肥胖與痛風(fēng)的研究進(jìn)展

楊清雅　許超　楊亞旭　張芳

【摘 要】 肥胖是痛風(fēng)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，痛風(fēng)患者常并發(fā)肥胖，兩者相互作用。從流行病學(xué)、發(fā)病機(jī)制、臨床表現(xiàn)、治療等方面總結(jié)目前肥胖與痛風(fēng)的研究進(jìn)展，以期為臨床醫(yī)師充分認(rèn)識痛風(fēng)合并肥胖的診療現(xiàn)狀提供資料，并為痛風(fēng)常見合并癥的診療提供進(jìn)一步的研究思路。

【關(guān)鍵詞】 痛風(fēng)；肥胖；高尿酸血癥；痛風(fēng)石；研究進(jìn)展；綜述

痛風(fēng)是一種代謝性風(fēng)濕病，是由于尿酸生成過多和（或）尿酸排泄減少導(dǎo)致血尿酸水平增加，過飽和的尿酸從血液或組織液中析出并沉積在局部組織中，誘發(fā)局部無菌性炎癥及組織損傷，臨床表現(xiàn)為高尿酸血癥、急性關(guān)節(jié)炎、痛風(fēng)石性慢性關(guān)節(jié)炎等。肥胖是一種多因素導(dǎo)致體內(nèi)脂肪堆積過多的慢性現(xiàn)代流行病。體質(zhì)量指數(shù)（BMI）是評估肥胖的常用指標(biāo)，亞洲人BMI > 24 kg·m為超重，> 27 kg·m-2為肥胖。痛風(fēng)和肥胖的患病率呈上升趨勢，且兩者之間存在關(guān)聯(lián)［1-2］。本文就肥胖與痛風(fēng)的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 肥胖痛風(fēng)患者的流行病學(xué)研究

2014年全球肥胖人數(shù)達(dá)到6.41億，中國的肥胖增長速度居于世界之首［3］。1990年至2017年，全球的痛風(fēng)患病率也呈上升趨勢，高BMI是痛風(fēng)的主要危險(xiǎn)因素［1］。一項(xiàng)法國和希臘的多中心橫斷面研究結(jié)果提示，除高血壓病及高膽固醇血癥以外，肥胖是痛風(fēng)最常見的合并癥［4］。2019年中國痛風(fēng)標(biāo)化患病率為1136.24/10萬，標(biāo)化發(fā)病率為213.82/10萬，患病數(shù)與發(fā)病數(shù)較1990年顯著增加［5］，同時(shí)痛風(fēng)患者更易合并肥胖［6］。

2 肥胖參與痛風(fēng)發(fā)病的機(jī)制研究

2.1 遺傳因素 高尿酸血癥是痛風(fēng)發(fā)作的生化基礎(chǔ)。段海平等［7］對雙生子尿酸水平分析發(fā)現(xiàn)，遺傳因素是影響血尿酸水平的主要因素。三磷酸腺苷結(jié)合轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白G超家族成員2基因（ABCG2）位于人類染色體4q22-q23，編碼尿酸鹽轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白。多囊腎基因2（PKD2）鄰近ABCG2基因，位于第4號染色體長臂2區(qū)1帶（4q21-q22）。DONG等［8］認(rèn)為，PKD2基因可通過與ABCG2基因上位性相互作用影響尿酸水平。其中，PKD2的單核苷酸多態(tài)性（SNP）rs2728121通過與ABCG2的rs2231137的上位性相互作用影響正常（18.5 kg·m-2≤ BMI < 25 kg·m-2）及超重（BMI ≥ 25 kg·m-2）人群血尿酸水平，而PKD2的rs2728121與ABCG2的rs1481012的上位性相互作用只影響超重人群的血尿酸水平。以上結(jié)果提示，肥胖參與痛風(fēng)發(fā)病的機(jī)制中有遺傳因素的作用，未來需要更多基礎(chǔ)研究探究相關(guān)作用信號及通路。

2.2 脂肪因子與痛風(fēng) 脂肪細(xì)胞可分泌脂聯(lián)素、瘦素、成纖維細(xì)胞因子21、網(wǎng)膜素-1、人牛吡啶Apelin-13、脂肪酸結(jié)合蛋白4等脂肪因子，這些脂肪因子參與肥胖與痛風(fēng)及高尿酸血癥之間的相互作用。

脂聯(lián)素具有胰島素增敏功能，影響人體內(nèi)糖脂代謝，是臨床衡量內(nèi)皮功能的重要指標(biāo)。痛風(fēng)患者脂聯(lián)素水平明顯降低，且與血尿酸水平呈負(fù)相關(guān)，與紅細(xì)胞沉降率呈正相關(guān)。脂聯(lián)素受體具有促炎作用，其水平在痛風(fēng)患者體內(nèi)顯著升高。研究人員還證實(shí)其與紅細(xì)胞沉降率及C反應(yīng)蛋白呈正相關(guān)，提示脂聯(lián)素及其受體參與了痛風(fēng)的炎癥過程［9］。過氧化物酶體增殖物激活受體（PPAR）被稱為脂質(zhì)傳導(dǎo)器，是脂聯(lián)素信號轉(zhuǎn)導(dǎo)中的重要信號分子，存在PPAR-g、PPAR-a、PPAR-b/d等亞型，不同的亞型在脂肪代謝中作用不同。研究發(fā)現(xiàn)，PPAR-γ可以抑制白細(xì)胞介素-1β（IL-1β）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）表達(dá)，具有抑炎作用［10］。尿酸鹽結(jié)晶可以刺激PPAR-γ mRNA的表達(dá)［11］，可能是機(jī)體受到尿酸鹽刺激后啟動的自身保護(hù)機(jī)制。

痛風(fēng)患者脂聯(lián)素水平降低的同時(shí)，瘦素水平顯著升高［12］。研究發(fā)現(xiàn)，瘦素對急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎患者及小鼠模型具有促炎作用，可以通過多種途徑刺激中性粒細(xì)胞與單核/巨噬細(xì)胞活化與趨化，上調(diào)核苷酸結(jié)合寡聚化結(jié)構(gòu)域（NOD）樣受體家族3（NLRP3）炎癥小體，增加IL-1β、IL-6、IL-18等炎癥因子釋放，以此參加急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎發(fā)病及病程進(jìn)展［13］。

成纖維細(xì)胞因子21（FGF21）主要由肝臟產(chǎn)生，介導(dǎo)尿酸對肝細(xì)胞脂質(zhì)蓄積的調(diào)節(jié)作用［14］。有研究發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)GF21是血漿黃嘌呤氧化酶的獨(dú)立決定因素，兩者呈正相關(guān)［15］。趙江波等［16］研究發(fā)現(xiàn)，血清FGF21水平受尿酸、肥胖、胰島素抵抗影響，F(xiàn)GF21水平增高與脂代謝相關(guān)，可能是因?yàn)橛坞x脂肪酸代償激活PPAR-a所致，由此推測，F(xiàn)GF21參與了高尿酸血癥的生理病理過程。

網(wǎng)膜素包括2個(gè)亞類，分別為網(wǎng)膜素-1和網(wǎng)膜素-2。網(wǎng)膜素-1是人體外周循環(huán)中網(wǎng)膜素的主要存在形式，參與脂代謝過程，與肥胖相互關(guān)聯(lián)、互為因果。研究發(fā)現(xiàn)，網(wǎng)膜素-1與胰島素抵抗有關(guān)，其水平與空腹胰島素、尿酸水平呈負(fù)相關(guān)，具體機(jī)制尚不明確［17］。

Apelin-13也屬于脂肪因子，具有抗氧化作用，與具有促氧化作用的血管緊張素Ⅱ相拮抗。體外實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，高水平尿酸可以促進(jìn)脂肪細(xì)胞中的血管緊張素Ⅱ增高，Apelin-13可以逆轉(zhuǎn)此過程。由此推測，尿酸致脂肪細(xì)胞氧化應(yīng)激的機(jī)制包括抗氧化-促氧化酶失衡［18］。

脂肪酸結(jié)合蛋白4（FABP4）與脂質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)相關(guān)。黃嘌呤氧化酶是嘌呤代謝關(guān)鍵酶，具有催化體內(nèi)嘌呤底物生成尿酸的作用。臨床研究發(fā)現(xiàn)，在調(diào)整尿酸、吸煙習(xí)慣后，黃嘌呤氧化酶活性與FABP4呈正相關(guān)［15］。

2.3 痛風(fēng)對肥胖的影響 MARQUES等［19］評估更年期女性健康狀況和體質(zhì)量關(guān)系時(shí)發(fā)現(xiàn)，痛風(fēng)是女性更年期超重或肥胖的危險(xiǎn)因素。但此研究為橫斷面研究，并不能說明肥胖與痛風(fēng)的因果關(guān)系。目前的臨床研究僅能說明肥胖是痛風(fēng)患者的常見合并癥，仍缺少高質(zhì)量的隊(duì)列研究直接證明痛風(fēng)可以導(dǎo)致肥胖的發(fā)生。

在既往研究中，ORLOVA等［12］發(fā)現(xiàn)，痛風(fēng)患者脂聯(lián)素水平降低，瘦素水平升高；同時(shí)BMI值與血清瘦素水平呈正相關(guān)［20］。ORLOVA等［12］還發(fā)現(xiàn)，相比無痛風(fēng)石的患者，體內(nèi)存在痛風(fēng)石患者的脂代謝紊亂最為明顯。李芳等［21］研究發(fā)現(xiàn)，痛風(fēng)患者與高尿酸血癥患者核苷酸結(jié)合寡聚化結(jié)構(gòu)域樣受體3（NALP3）mRNA表達(dá)升高，且與脂聯(lián)素呈負(fù)相關(guān)；對健康對照組的外周血進(jìn)行尿酸鹽刺激實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，NALP3 mRNA表達(dá)增加，說明尿酸鹽可以通過刺激NALP3炎癥體影響脂代謝。

由此可見，肥胖參與痛風(fēng)發(fā)病的機(jī)制以外，痛風(fēng)本身的慢性炎癥刺激亦可能通過內(nèi)分泌異常、脂代謝紊亂等途徑加重患者的肥胖狀態(tài)。

3 肥胖痛風(fēng)患者的臨床癥狀研究

3.1 急性關(guān)節(jié)炎 高尿酸血癥是痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎的病理基礎(chǔ)，但并非所有的高尿酸血癥都會引起痛風(fēng)急性發(fā)作，兩者之間區(qū)別在于是否存在白細(xì)胞吞噬單鈉尿酸鹽晶體。一項(xiàng)臺灣的臨床研究發(fā)現(xiàn)，即使血尿酸低于飽和點(diǎn)，女性肥胖（包括超重和一般肥胖）和男性高甘油三酯血癥也會誘導(dǎo)痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎發(fā)作［22］。另一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，肥胖可使痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎發(fā)作年齡提前、血尿酸水平增高、受累關(guān)節(jié)數(shù)增加［23］。也有研究發(fā)現(xiàn)，單純肥胖不是導(dǎo)致痛風(fēng)反復(fù)發(fā)作的原因，BMI變化才是影響因素；無論是否處于超重或肥胖狀態(tài)，BMI較基線狀態(tài)升高導(dǎo)致了痛風(fēng)發(fā)作風(fēng)險(xiǎn)的增加［24］。

3.2 慢性痛風(fēng)石 痛風(fēng)石是痛風(fēng)慢性期的特征性改變，是一種由尿酸鈉晶體沉積引起的慢性異物肉芽腫反應(yīng)。MA等［25］研究發(fā)現(xiàn)，痛風(fēng)石的形成與病程、運(yùn)動、舒張壓、血尿酸水平呈正相關(guān)，而痛風(fēng)石形成與BMI呈負(fù)相關(guān)，BMI可能是痛風(fēng)石形成的保護(hù)性因素。雙源CT對尿酸鹽結(jié)晶具有較高敏感性和特異性，是臨床診斷痛風(fēng)石在體內(nèi)沉積的有效手段。謝一帆等［26］研究發(fā)現(xiàn)，痛風(fēng)患者經(jīng)雙源CT檢查被發(fā)現(xiàn)尿酸鹽結(jié)晶的敏感性，與其較高的BMI值、既往最高尿酸值、病程時(shí)間存在正相關(guān)。還有研究發(fā)現(xiàn)，肥胖可促進(jìn)尿酸鹽結(jié)晶的沉積，增加雙軌征風(fēng)險(xiǎn)［27］。目前的臨床研究結(jié)果尚不能明確肥胖對慢性痛風(fēng)石是致病因素還是保護(hù)因素，需要進(jìn)一步更大樣本的臨床試驗(yàn)以明確BMI與痛風(fēng)石形成的關(guān)系。

3.3 代謝綜合征 代謝綜合征主要包括肥胖、高血糖、血脂異常及高血壓。胰島素抵抗是代謝綜合征的重要樞紐，是糖尿病、肥胖、心血管疾病等多種代謝性疾病的生理病理基礎(chǔ)。痛風(fēng)對胰島素抵抗的可能機(jī)制包括高水平尿酸狀態(tài)通過氧化應(yīng)激、影響葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)、減少胰島素分泌［28］、調(diào)節(jié)脂肪細(xì)胞因子引起胰島素抵抗。與體質(zhì)量正常的痛風(fēng)人群相比，肥胖痛風(fēng)患者的高血壓、高脂血癥及代謝綜合征發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)增加［29］，且血壓、血脂、血糖的水平與BMI值呈正相關(guān)［23］。由此可見，代謝綜合征可與痛風(fēng)相互影響，肥胖則加強(qiáng)了它們之間的作用。

4 肥胖痛風(fēng)患者的治療

痛風(fēng)治療的核心是抗炎止痛及控制血尿酸水平［30］。肥胖是降低痛風(fēng)治療效果的危險(xiǎn)因素［31］，控制體質(zhì)量對痛風(fēng)治療的作用受到廣泛關(guān)注。

4.1 運(yùn) 動 不同程度的肥胖患者治療手段有異，其中輕度肥胖患者可通過運(yùn)動鍛煉的方式減輕體質(zhì)量。肥胖為慢性炎癥狀態(tài)，可增加炎癥因子的釋放，加重痛風(fēng)病情。JABLONSKI等［32］比較不同運(yùn)動強(qiáng)度對痛風(fēng)患者及痛風(fēng)模型動物的影響，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，適當(dāng)有氧運(yùn)動可以減少巨噬細(xì)胞及中性粒細(xì)胞向滑膜的浸潤、IL-1β的釋放，減輕關(guān)節(jié)腫脹，產(chǎn)生可量化的抗炎效果，而高強(qiáng)度運(yùn)動則沒有明顯的抗炎效果。相較于不運(yùn)動的痛風(fēng)人群，經(jīng)常運(yùn)動可以減輕患者疼痛，減少痛風(fēng)發(fā)作次數(shù)，降低C反應(yīng)蛋白水平。龐雨冰等［33］研究發(fā)現(xiàn)，每周運(yùn)動且運(yùn)動次數(shù) < 5次利于尿酸控制達(dá)標(biāo)。上述結(jié)果提示，痛風(fēng)合并肥胖人群可進(jìn)行中強(qiáng)度與中頻率的有氧運(yùn)動以助于控制體質(zhì)量、抗炎、降尿酸治療。

4.2 飲 食 長期飲用高糖飲料會增高肥胖人群血尿酸水平，但對體質(zhì)量正常人群影響不顯著［34］。有研究發(fā)現(xiàn)，正在服用別嘌醇的痛風(fēng)患者，可能不需要控制果糖攝入［35］。

地中海飲食以谷物、蔬菜、堅(jiān)果、豆類和橄欖油等食物為主，富含抗氧化物及維生素，具有抗炎作用。STAMOSTERGIOU等［36］對3篇文獻(xiàn)匯總分析后發(fā)現(xiàn)，地中海飲食可以降低血尿酸水平。MESLIER等［37］研究發(fā)現(xiàn)，受試者選用等熱量的地中海飲食替代習(xí)慣飲食后，膽固醇水平顯著降低。還有研究發(fā)現(xiàn)，個(gè)人地中海飲食擴(kuò)散至家族成員可預(yù)防家庭成員的肥胖癥［38］。此外，地中海飲食還能改善胰島素抵抗［39］。

得舒（DASH）飲食根據(jù)字面意譯為控制高血壓的飲食法。得舒飲食要求攝取足夠的蔬菜、水果、低脂（或脫脂）奶，以保證鉀、鎂、鈣等離子的攝取，盡量減少飲食中的油脂（特別是富含飽和脂肪酸的動物性油脂）的攝入。研究發(fā)現(xiàn)，得舒飲食聯(lián)合限制乙醇攝入可降低減肥過程中男性痛風(fēng)患者的急性痛風(fēng)發(fā)病風(fēng)險(xiǎn) ［40］。RAI等［41］研究也發(fā)現(xiàn)，得舒飲食有利于降低痛風(fēng)風(fēng)險(xiǎn)，堅(jiān)持得舒飲食的患者比普通飲食患者的BMI值更低。

4.3 降尿酸藥物對肥胖的影響 痛風(fēng)緩解期使用降尿酸藥物控制血尿酸水平，降尿酸藥物也能影響肥胖及體脂。

李如一等［42］研究發(fā)現(xiàn)，痛風(fēng)患者使用苯溴馬隆治療后，降低血尿酸的同時(shí)，還可以改善腹型肥胖、體脂和內(nèi)臟脂肪面積。HEIKAL等［43］研究高脂血癥動物模型發(fā)現(xiàn)，非布司他可以降低低密度脂蛋白膽固醇、脂質(zhì)過氧化指標(biāo)、促炎性細(xì)胞因子，增強(qiáng)抗氧化酶活性，研究認(rèn)為非布司他降脂是基于其抗炎及抗氧化作用。在另一項(xiàng)臨床試驗(yàn)中研究人員發(fā)現(xiàn)，苯溴馬隆在降尿酸的同時(shí)還可以升高脂聯(lián)素水平［44］。WU等［45］對非布司他、別嘌醇、苯溴馬隆3種降尿酸藥物的降血脂作用進(jìn)行比較發(fā)現(xiàn)，3種降尿酸藥物均可降低甘油三酯水平，而膽固醇水平僅受非布司他影響，研究認(rèn)為非布司他降脂效果最好。

5 小 結(jié)

痛風(fēng)與肥胖是與生活方式相關(guān)的疾病，在世界范圍流行，兩者相互作用，相互影響。肥胖是痛風(fēng)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，痛風(fēng)患者常合并肥胖。其內(nèi)在聯(lián)系可通過多種機(jī)制解釋，而脂肪因子與痛風(fēng)相互作用是最重要的機(jī)制，深入研究脂肪因子與痛風(fēng)的相互作用可為日后的治療提供思路。肥胖可影響痛風(fēng)患者臨床表現(xiàn)，與急性炎癥、痛風(fēng)石形成、痛風(fēng)合并癥等相關(guān)，增加痛風(fēng)患者負(fù)擔(dān)。對于肥胖痛風(fēng)人群的治療，可以從飲食、運(yùn)動、降尿酸治療等角度出發(fā)，改善體質(zhì)量及血尿酸水平，緩解病情及改善預(yù)后。

綜上所述，肥胖并非僅是痛風(fēng)的合并病，還是影響痛風(fēng)發(fā)病的因素之一，參與痛風(fēng)全病程。臨床制定診療方案時(shí)，不應(yīng)限于控制炎癥及降尿酸治療，還應(yīng)控制體質(zhì)量，以減輕患者負(fù)擔(dān)并改善預(yù)后。

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收稿日期：2022-09-05；修回日期：2022-10-12