中藥干預(yù)骨關(guān)節(jié)炎軟骨細(xì)胞自噬的研究進(jìn)展

王亮 張虎林 汪小敏 楊超強(qiáng) 王宜燦 賴學(xué)倩

【摘 要】 骨關(guān)節(jié)炎發(fā)生的關(guān)鍵環(huán)節(jié)是關(guān)節(jié)軟骨細(xì)胞受損，自噬作為維持細(xì)胞內(nèi)穩(wěn)態(tài)及細(xì)胞新陳代謝的重要機(jī)制，對(duì)正常軟骨細(xì)胞的功能極其重要。近年來(lái)研究發(fā)現(xiàn)，中藥及中藥制劑可通過(guò)調(diào)控骨關(guān)節(jié)炎軟骨細(xì)胞自噬基因的表達(dá)，促進(jìn)骨關(guān)節(jié)炎軟骨細(xì)胞自噬，進(jìn)而抑制關(guān)節(jié)軟骨受損，發(fā)揮治療骨關(guān)節(jié)炎的作用。查閱近5年相關(guān)研究文獻(xiàn)，就中藥干預(yù)骨關(guān)節(jié)炎軟骨細(xì)胞自噬的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述，為后期骨關(guān)節(jié)炎的治療及研究提供新的思路和方向。

【關(guān)鍵詞】 骨關(guān)節(jié)炎；自噬；軟骨細(xì)胞；中藥；調(diào)控；研究進(jìn)展；綜述

骨關(guān)節(jié)炎（osteoarthritis，OA）是以關(guān)節(jié)軟骨損傷為主要表現(xiàn)的慢性退行性疾病，常發(fā)生在機(jī)體負(fù)重關(guān)節(jié)，導(dǎo)致受累關(guān)節(jié)出現(xiàn)腫痛、僵硬、畸形，以及活動(dòng)受限的癥狀［1］。據(jù)統(tǒng)計(jì)，在全球范圍內(nèi)約有2.5億人患有OA，且隨著世界人口進(jìn)入老齡化以及肥胖癥的增加，預(yù)計(jì)OA發(fā)病將出現(xiàn)增加態(tài)勢(shì)［2］。OA發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，關(guān)節(jié)軟骨退變是OA發(fā)生的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，而危險(xiǎn)因素如年齡、肥胖、關(guān)節(jié)創(chuàng)傷、生物力學(xué)改變均可導(dǎo)致關(guān)節(jié)軟骨發(fā)生退變［3］。目前，關(guān)于OA的治療相對(duì)保守，以控制疼痛為主，缺乏有效緩解或恢復(fù)受損關(guān)節(jié)軟骨的措施，OA患者迫切需要可靶向治療的藥物抑制病情的發(fā)展。既往研究發(fā)現(xiàn)，軟骨細(xì)胞自噬在OA中發(fā)揮著極其重要的作用，通過(guò)干預(yù)軟骨細(xì)胞自噬可改善OA病情［4-5］。因此，探討參與調(diào)控軟骨細(xì)胞自噬的靶向藥物對(duì)OA的治療非常有必要。OA屬中醫(yī)學(xué)“痹證”“骨痹”范疇，中醫(yī)藥防治OA歷史悠久且療效客觀。近年來(lái)，中藥與OA軟骨細(xì)胞自噬關(guān)系的研究廣泛開(kāi)展，結(jié)果也表明，中藥對(duì)細(xì)胞自噬的影響明顯［6］。本文通過(guò)查閱近5年中國(guó)知網(wǎng)、萬(wàn)方、維普、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)及PubMed、Springer等數(shù)據(jù)庫(kù)中關(guān)于中藥干預(yù)OA軟骨細(xì)胞自噬的相關(guān)研究文獻(xiàn)并就其進(jìn)展做一綜述，以期進(jìn)一步推動(dòng)中藥防治OA的研究，為OA的預(yù)防及治療提供參考和依據(jù)。

1 自噬及自噬調(diào)節(jié)

細(xì)胞自噬是一種細(xì)胞內(nèi)分解代謝過(guò)程，細(xì)胞通過(guò)吞噬自身胞質(zhì)及內(nèi)容物進(jìn)而轉(zhuǎn)送到溶酶體進(jìn)行降解，以此更新受損的細(xì)胞器和滿足自身的代謝需要，是有機(jī)生物體維持細(xì)胞內(nèi)穩(wěn)態(tài)必不可少的機(jī)制［7］。自噬過(guò)程的核心環(huán)節(jié)是自噬體的形成，自噬相關(guān)基因（Atg）在自噬體的形成和調(diào)節(jié)中起著關(guān)鍵作用。目前研究發(fā)現(xiàn)，Atg大約有35種，其中Atg1、Atg6、Atg8（在哺乳動(dòng)物中分別對(duì)應(yīng)為ULK1、Beclin-1和LC3）及Atg5是自噬的4個(gè)主要調(diào)節(jié)基因［8］。Atg1激酶結(jié)構(gòu)域具有重要的自噬誘導(dǎo)作用，在哺乳動(dòng)物細(xì)胞中，Atg13與ULK1、ULK2的相互作用可以介導(dǎo)ULK蛋白與FIP200D蛋白形成ULK-Atg13-FIP200復(fù)合物，ULK-Atg13-FIP200復(fù)合物是重要的自噬調(diào)節(jié)因子哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）的直接靶點(diǎn)，在細(xì)胞自噬中發(fā)揮重要調(diào)節(jié)作用［9］。LC3作為自噬體的重要組成部分，由LC3前體通過(guò)蛋白質(zhì)水解裂解生成，LC3-Ⅰ在Atg7、Atg3和Atg12-Atg5-Atg16L作用下與高度親脂性磷脂酰乙醇胺（PE）共價(jià)結(jié)合生成LC3-Ⅱ，PE促進(jìn)LC3-Ⅱ整合到脂膜中，從而形成自噬體。LC3-Ⅱ是自噬體特異性標(biāo)記蛋白，在調(diào)節(jié)自噬體的大小方面發(fā)揮一定作用［10-11］。Beclin-1是與自噬和凋亡均相關(guān)的關(guān)鍵自噬基因，其突變會(huì)導(dǎo)致機(jī)體自噬基礎(chǔ)水平增加。有研究表明，Beclin-1與抗凋亡蛋白Bcl-2家族形成的復(fù)合物破壞是增加自噬的有效機(jī)制，當(dāng)Beclin-1與Bcl-2結(jié)合對(duì)自噬產(chǎn)生抑制作用，而當(dāng)其與Bcl-2解離時(shí)可與PI3K復(fù)合物作用激活自噬的發(fā)生［12-13］。此外，許多信號(hào)通路機(jī)制已被證明參與細(xì)胞自噬的調(diào)節(jié)，如PI3K信號(hào)通路中Ⅰ型PI3K是細(xì)胞自噬負(fù)調(diào)節(jié)分子，對(duì)自噬的發(fā)生有抑制作用。核轉(zhuǎn)錄因子-κB信號(hào)通路可激活自噬相關(guān)基因Beclin-1啟動(dòng)自噬。腺苷酸激活蛋白激酶（AMPK）信號(hào)通路中AMPK與沉默信息調(diào)節(jié)因子-1形成正反饋機(jī)制促進(jìn)細(xì)胞自噬［14-16］。

2 自噬與OA

軟骨細(xì)胞是機(jī)體正常軟骨的唯一細(xì)胞成分，軟骨細(xì)胞分化后不易再生，當(dāng)其受到危險(xiǎn)因素的損傷后可使關(guān)節(jié)軟骨產(chǎn)生變性進(jìn)而導(dǎo)致OA的發(fā)生。自噬對(duì)于維持軟骨細(xì)胞的正常功能和內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定非常重要，大量研究表明，軟骨細(xì)胞自噬的減少增加了正常關(guān)節(jié)軟骨變性的風(fēng)險(xiǎn)［17-18］。CARAM?S等［19］用綠色熒光蛋白標(biāo)記OA小鼠自噬基因LC3作為自噬激活的衡量標(biāo)準(zhǔn)，動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)軟骨損傷時(shí)自噬水平的變化，發(fā)現(xiàn)隨著自噬水平的下降，軟骨損傷程度逐漸加重。KANG等［20］通過(guò)建立小鼠模型發(fā)現(xiàn)，培養(yǎng)的軟骨細(xì)胞中Atg7消融會(huì)導(dǎo)致自噬缺陷，此時(shí)軟骨細(xì)胞表現(xiàn)出增殖和分化減少而凋亡增加；進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，自噬的缺乏可能會(huì)觸發(fā)生長(zhǎng)板軟骨細(xì)胞中的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激并導(dǎo)致軟骨細(xì)胞生長(zhǎng)遲緩，從而暗示自噬是軟骨形成過(guò)程中的重要調(diào)節(jié)劑，自噬缺陷會(huì)導(dǎo)致軟骨細(xì)胞退變。ZHOU等［21］探索自噬對(duì)關(guān)節(jié)軟骨細(xì)胞凋亡的影響時(shí)發(fā)現(xiàn)，對(duì)大鼠關(guān)節(jié)軟骨使用自噬抑制劑3-甲基腺嘌呤（3-MA）可加速大鼠軟骨細(xì)胞凋亡和關(guān)節(jié)軟骨損傷，使用自噬激活劑雷帕霉素則可減少軟骨細(xì)胞凋亡和關(guān)節(jié)軟骨損傷，由此可見(jiàn)，自噬對(duì)關(guān)節(jié)軟骨損傷起負(fù)調(diào)控作用。CHENG等［22］在KOA患者雙膝關(guān)節(jié)中注射自噬激活劑Torin1，并通過(guò)透射電子顯微鏡觀察軟骨細(xì)胞變性和自噬體的變化，最終發(fā)現(xiàn)關(guān)節(jié)內(nèi)注射Torin1顯著減少了OA關(guān)節(jié)軟骨的退化，自噬體和自噬基因Beclin-1及LC3在Torin1處理的軟骨細(xì)胞中表達(dá)增加。值得注意的是，并不是自噬水平下降就是OA的開(kāi)始，CHENG等［23］發(fā)現(xiàn)，在膠原酶誘導(dǎo)的OA兔軟骨中，自噬基因Beclin-1和LC3B的表達(dá)先增加后減少；并通過(guò)透射電鏡觀察發(fā)現(xiàn)，軟骨細(xì)胞自噬體在OA早期明顯增多，而在后期則減少。CARAM?S等［24］通過(guò)比較軟骨退變不同階段自噬基因的表達(dá)發(fā)現(xiàn)，自噬基因的表達(dá)水平在不同階段存在差異，在退變初期自噬基因仍存在較強(qiáng)表達(dá)，而隨著退變的加劇，軟骨細(xì)胞的自噬活性逐漸減弱。孫明帥等［25］認(rèn)為，軟骨退變?cè)缙谧允伤降脑鰪?qiáng)可能是一種機(jī)體保護(hù)性機(jī)制，以應(yīng)對(duì)各種環(huán)境變化；而后期軟骨退變加重?zé)o法維持自噬能力，最終導(dǎo)致OA的發(fā)生?？傊?，自噬與OA的關(guān)系十分密切，關(guān)節(jié)軟骨細(xì)胞自噬能力的減弱是OA發(fā)生的重要原因。

3 中藥干預(yù)OA軟骨細(xì)胞自噬

3.1 中藥及中藥提取物 隨著對(duì)中藥現(xiàn)代化研究廣泛開(kāi)展，研究人員陸續(xù)發(fā)現(xiàn)，眾多中藥及中藥提取物可通過(guò)對(duì)自噬基因和自噬調(diào)控信號(hào)通路產(chǎn)生影響，進(jìn)而調(diào)控OA軟骨細(xì)胞的自噬。中藥姜黃中包含一種姜黃素，有研究應(yīng)用姜黃素治療OA動(dòng)物并探究其治療機(jī)制時(shí)發(fā)現(xiàn)，姜黃素增強(qiáng)了OA動(dòng)物中的軟骨細(xì)胞自噬，減少了細(xì)胞凋亡和軟骨損失［26］；并表明其機(jī)制為姜黃素通過(guò)調(diào)節(jié)AKT/mTOR信號(hào)通路促進(jìn)自噬，發(fā)揮抗OA的作用。芍藥苷是芍藥的有效成分，姚旭等［27］用芍藥苷處理白細(xì)胞介素-1β誘導(dǎo)的OA模型后發(fā)現(xiàn)，自噬相關(guān)基因Beclin-1和LC3-Ⅱ的表達(dá)增加，軟骨細(xì)胞的自噬能力也提高，表明芍藥苷有望成為治療OA的潛在藥物。XU等［28］研究當(dāng)歸的主要成分當(dāng)歸多糖對(duì)OA軟骨細(xì)胞的凋亡影響及機(jī)制時(shí)發(fā)現(xiàn)，軟骨細(xì)胞的凋亡可被當(dāng)歸多糖顯著逆轉(zhuǎn)，其機(jī)制為當(dāng)歸多糖依賴ERK1/2通路的激活提高OA軟骨細(xì)胞自噬水平。蟲(chóng)草素來(lái)源于中藥蛹蟲(chóng)草，TAO等［29］探討蟲(chóng)草素在OA的作用及其與自噬的關(guān)系時(shí)發(fā)現(xiàn)，蟲(chóng)草素可減輕和逆轉(zhuǎn)大鼠疼痛和軟骨損傷；進(jìn)一步研究表明，蟲(chóng)草素通過(guò)抑制轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β活性和誘導(dǎo)軟骨細(xì)胞自噬增加，減輕大鼠OA癥狀。TANG等［30］通過(guò)大鼠OA模型研究淫羊藿苷對(duì)OA的治療作用時(shí)發(fā)現(xiàn)，淫羊藿苷治療OA大鼠能抑制OA軟骨細(xì)胞的凋亡率；同時(shí)發(fā)現(xiàn)，自噬基因Beclin-1、LC3表達(dá)上調(diào)，表明淫羊藿苷通過(guò)增加軟骨細(xì)胞的自噬減輕OA的發(fā)展。此外，菊花提取物BST106通過(guò)增加自噬體和自體溶酶體相關(guān)分子的蛋白質(zhì)表達(dá)和抑制促凋亡蛋白的表達(dá)起到保護(hù)軟骨細(xì)胞的作用。貫葉連翹苷可增加自噬基因Beclin-1、LC3、ATG5的表達(dá)水平激活自噬，減輕關(guān)節(jié)軟骨的退化。柴胡提取物柴胡皂苷通過(guò)抑制PI3K/AKT/mTOR信號(hào)通路對(duì)自噬進(jìn)行調(diào)節(jié)，進(jìn)而緩解OA發(fā)展。黃芪甲苷通過(guò)上調(diào)LC3-Ⅱ/Ⅰ的表達(dá)促進(jìn)軟骨細(xì)胞的自噬活性防止關(guān)節(jié)軟骨退變［31-34］?？傊兴幵贠A軟骨細(xì)胞自噬中發(fā)揮重要的調(diào)控作用；但是，目前對(duì)中藥干預(yù)軟骨細(xì)胞自噬的研究還局限于動(dòng)物實(shí)驗(yàn)水平，且其具體的干預(yù)機(jī)制仍未完全闡明，因此，需要更加深入的研究。

3.2 中藥復(fù)方 中藥復(fù)方是在中醫(yī)基礎(chǔ)理論指導(dǎo)下，集多味中藥于一體的混合治療藥物。近年來(lái)，多種中藥復(fù)方已應(yīng)用于治療OA，且發(fā)現(xiàn)其作用機(jī)制與自噬密切相關(guān)。烏頭湯主要由川烏、麻黃、芍藥、黃芪等組成，是治療寒濕痹阻型OA的中藥方劑。YAN等［35］通過(guò)數(shù)據(jù)挖掘方法研究烏頭湯治療OA的機(jī)制時(shí)發(fā)現(xiàn)，烏頭湯的活性化合物可能對(duì)調(diào)節(jié)關(guān)節(jié)軟骨自噬水平和代謝方面起關(guān)鍵作用的MAPK信號(hào)通路產(chǎn)生影響，進(jìn)而起到延緩OA發(fā)展的作用。盧巖巖［36］建立OA動(dòng)物模型研究補(bǔ)腎活血方對(duì)OA的治療機(jī)制時(shí)發(fā)現(xiàn)，與對(duì)照組相比，應(yīng)用補(bǔ)腎活血方的治療組大鼠軟骨組織自噬基因ULK1、Beclin-1表達(dá)水平顯著升高；進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，補(bǔ)腎活血方對(duì)OA起治療作用可能通過(guò)激活自噬AMPK/ULK1信號(hào)通路產(chǎn)生。沈金明等［37］應(yīng)用四妙散治療OA大鼠并檢測(cè)關(guān)節(jié)軟骨自噬和凋亡相關(guān)基因的表達(dá)水平時(shí)發(fā)現(xiàn)，凋亡基因Fadd、Casp3的表達(dá)降低，自噬基因LC3的表達(dá)升高，表明四妙散可能通過(guò)促進(jìn)軟骨細(xì)胞自噬水平抑制軟骨細(xì)胞凋亡發(fā)揮治療OA的作用。黃楊等［38］應(yīng)用右歸飲治療OA大鼠并檢測(cè)自噬和凋亡相關(guān)蛋白發(fā)現(xiàn)，其可減輕OA大鼠軟骨細(xì)胞的破壞；同時(shí)，發(fā)現(xiàn)自噬蛋白表達(dá)上調(diào)，凋亡蛋白表達(dá)下調(diào)。此外，一項(xiàng)研究通過(guò)觀察芍藥甘草附子湯治療OA臨床療效及軟骨細(xì)胞自噬基因的表達(dá)變化，發(fā)現(xiàn)芍藥甘草附子湯對(duì)OA有良好的治療作用，且預(yù)計(jì)芍藥甘草附子湯是通過(guò)調(diào)節(jié)軟骨細(xì)胞自噬抑制軟骨退變，延緩OA的病情進(jìn)展［39］。

3.3 中成藥 補(bǔ)腎強(qiáng)筋膠囊、透骨消痛膠囊及桃仁膝康丸是治療OA療效可觀的中藥制劑，研究者分別對(duì)其延緩OA病情的機(jī)制進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)均與軟骨細(xì)胞自噬有關(guān)。彭莎等［40］建立OA動(dòng)物模型并給予補(bǔ)腎強(qiáng)筋膠囊治療，6周后檢測(cè)發(fā)現(xiàn)，Beclin-1、LC3-Ⅱ/Ⅰ、ULK-1及AMPK表達(dá)顯著提高，mTOR表達(dá)降低，最終研究表明，補(bǔ)腎強(qiáng)筋膠囊可能通過(guò)AMPK/mTOR上調(diào)OA動(dòng)物的軟骨細(xì)胞自噬水平從而延緩病程。LI等［41］用透骨消痛膠囊治療經(jīng)誘導(dǎo)形成的OA軟骨細(xì)胞發(fā)現(xiàn)，軟骨細(xì)胞中Beclin-1、Atg3、Atg5、Atg7、Atg10、Atg12和LC3-Ⅱ/Ⅰ的表達(dá)增加，經(jīng)治療后的軟骨細(xì)胞中有更多的自噬體形成，表明透骨消痛膠囊是減少OA軟骨降解的潛在治療劑。秦娜等［42］研究也發(fā)現(xiàn)，桃仁膝康丸治療OA可提高自噬基因ULK1、Beclin-1和LC3-Ⅱ的表達(dá)水平，進(jìn)而誘導(dǎo)軟骨細(xì)胞自噬，延緩或阻止OA的軟骨退變，但桃仁膝康丸激活軟骨細(xì)胞自噬的具體機(jī)制仍不完全清楚。

以上研究均表明，中藥及中藥制劑可通過(guò)提高軟骨細(xì)胞自噬水平抑制OA的發(fā)生、發(fā)展；但可以看出，目前中藥及中藥制劑干預(yù)細(xì)胞自噬的研究大多以自噬基因?yàn)榍腥朦c(diǎn)，缺少其他干預(yù)途徑的研究。

4 小結(jié)與展望

隨著中藥現(xiàn)代化的快速發(fā)展，可對(duì)多靶點(diǎn)、多通路產(chǎn)生影響，進(jìn)而發(fā)揮治療疾病的作用。軟骨細(xì)胞是正常軟骨的唯一細(xì)胞成分，受到損傷后將導(dǎo)致OA的發(fā)生。細(xì)胞自噬是維持胞內(nèi)穩(wěn)定及細(xì)胞新陳代謝的重要機(jī)制，對(duì)維持關(guān)節(jié)軟骨的正常功能非常重要。中藥與軟骨細(xì)胞自噬關(guān)系密切，通過(guò)綜述近年來(lái)眾多學(xué)者對(duì)中藥干預(yù)軟骨細(xì)胞自噬進(jìn)行的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)及機(jī)制研究成果，表明中藥單體、復(fù)方及中成藥均可通過(guò)調(diào)控軟骨細(xì)胞自噬基因的表達(dá)，促進(jìn)軟骨細(xì)胞自噬，起到治療OA的作用。但問(wèn)題也伴隨存在：①應(yīng)用中藥干預(yù)細(xì)胞自噬治療OA的研究還局限于動(dòng)物實(shí)驗(yàn)水平，缺乏大樣本的臨床研究數(shù)據(jù)；②中藥復(fù)方及中成藥成分較為復(fù)雜，關(guān)于其調(diào)控軟骨細(xì)胞自噬的機(jī)制仍未完全闡明；③目前的研究大多以自噬基因?yàn)榍腥朦c(diǎn)，缺少其他干預(yù)途徑的研究。因此，未來(lái)的研究應(yīng)利用中藥現(xiàn)代化的先進(jìn)手段，進(jìn)一步挖掘中藥的有效成分并闡明其具體的干預(yù)機(jī)制；同時(shí)，應(yīng)另辟研究路徑，探尋更多可能的干預(yù)方式。相信隨著中藥干預(yù)細(xì)胞自噬研究的不斷深入，應(yīng)用中藥治療OA的優(yōu)勢(shì)會(huì)更加凸顯。

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收稿日期：2022-11-05；修回日期：2022-12-23

基金項(xiàng)目：甘肅省自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目（18JR3RA077）；蘭州市衛(wèi)生健康科技發(fā)展項(xiàng)目（2019-050）；蘭州市人才創(chuàng)新創(chuàng)業(yè)項(xiàng)目（2020-RC-67）；甘肅中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院青年項(xiàng)目（gzfy-2019-18）

作者單位：1.甘肅中醫(yī)藥大學(xué)，甘肅 蘭州 730000；2.甘肅中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院，甘肅 蘭州 730000

通信作者：張虎林