13］。其次，腫瘤細(xì)胞還可分泌粒細(xì)胞集落因子（G-CSF）、腫瘤壞死因子α（TNFα）、白細(xì)胞介素-1（IL-1）和白細(xì)胞介素-6（IL-6）因子，增加中性粒細(xì)胞的數(shù)量。血小板能通過(guò)釋放血小板衍生生長(zhǎng)因子（PDGF）、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子（TGF）等促進(jìn)腫瘤細(xì)胞和新生血管生長(zhǎng)，而腫瘤細(xì)胞也會(huì)促進(jìn)血小板的聚集。

基于以上研究背景，本研究通過(guò)分析173 例首次接受前列腺穿刺活檢患者的臨床及影像資料，發(fā)現(xiàn)與對(duì)照組相比，csPCa 組的ADC 值、NLR 和PLR更高，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。Abreu-Gomez 等［14］研究顯示，ADC 值是預(yù)測(cè)csPCa 侵襲性最有效的指標(biāo)。Shaish 等［15］研究顯示，ADC 值鑒別高級(jí)別前列腺癌（Gleason 評(píng)分≥3+4）和低級(jí)別前列腺癌（Gleason評(píng)分＝3+3）的敏感度為76.9%，特異度為77.0%，具有較高準(zhǔn)確性。吳靜［16］認(rèn)為，當(dāng)PI-RADS v2 評(píng)分≥3分時(shí)，ADC 值的診斷閾值為0.89×10-3mm2/s，診斷csPCa 的ROC 曲線的AUC 為0.851，敏感度為78.7%，特異度為77.3%。本研究表明，ADC 值預(yù)測(cè)csPCa 的AUC 為0.821，當(dāng)ADC 值閾值為0.87×10-3mm2/s 時(shí)，敏感度和特異度最大，分別為73.7%和80.6%，與上述研究結(jié)果相似。目前，對(duì)于區(qū)分前列腺病變的良惡性及病理分級(jí)的高低，ADC 值尚無(wú)明確閾值。除常規(guī)ADC 值外，有研究者還發(fā)現(xiàn)ADCratio 預(yù)測(cè)csPCa的準(zhǔn)確性更高，但尚需大量研究論證［17］。

Ferro 等［18］通過(guò)研究發(fā)現(xiàn)，NLR 和PLR 可作為預(yù)測(cè)高風(fēng)險(xiǎn)前列腺癌（Gleason 評(píng)分≥3+4）的獨(dú)立病理因素。林毅鋒等［19］研究也顯示，NLR 與前列腺癌的風(fēng)險(xiǎn)具有相關(guān)性。本研究發(fā)現(xiàn)，NLR 和PLR 均可作為預(yù)測(cè)csPCa 的生物標(biāo)志物，其數(shù)值越大，存在csPCa的風(fēng)險(xiǎn)越高。

綜上所述，NLR、PLR 是臨床上易獲得、成本相對(duì)低、可用性較強(qiáng)的指標(biāo)，可用于協(xié)同ADC 值進(jìn)行輔助診斷，進(jìn)一步提高預(yù)測(cè)csPCa 的準(zhǔn)確性。