PBPK模型在抗菌藥物與其他藥物相互作用中的應用

李慶嫻 龔菲 胡錦芳 周穎

摘要：細菌感染是臨床上常見的并發(fā)癥，而抗菌藥物作為廣泛應用的抗感染類藥物，常與免疫抑制劑、抗腫瘤類藥物等聯(lián)合使用。由于存在潛在的藥物-藥物相互作用（DDIs），抗菌藥物與其他藥物的共同給藥仍然具有挑戰(zhàn)性。近年來，基于生理的藥動學（PBPK）模型越來越多地用于預測藥物-藥物相互作用，從而更好的指導治療方案和藥物劑量的選擇。本文將對PBPK模型的概念及其在抗菌藥物與其他藥物相互作用方面的應用作一綜述，以期為臨床抗菌藥物的合理使用提供理論和循證依據(jù)。

關鍵詞：生理藥動學模型；抗菌藥物；藥物-藥物相互作用

中圖分類號：R978.1 ?文獻標志碼：A

Application of the PBPK model in the interactions between antibacterial

drugs and other drugs

Li Qing-xian1， 2， Gong Fei1， 2， Hu Jin-fang1， and Zhou Ying1

（1 The First Affiliated Hospital of Nanchang University， Nanchang 330006;

2 School of Pharmacy， Nanchang University， Nanchang 330006）

Abstract Bacterial infection is a common clinical complication， and antibacterial drugs， as widely used anti-infective drugs， are often used in combination with immunosuppressive agents， anti-tumor drugs， and other drugs. Due to potential drug-drug interactions （DDIs）， the co-administration of antibacterial drugs with other drugs remains challenging. In recent years， physiologically based pharmacokinetic （PBPK） models have been increasingly used to predict drug-drug interactions to better guide the choice of treatment options and drug dosages. This article reviews the concept of the PBPK model and its application in the interactions between antibacterial drugs and other drugs， so as to provide theoretical and evidence-based basis for the rational use of clinical antibacterial drugs.

Key words Physiologically based pharmacokinetic model; Antibacterial drugs; Drug-drug interactions

當今時代正在邁入“后抗生素時代”，耐多藥革蘭陽性菌和革蘭陰性菌在全球范圍內的迅速傳播，導致抗感染治療的難度增加，抗菌素耐藥性（anti-microbial resistance，AMR）已威脅到全球公共衛(wèi)生安全，而抗菌藥物的使用更是成為臨床上的一大難題[1]。作為廣泛應用的抗感染類藥物，抗菌藥物常用作器官移植受者、腫瘤患者和艾滋病患者等細菌感染人群的輔助治療，因此需要與免疫抑制劑、抗腫瘤類藥物以及抗病毒類藥物等聯(lián)合使用，這無疑會增加藥物-藥物相互作用（drug-drug interactions，DDIs）的風險。由于大多數(shù)抗菌藥物在使用過程中會出現(xiàn)腎毒性、神經毒性等不良反應，而DDI的發(fā)生可能導致抗菌藥物或聯(lián)合使用藥物的濃度發(fā)生變化，增加或降低藥物的療效或毒性。因此，了解抗菌藥物DDI對于抗菌藥的臨床應用具有十分重要的意義[2]。近年來，基于生理的藥動學（physiologically based pharmacokinetic，PBPK）建模已越來越多的用于預測DDI，本綜述將簡要描述PBPK模型及其在抗菌藥物與其他藥物相互作用中的應用。

1 PBPK模型及其在預測藥物DDI中的優(yōu)勢

1.1 PBPK模型

PBPK模型的概念最早由Theorell在1937年提出，在之后的幾十年里，得益于計算機技術的發(fā)展以及藥物臨床數(shù)據(jù)的不斷增加，PBPK建模在學術界和制藥業(yè)迅速發(fā)展，已經成為藥物研發(fā)中不可或缺的工具。

PBPK模型是一種數(shù)學模型，由n個房室組成（n≥1），房室數(shù)目由藥物的理化性質和靶器官共同決定。每個房室代表特定的器官或組織，并通過血液循環(huán)系統(tǒng)連接。藥物隨血流透過生物膜進入某個房室，在離開該房室時發(fā)生清除，則以該房室的代謝清除率或排泄清除率進行描述。根據(jù)質量平衡原理，按照PBPK模型建立速度方程，對方程組進行求解，可以得出各個組織或器官的藥物濃度-時間的關系[3]。PBPK模型克服了傳統(tǒng)PK模型的房室無生理意義的缺陷，能夠反映出生理參數(shù)的變化（如病理狀態(tài)、生物節(jié)律性變化等）對藥物在機體內吸收、分布、代謝、排泄（ADME）的影響[4]。

目前用于PBPK建模的軟件大致分為兩大類，分別是開放式軟件（如MATLAB、NONMEM、Berkeley Madonna、SAAM Ⅱ和acslX等）和設計式軟件（如Simcyp，GastroPlus，PK-Sim，Cloe PK和MoBi等）[5]。開放式PBPK建模軟件需要使用者學習軟件中使用的特定編碼語言，并具有一定的編程技能，不適合新手建模者。設計式軟件出現(xiàn)在21世紀初，最初的設計式軟件旨在模擬ADME過程中的一部分，如GastroPlus最初用來模擬口服藥物的吸收、Simcyp最初設計是用來預測藥物代謝，后來經過發(fā)展與改進，演變?yōu)閺碗s的全身PBPK建模軟件[6]。這類軟件由預編碼的PBPK框架組成，不需要使用者有大量建模或編程的經驗，普通研究者即可學會操作，并且此類軟件大多具有獨立的生理數(shù)據(jù)庫，整合了大部分必要的生理參數(shù)，可以由用戶根據(jù)使用需求選擇性修改，增加了PBPK建模的靈活性[7]。這些用戶友好型軟件擴展了PBPK模型在藥物發(fā)現(xiàn)和研發(fā)過程中的使用。

在藥物研發(fā)過程中，研究者可以應用PBPK模型代替動物研究實驗，選擇藥物劑量和配方、設計最佳研究方案以及決定臨床藥物開發(fā)計劃的優(yōu)先級[8]。在新藥和仿制藥的研發(fā)過程中，PBPK吸收模型可以整合藥物特性（如溶解度、PH曲線、滲透性、穩(wěn)定性和擴散系數(shù)等）、制劑特性（如粒度、密度、溶出特性和釋放機制等）、胃腸道生理因素（如胃排空、胃腸道轉運時間和流體動力學等）以及分布、代謝和消除的相關參數(shù)，用于選擇藥物活性成分（active pharmaceutical ingredient，API）、制定配方策略等制劑過程[9-11]。同時，PBPK建模和仿真還可以用于預測藥物在人體內的藥動學（pharmacokinetics，PK）行為，探索各種生理參數(shù)（如種族、年齡或疾病狀況等）對人類藥動學的影響，用于生物等效性的評估，指導臨床上藥物劑量和治療方案的選擇，評估藥物相互作用的風險[12]。

1.2 PBPK模型在預測藥物DDI中的優(yōu)勢

在臨床應用中，抗菌藥存在多種副作用和不良反應，與其他藥物合用時，可能會增加不良反應的發(fā)生率，降低藥物的安全性。已有研究發(fā)現(xiàn)，大環(huán)內酯類抗生素與他汀類藥物合用時，會增加橫紋肌溶解癥以及急性腎損傷的發(fā)生風險；利福平能顯著降低依伐卡托的血藥濃度，導致藥效降低，疾病惡化；環(huán)丙沙星、克拉霉素等抗菌藥物與磺脲類藥物聯(lián)合使用，會增加低血糖癥的患病風險[13-15]。因此，在臨床應用中，預測抗菌藥物與其他藥物的DDI是有必要的。相較于一般的臨床試驗，使用計算機模型預測DDI具有成本低、速度快、風險小等顯著優(yōu)勢。

預測DDI的計算機模型通常分為3種，簡單靜態(tài)模型、機械靜態(tài)模型和機械動態(tài)模型，即PBPK模型。簡單靜態(tài)模型主要是從體外數(shù)據(jù)中得出恒定的抑制劑濃度和抑制常數(shù)，該模型假定底物藥物僅在肝臟中代謝，代謝分數(shù)（fm）為100%，且抑制劑濃度不隨時間變化。因此，使用簡單靜態(tài)模型預測DDI，DDI可能會被高估[16]。機械靜態(tài)模型則假定底物藥物在肝臟和小腸中代謝，同時將競爭性或基于機制的抑制或誘導的凈效應納入模型[17]。但該模型只使用了一個恒定的抑制劑濃度，且無法描述DDI交錯和同步間的劑量幅度差異，因此機械靜態(tài)模型不能描述人體藥物代謝的完整動態(tài)特征[18]。PBPK模型可以用于解釋藥物的藥動學特性，該模型使用的是隨時間變化的動態(tài)藥物濃度，而不是恒定的抑制劑濃度，同時可以根據(jù)質量平衡原理求出底物和抑制劑在不同組織器官中的濃度-時間關系曲線。因此，相較于簡單靜態(tài)模型和機械靜態(tài)模型，PBPK模型對于DDI的預測更為準確。

2 PBPK模型在抗菌藥物DDI中的應用

藥物對細胞色素P450酶（Cytochrome P450 proteins，CYP）或轉運蛋白的誘導、抑制作用，是引起機體內藥物-藥物相互作用的關鍵因素[19-20]。很多抗菌藥物對細胞色素P450酶或轉運蛋白都有一定的抑制或誘導作用，如細胞色素P450酶的誘導劑利福平、利福布汀和萘夫西林等，抑制劑紅霉素、克拉霉素、伊曲康唑、伏立康唑和酮康唑等；有機陰離子轉運多肽（organic anion transporting polypeptides，OATPs）的抑制劑利福平、羅紅霉素等；P-糖蛋白（P-glycoprotein，P-gp）抑制劑伊曲康唑、酮康唑和克拉霉素等[21]。同時，抗菌藥物在使用過程中也可以作為細胞色素P450酶或轉運蛋白的底物，受各種抑制劑或誘導劑的影響。因此，當抗菌藥物與其他藥物合用時，需更加注意藥物-藥物相互作用對藥物安全性的影響。

2.1 抗菌藥物與抗腫瘤藥物的相互作用

腫瘤患者在住院階段，經常因多種因素（如自身免疫力、手術操作和插管治療等因素）的影響而出現(xiàn)不同程度的感染，需要同時使用抗菌藥物[22-23]。由于抗腫瘤藥的治療窗狹窄、毒副作用較大，在聯(lián)合用藥的情況下，DDI的風險評估尤為重要[24]。

有研究表明，考比替尼是CYP3A4的高變異性底物[25]，而伊曲康唑是CYP3A4的強效抑制劑，Budha等[26]利用經過臨床數(shù)據(jù)驗證的考比替尼和伊曲康唑的PBPK模型對伊曲康唑-考比替尼的DDI進行了模型預測，模擬結果表明，兩藥之間確實存在DDI，且伊曲康唑通過抑制CYP3A4，縮短了考比替尼到達最大血藥濃度的時間（tmax），增加了其血藥濃度-時間曲線下面積（AUC）。

Wang等[27]運用PBPK模型成功預測了澤布替尼與強CYP3A4抑制劑伊曲康唑、強CYP3A4誘導劑利福平的藥物濃度-時間曲線。模型預測當澤布替尼與伊曲康唑共同給藥時，澤布替尼的峰濃度（Cmax）和AUC0-t均升高；當與利福平聯(lián)合用藥時，澤布替尼的Cmax和AUC0-t均顯著降低。結果顯示，臨床DDI研究的模型預測值與觀察值的比值小于1.5，表明模擬與觀測的藥物濃度-時間曲線具有良好的一致性，PBPK模型可以用于預測臨床DDI。

2.2 抗菌藥物與免疫抑制劑的相互作用

在2018年的一項調查中發(fā)現(xiàn)，因感染導致死亡的人數(shù)占實體器官移植受者死亡總人數(shù)的15%～20%[28]。部分免疫抑制劑的使用可能會對患者的免疫功能造成一定的損害，使得侵襲性真菌感染（invasive pulmonary fungal infections，IFIs）更易發(fā)生，而三唑類抗真菌藥物常用于治療IFI，因此，兩種藥物在臨床上常聯(lián)合使用[29]。當免疫抑制劑與三唑類抗真菌藥物合用時，可能會導致藥物不良反應，如環(huán)磷酰胺與三唑類抗真菌藥物聯(lián)合用藥時可能會引起胃腸道不良反應和中性粒細胞減少癥[30]。Cai等[31]使用PBPK模型評估環(huán)磷酰胺與3種三唑類抗真菌藥物（氟康唑、伊曲康唑和酮康唑）之間潛在的DDI，結果顯示，與單用環(huán)磷酰胺相比，合用三唑類抗真菌藥物會使環(huán)磷酰胺的AUC、Cmax、tmax均增加。其中，酮康唑對環(huán)磷酰胺藥動學的影響最大，考慮是由于酮康唑對CYP3A4和P-gp均存在抑制作用[32]。

抗雌激素藥物他莫昔芬被廣泛用于乳腺癌的輔助治療，但其可能會抑制乳腺癌患者的免疫功能，導致侵襲性真菌感染。Chen等[29]使用GastroPlus?建立并驗證了健康受試者的PBPK模型，得出的他莫昔芬分別與伏立康唑、氟康唑、伊曲康唑合用的藥物濃度-時間曲線與觀察到的曲線顯示出良好的一致性。DDI模擬表明，與伏立康唑，氟康唑和伊曲康唑合用時，他莫昔芬的AUC0-t分別增加了41％、5％和1％，3種藥物中，伏立康唑對他莫昔芬的PK影響最大，該研究建議，在臨床實踐中，當他莫昔芬與伏立康唑合用時，需要考慮DDI并對他莫昔芬的劑量進行調整，以優(yōu)化治療效果。

2.3 抗菌藥物與他汀類藥物的相互作用

他汀類藥物是目前常用的調血脂藥，大多數(shù)他汀類藥物都是OATP的底物，當與利福平（OATP1B1和OATP1B3的抑制劑）聯(lián)合使用時，會增加其血藥濃度，從而增加橫紋肌溶解癥、肌病等不良反應發(fā)生的風險[33-35]。

臨床上，阿托伐他汀常用于高膽固醇血癥的治療，它即是CYP3A4的底物，也是OATP1B1的底物。Zhang等[36]通過PBPK模型研究發(fā)現(xiàn)，與強CYP3A4抑制劑克拉霉素合用時，模型預測到的阿托伐他汀和阿托伐他汀內酯的AUC分別增加了2.5倍和2.9倍，與臨床實驗中觀察到的2.6倍和2.6倍一致，顯示模型具有較好的預測效能，克拉霉素可顯著增加阿托伐他汀的血藥濃度；而在阿托伐他汀與利福平合用時，利福平具有誘導CYP3A4和抑制OATP1B1的雙重作用，經研究發(fā)現(xiàn)，單劑量服用利福平后，其對于CYP3A4的誘導作用可以忽略不計，對轉運蛋白的抑制作用在聯(lián)合用藥中起主要作用，使得阿托伐他汀的血藥濃度增加。

大環(huán)內酯類抗生素作為第二常用的抗生素，在臨床治療中常與他汀類藥物合用，已有臨床實驗證明，大環(huán)內酯類抗生素主要通過CYP3A4酶來介導與他汀類藥物的相互作用，其中，紅霉素和克拉霉素對CYP3A4的抑制最為顯著，阿奇霉素的抑制作用較小。除了通過CYP3A4酶抑制外，紅霉素、克拉霉素和阿奇霉素還可以在較小程度上抑制P-gp，而紅霉素和克拉霉素還可以抑制OATP1B1[37]。Duan等[38]運用PBPK模型研究匹伐他汀和阿托伐他汀與伊曲康唑、紅霉素等藥物的DDI，結果顯示，當兩種藥物分別與伊曲康唑和紅霉素合用時，均可顯著增加匹伐他汀和阿托伐他汀的血藥濃度，模型預測值與觀察值的比值均在0.5～2倍范圍內，模型預測效能較好。

2.4 抗菌藥物與其他藥物的相互作用

Kimoto等[39]應用PBPK模型研究抗人體免疫缺陷病毒（HIV-1）藥物馬拉韋羅與酮康唑，利福平等藥物的相互作用，模擬結果表明，馬拉韋羅的體內代謝由CYP3A、OATP1B1和P-gp共同決定，當馬拉韋羅與利福平合用時，利福平對CYP3A的誘導、對OATP1B1和P-gp的抑制共同發(fā)揮作用；與酮康唑合用時，酮康唑對CYP3A和P-gp的抑制共同發(fā)揮作用。Yamazaki等[40]應用經驗證的PBPK模型合理預測酮康唑、利福平對博舒替尼的血藥濃度的影響，發(fā)現(xiàn)博舒替尼的DDI機制不僅涉及CYP3A4介導的代謝，還與P-gp介導的吸收外排有關。茶堿是一種常用的支氣管擴張劑，主要在肝臟中由CYP1A2酶代謝，由于其治療范圍較窄，血藥濃度過高時會導致藥物不良反應，而環(huán)丙沙星可以通過細胞色素P450酶系統(tǒng)抑制茶堿的肝代謝[41]。Navid等[42]使用PBPK模型預測了茶堿與環(huán)丙沙星的DDI，預測結果表明，環(huán)丙沙星可使茶堿血藥濃度上升，從而使其不良反應的發(fā)生率上升，因此，在兩藥合用時應監(jiān)測茶堿的血藥濃度，適當減少茶堿的劑量。

通過以上研究可以發(fā)現(xiàn)，抗菌藥物與其他藥物的相互作用機制較為復雜，對其進行研究時，應全面考慮細胞色素P450（CYP）酶和轉運蛋白（P-gp、有機陰離子轉運多肽等）的影響。

3 討論

PBPK模型已被證明是評估DDI的重要工具，應用PBPK模型預測抗菌藥物的DDI，可以避免臨床試驗中的倫理道德因素和可行性障礙，減少實驗費用，同時加快藥物研發(fā)的進程。相較于傳統(tǒng)房室模型，PBPK模型具有更大的優(yōu)勢。然而，PBPK模型在預測抗菌藥物DDI的過程中仍面臨著巨大的挑戰(zhàn)。首先，應用PBPK模型模擬藥物相互作用時，需要深入了解藥物的理化性質和代謝特點，目前，基于藥物代謝酶的PBPK模型已日漸成熟，而基于轉運蛋白的PBPK模型在研究上略有缺乏，缺少相關的臨床前試驗數(shù)據(jù)，不能保證模型的預測能力；其次，如何評估模型的質量也是PBPK建模領域面臨的一大挑戰(zhàn)，現(xiàn)有的大多數(shù)文章中，其模型的質量評估是不一致的，如對治療窗口寬的藥物，可以使用模擬預測值與觀察值的比值小于2倍的標準，但是對治療窗口窄的藥物，則應該使用更加嚴格的標準，這使得評估PBPK模型的質量難以統(tǒng)一標準；最后，目前大多PBPK模型主要依賴體外試驗提供數(shù)據(jù)，缺乏人體生理學相關的輸入?yún)?shù)的精確值，因而無法對藥物之間的相互作用進行準確的評估。因此，應用PBPK模型在模擬抗菌藥物DDI時，應更加注重患者個體的相關生理參數(shù)。相信隨著科學技術的進步與發(fā)展，以及越來越多藥物生理學體外數(shù)據(jù)的豐富，PBPK模型將在抗菌藥物DDI研究中得到更好的運用，借助模型預測最佳的治療劑量，提高抗菌藥物的藥效與安全性，減少細菌耐藥的發(fā)生率，為抗菌藥物在臨床上的合理使用提供科學依據(jù)。

參 考 文 獻

Lowy F D. Antimicrobial resistance： The example of Staphylococcus aureus[J]. J Clin Invest， 2003， 111（9）： 1265-1273.

Niu J， Straubinger R M， Mager D E. Pharmacodynamic drug-drug interactions[J]. Clin Pharmacol Ther， 2019， 105（6）： 1395-1406.

Rowland Yeo K， Zhang M， Pan X， et al. Impact of disease on plasma and lung exposure of chloroquine， hydroxychloroquine and azithromycin： Application of PBPK modeling[J]. Clin Pharmacol Ther， 2020， 108（5）： 976-984.

Min J S， Bae S K. Prediction of drug-drug interaction potential using physiologically based pharmacokinetic modeling[J]. Arch Pharm Res， 2017， 40（12）： 1356-1379.

Sager J E， Yu J， Ragueneau-Majlessi I， et al. Physiologically based pharmacokinetic （PBPK） modeling and simulation approaches： A systematic review of published models， applications， and model verification[J]. Drug Metab Dispos， 2015， 43（11）： 1823-1837.

Jamei M， Dickinson G L， Rostami-Hodjegan A. A framework for assessing inter-individual variability in pharmacokinetics using virtual human populations and integrating general knowledge of physical chemistry， biology， anatomy， physiology and genetics： A tale of ‘bottom-up vs ‘top-down recognition of covariates[J]. Drug Metab Pharmacokinet， 2009， 24（1）： 53-75.

Upton R N， Foster D J， Abuhelwa A Y. An introduction to physiologically-based pharmacokinetic models[J]. Paediatr Anaesth， 2016， 26（11）： 1036-1046.

Jones H M， Chen Y， Gibson C， et al. Physiologically based pharmacokinetic modeling in drug discovery and development： A pharmaceutical industry perspective[J]. Clin Pharmacol Ther， 2015， 97（3）： 247-262.

Zhang X， Lionberger R A. Modeling and simulation of biopharmaceutical performance[J]. Clin Pharmacol Ther， 2014， 95（5）： 480-482.

Kesisoglou F， Wu Y. Understanding the effect of API properties on bioavailability through absorption modeling[J]. AAPS J， 2008， 10（4）： 516-525.

Kesisoglou F， Chung J， van Asperen J， et al. Physiologically based absorption modeling to impact biopharmaceutics and formulation strategies in drug development-industry case studies[J]. J Pharm Sci， 2016， 105（9）： 2723-2734.

Zhuang X， Lu C. PBPK modeling and simulation in drug research and development[J]. Acta Pharm Sin B， 2016， 6（5）： 430-440.

Hylton Gravatt L A， Flurie R W， Lajthia E， et al. Clinical guidance for managing statin and antimicrobial drug-drug interactions[J]. Curr Atheroscler Rep， 2017， 19（11）： 46.

Guimbellot J S， Acosta E P， Rowe S M. Sensitivity of ivacaftor to drug-drug interactions with rifampin， a cytochrome P450 3A4 inducer[J]. Pediatr Pulmonol， 2018， 53（5）： E6-E8.

Parekh T M， Raji M， Lin Y L， et al. Hypoglycemia after antimicrobial drug prescription for older patients using sulfonylureas[J]. JAMA Intern Med， 2014， 174（10）： 1605-1612.

Einolf H J. Comparison of different approaches to predict metabolic drug-drug interactions[J]. Xenobiotica， 2007， 37（10-11）： 1257-1294.

Fahmi O A， Boldt S， Kish M， et al. Prediction of drug-drug interactions from in vitro induction data： Application of the relative induction score approach using cryopreserved human hepatocytes[J]. Drug Metab Dispos， 2008， 36（9）： 1971-1974.

Fowler S， Morcos P N， Cleary Y， et al. Progress in prediction and interpretation of clinically relevant metabolic drug-drug interactions： A minireview illustrating recent developments and current opportunities[J]. Curr Pharmacol Rep， 2017， 3（1）： 36-49.

Tracy T S， Chaudhry A S， Prasad B， et al. Interindividual variability in cytochrome P450-mediated drug metabolism[J]. Drug Metab Dispos， 2016， 44（3）： 343-351.

Konig J， Muller F， Fromm M F. Transporters and drug-drug interactions： important determinants of drug disposition and effects[J]. Pharmacol Rev， 2013， 65（3）： 944-966.

Beltinger J， Haschke M， Kaufmann P， et al. Hepatic veno-occlusive disease associated with immunosuppressive cyclophosphamide dosing and roxithromycin[J]. Ann Pharmacother， 2006， 40（4）： 767-770.

Alevizakos M， Karanika S， Detsis M， et al. Colonisation with extended-spectrum β-lactamase-producing Enterobacteriaceae and risk for infection among patients with solid or haematological malignancy： A systematic review and meta-analysis[J]. Int J Antimicrob Ag， 2016， 48（6）： 647-654.

Gudiol C， Aguado J M， Carratala J. Bloodstream infections in patients with solid tumors[J]. Virulence， 2016， 7（3）： 298-308.

Chabner B A， Roberts T G， Jr. Timeline： Chemotherapy and the war on cancer[J]. Nat Rev Cancer， 2005， 5（1）： 65-72.

Choo E F， Belvin M， Boggs J， et al. Preclinical disposition of GDC-0973 and prospective and retrospective analysis of human dose and efficacy predictions[J]. Drug Metab Dispos， 2012， 40（5）： 919-927.

Budha N R， Ji T， Musib L， et al. Evaluation of cytochrome P450 3A4-mediated drug-drug interaction potential for cobimetinib using physiologically based pharmacokinetic modeling and simulation[J]. Clin Pharmacokinet， 2016， 55（11）： 1435-1445.

Wang K， Yao X， Zhang M， et al. Comprehensive PBPK model to predict drug interaction potential of zanubrutinib as a victim or perpetrator[J]. CPT Pharmacometrics Syst Pharmacol， 2021， 10（5）： 441-454.

Van Matre E T， Satyanarayana G， Page 2nd R L， et al. Pharmacokinetic drug-drug interactions between immunosuppressant and anti-infective agents： Antimetabolites and corticosteroids[J]. Ann Transplant， 2018， 23： 66-74.

Chen L， Zhu L， Li M， et al. Predicting the effects of different triazole antifungal agents on the pharmacokinetics of tamoxifen[J]. AAPS PharmSciTech， 2019， 20（1）： 24.

Low S K， Kiyotani K， Mushiroda T， et al. Association study of genetic polymorphism in ABCC4 with cyclophosphamide-induced adverse drug reactions in breast cancer patients[J]. J Hum Genet， 2009， 54（10）： 564-571.

Cai T， Liao Y， Chen Z， et al. The influence of different triazole antifungal agents on the pharmacokinetics of cyclophosphamide[J]. Ann Pharmacother， 2020， 54（7）： 676-683.

Kageyama M， Namiki H， Fukushima H， et al. In vivo effects of cyclosporin A and ketoconazole on the pharmacokinetics of representative substrates for P-glycoprotein and cytochrome P450 （CYP） 3A in rats[J]. Biol Pharm Bull， 2005， 28（2）： 316-322.

Prueksaritanont T， Chu X， Evers R， et al. Pitavastatin is a more sensitive and selective organic anion-transporting polypeptide 1B clinical probe than rosuvastatin[J]. Br J Clin Pharmacol， 2014， 78（3）： 587-598.

Sipe B E， Jones R J， Bokhart G H. Rhabdomyolysis causing AV blockade due to possible atorvastatin， esomeprazole， and clarithromycin interaction[J]. Ann Pharmacother， 2003， 37（6）： 808-811.

Webster P， Wiemer N， Al Harash A， et al. Challenges in treating statin-associated necrotizing myopathy[J]. Case Rep Rheumatol， 2021， 2021： 8810754.

Zhang T. Physiologically based pharmacokinetic modeling of disposition and drug-drug interactions for atorvastatin and its metabolites[J]. Eur J Pharm Sci， 2015， 77： 216-229.

Seithel A， Eberl S， Singer K， et al. The influence of macrolide antibiotics on the uptake of organic anions and drugs mediated by OATP1B1 and OATP1B3[J]. Drug Metab Dispos， 2007， 35（5）： 779-786.

Duan P， Zhao P， Zhang L. Physiologically based pharmacokinetic （PBPK） modeling of pitavastatin and atorvastatin to predict drug-drug interactions （DDIs）[J]. Eur J Drug Metab Pharmacokinet， 2017， 42（4）： 689-705.

Kimoto E， Vourvahis M， Scialis R J， et al. Mechanistic evaluation of the complex drug-drug interactions of maraviroc： Contribution of cytochrome P450 3A， P-glycoprotein and organic anion transporting polypeptide 1B1[J]. Drug Metab Dispos， 2019， 47（5）： 493-503.

Yamazaki S， Loi C M， Kimoto E， et al. Application of physiologically based pharmacokinetic modeling in understanding bosutinib drug-drug interactions： Importance of intestinal P-glycoprotein[J]. Drug Metab Dispos， 2018， 46（8）： 1200-1211.

Ginsberg G， Hattis D， Russ A， et al. Physiologically based pharmacokinetic （PBPK） modeling of caffeine and theophylline in neonates and adults： Implications for assessing children's risks from environmental agents[J]. J Toxicol Environ Health A， 2004， 67（4）： 297-329.

Navid A， Ng D M， Wong S E， et al. Application of a physiologically based pharmacokinetic model to study theophylline metabolism and its interactions with ciprofloxacin and caffeine[J]. CPT Pharmacometrics Syst Pharmacol， 2016， 5（2）： 74-81.

收稿日期：2021-07-26

基金項目：國家科技重大專項課題（No. 2020ZX09201-027）；江西省自然科學基金重點研發(fā)計劃項目（No.20181BBG70008）；國家自然科學基金青年基金項目（No. 81903724）

作者簡介：李慶嫻，女，生于1998年，在讀碩士研究生，主要研究方向為臨床藥學與藥理學，E-mail： liqx1998@163.com

通訊作者，E-mail： zyyiva@163.com