兒童和青少年家族性高膽固醇血癥的診療進(jìn)展

沈天舟 胡利娟 江龍

330008 南昌大學(xué)第二附屬醫(yī)院心血管內(nèi)科(沈天舟、江龍);330031 南昌大學(xué)瑪麗女王學(xué)院(沈天舟);330036 南昌醫(yī)學(xué)院護(hù)理系(胡利娟)

家族性高膽固醇血癥(familial hypercholesterolemia,FH)是一種常見的常染色體顯性遺傳代謝性疾病。該病通常會(huì)導(dǎo)致患者出生時(shí)血漿低密度脂蛋白膽固醇(low density lipoprotein-cholesterol,LDL-C)水平顯著升高,增加動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病(atherosclerotic cardiovascular disease,ASCVD)的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)[1]。臨床上分為雜合型FH(heterozygous FH,HeFH)和純合型FH(homozygotic FH,HoFH)。其中,HeFH患者的LDL-C水平較正常人高患冠狀動(dòng)脈疾病的風(fēng)險(xiǎn)是正常人的3.5～16.0倍[2]。而HoFH患者的LDL-C水平在兒童時(shí)期就非常高,甚至大于10.0 mmol/L,故兒童時(shí)期就會(huì)出現(xiàn)明顯的腱黃色瘤和皮膚黃色瘤;如不治療,10～20歲即可發(fā)生冠心病[3]。該病常見的致病基因包括:低密度脂蛋白受體(LDL receptor,LDLR)(85%～90%)、載脂蛋白B-100(apolipoprotein B-100)(1%～12%)和前蛋白轉(zhuǎn)化酶枯草桿菌蛋白酶9型(proprotein convertase subtilisin type 9,PCSK9)(2%～4%)[4]。

國(guó)際上,對(duì)于兒童FH群體的診斷率和治療率尤為不足,只有約5%的FH患者是在兒童時(shí)期被診斷,且其中只有很小一部分患者得到了有效治療。在一項(xiàng)涉及730萬人的薈萃分析中,兒童FH的患病率為1/364,低于總體FH的發(fā)病率(1/311)。可能與缺乏統(tǒng)一有效的FH兒童篩查和診斷標(biāo)準(zhǔn)有關(guān)。長(zhǎng)達(dá)20年的隨訪研究表明,盡早診斷并從兒童時(shí)開始啟動(dòng)降脂治療,可減緩頸動(dòng)脈內(nèi)膜中層厚度的進(jìn)展,降低成年期心血管病的風(fēng)險(xiǎn),并極大改善FH患者遠(yuǎn)期生活質(zhì)量[5]。近年來,針對(duì)這一特殊人群的相關(guān)指南和專家建議也相繼出臺(tái),如2021年由塞爾維亞預(yù)防兒科協(xié)會(huì)、Mighty Medic和國(guó)際脂質(zhì)專家小組共同發(fā)布了針對(duì)兒童和青少年FH患者的專家共識(shí)[6]。2022年,澳大利亞FH專家共識(shí)工作小組也發(fā)布了最新的加強(qiáng)兒童和青少年FH管理的專家建議[1]。按發(fā)病率計(jì)算,我國(guó)約有80萬名潛在的FH患兒,但這部分患者在實(shí)際臨床工作中診斷率及接受降脂治療率非常低,及早診斷和治療這類患者將有助于減輕將來帶來的巨大經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。因此,本文就近年來兒童和青少年FH的診療進(jìn)展做一綜述,為我國(guó)臨床醫(yī)生對(duì)這類人群的篩查和診治提供一定的依據(jù)。

1 兒童及青少年FH的篩查

盡早地篩查、診斷和治療FH能夠顯著改善患者后期的生活質(zhì)量。但是,目前對(duì)兒童和青少年FH的篩查仍嚴(yán)重不足。如表1所示,全球推薦的兒童和青少年FH的篩查方式有四種。其中,級(jí)聯(lián)篩查是目前臨床上最常使用的篩查方法,但存在單獨(dú)使用無法識(shí)別足夠多新病例的問題。美國(guó)血液膽固醇管理指南以及歐洲動(dòng)脈粥樣硬化協(xié)會(huì)(European Atherosclerosis Society, EAS)專家共識(shí)建議在5歲以上兒童中進(jìn)行普遍篩查,但該篩查需耗費(fèi)大量的人力和財(cái)力,并不適用于大多數(shù)國(guó)家[7]。在最新的兒童和青少年FH指南中建議在普遍篩查的基礎(chǔ)上加上反向級(jí)聯(lián)篩查,能提升普遍篩查的成本效益比[8]。

表1 兒童和青少年FH的不同篩查方式

2 兒童及青少年FH的臨床特征

HoFH患者在童年時(shí),體內(nèi)的膽固醇會(huì)在皮膚和肌腱等部位沉積,表現(xiàn)為腱、皮膚黃色瘤,并在10～20歲即可發(fā)展為頸動(dòng)脈斑塊以及早發(fā)冠心病。而大多數(shù)HeFH兒童和青少年不會(huì)在早期顯現(xiàn)出特有的臨床特征。

FH患者可能存在認(rèn)知功能方面的問題。動(dòng)物研究顯示,FH模型小鼠(高膽固醇飲食的LDLR-/-小鼠)存在認(rèn)知缺陷和海馬血腦屏障破壞[9]。在兩項(xiàng)樣本量較小的臨床試驗(yàn)中,與沒有患FH的人相比,50歲以上FH患者表現(xiàn)出輕度的認(rèn)知障礙比例明顯升高(21.3%比2.9%)[10];在18～40歲FH患者的群體表現(xiàn)出更多的執(zhí)行功能和記憶障礙[11]。由于相關(guān)的試驗(yàn)及樣本量少,FH患者,尤其是兒童和青少年FH患者的認(rèn)知功能的影響有待進(jìn)一步的研究。

3 兒童及青少年FH的心血管風(fēng)險(xiǎn)因素

目前認(rèn)為兒童及青少年FH的心血管風(fēng)險(xiǎn)因素主要為高LDL-C水平(特別是膽固醇中以小而密的LDL為主的低密度脂蛋白亞型B)。其他心血管危險(xiǎn)因素包括:較低的高密度脂蛋白膽固醇(high density lipoprotein-cholesterol,HDL-C)水平、高三酰甘油(triglyceride,TG)/HDL-C比值、高脂蛋白a[lipoprotein a, Lp(a)]水平、高體質(zhì)指數(shù)和不良的生活方式等[6]。此外,頸動(dòng)脈內(nèi)中膜厚度(carotid intima-media thickness,cIMT)和脈沖波速度(pulse wave velocity,PWV)可作為評(píng)估兒童和青少年FH患者心血管風(fēng)險(xiǎn)指標(biāo)。研究建議在6歲或身高120 cm以上的兒童中可進(jìn)行亞臨床動(dòng)脈損傷的檢測(cè)。

4 兒童及青少年FH的診斷標(biāo)準(zhǔn)

《家族性高膽固醇血癥篩查與診治中國(guó)專家共識(shí)(2018)》建議的兒童FH的診斷標(biāo)準(zhǔn)為未治療的血清LDL-C≥140 mg/dl(3.6 mmol/L)、且一級(jí)親屬中有FH患者或早發(fā)冠心病患者。同時(shí),也應(yīng)與甲狀腺功能衰退、腎病綜合征等因素誘發(fā)的繼發(fā)性高膽固醇血癥,以及植物固醇血癥區(qū)分[12]。研究顯示,父母相對(duì)年輕、尚未發(fā)生心血管事件會(huì)導(dǎo)致FH患兒在進(jìn)行臨床診斷時(shí)缺乏FH或早發(fā)冠心病家族史。這會(huì)為兒童FH的臨床診斷帶來挑戰(zhàn)[13]。

此外,國(guó)際上常用的兒童FH診斷標(biāo)準(zhǔn)還包括:(1)EAS的專家共識(shí)對(duì)HeFH兒童診斷標(biāo)準(zhǔn):①生活方式改善后,間隔3個(gè)月、并連續(xù)兩次未經(jīng)治療的LDL-C≥190 mg/dl;②未經(jīng)治療LDL-C≥160 mg/dl、且近親中有早發(fā)冠心病的家族史或雙親中有較高的膽固醇水平;③LDL-C≥130 mg/dl、且雙親中有一方有基因確認(rèn)的FH;HoFH兒童診斷標(biāo)準(zhǔn):未經(jīng)治療LDL-C≥500 mg/dl或經(jīng)過治療LDL-C≥300 mg/dl,同時(shí)伴有皮膚或肌腱黃色瘤和雙親中都有未經(jīng)治療的LDL-C水平升高。(2)美國(guó)心臟協(xié)會(huì)(American Heart Association)2019年降低高危兒科患者心血管風(fēng)險(xiǎn)的指南,推薦兒童FH診斷標(biāo)準(zhǔn)為L(zhǎng)DL-C≥160 mg/dl,且一級(jí)或二級(jí)親屬中有相似的LDL-C情況或早發(fā)冠心病或陽性的基因檢測(cè)結(jié)果[14]。

在臨床診斷FH后,推薦進(jìn)行基因檢測(cè)。陽性的檢測(cè)結(jié)果可以使患者更加配合治療,確定家族成員的患病風(fēng)險(xiǎn)。若沒有檢測(cè)到致病性或可能的致病性變異,不應(yīng)排除FH,如果臨床表型強(qiáng)烈提示FH,這種情況可能是由于未檢測(cè)到的遺傳變異所致[1]。

5 兒童及青少年FH傳統(tǒng)治療方案

我國(guó)、美國(guó)和歐洲共識(shí)均提出對(duì)FH兒童的治療目標(biāo)是LDL-C< 130 mg/dl(3.4 mmol/L);若無法達(dá)到則建議至少將LDL-C降低50%[12,14]?？紤]到兒童生長(zhǎng)發(fā)育需求,FH兒童的降脂目標(biāo)往往不如成年人嚴(yán)格(LDL-C:3.4 mmol/L比1.8 mmol/L)[12]。治療時(shí),具體的治療策略和降脂目標(biāo)也應(yīng)該根據(jù)兒童的其他ASCVD風(fēng)險(xiǎn)因素,早發(fā)ASCVD家族史和診斷時(shí)LDL-C和Lp(a)水平等具體情況進(jìn)行選擇;同時(shí),應(yīng)對(duì)FH兒童的體重、生長(zhǎng)發(fā)育及健康狀況進(jìn)行監(jiān)測(cè)[1]。兒童和青少年FH的診斷和治療流程圖如圖1所示。

注:ASCVD:動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病;LDL-C:低密度脂蛋白膽固醇;FH:家族性高膽固醇血癥;HeFH:雜合型家族性高膽固醇血癥;HoFH:純合型家族性高膽固醇血癥:;PCSK9:前蛋白轉(zhuǎn)化酶枯草桿菌蛋白酶9型

5.1 健康的生活方式

生活方式可以從飲食控制、日常鍛煉、避免肥胖和戒煙幾個(gè)方面來改善。應(yīng)盡早向FH患兒引入健康生活方式的概念,采用健康的生活方式和定時(shí)服藥有利于加強(qiáng)家庭中所有FH患者對(duì)藥物的依從性[1]。日本兒童FH指南和EAS的兒童FH專家共識(shí)中都建議減少飽和脂肪酸的攝入(總能量攝入占比小于7%),膽固醇每日攝入量小于200 mg,多食用蔬菜。

5.2 藥物治療

5.2.1 他汀(statins)類 在一項(xiàng)為期20年,對(duì)平均年齡13.0歲的FH患兒他汀類藥物使用的隨訪研究中,患者的LDL-C平均降低32.0%,且心血管事件和cIMT都得到了有效的控制[5]。因此,美國(guó)指南推薦8歲可使用普伐他汀,10歲可使用其他的他汀[7];歐洲共識(shí)推薦6歲可使用瑞舒伐他汀,8歲可使用普伐他汀,10歲可使用其他的他汀[15];在日本推薦10歲以上的FH患兒使用匹伐他汀。然而,過早地對(duì)FH患兒進(jìn)行他汀治療、抑制膽固醇合成可能會(huì)對(duì)大腦發(fā)育和類固醇激素的合成產(chǎn)生不利影響[16];對(duì)于HoFH造成的LDL-C水平極度升高,建議在患兒2歲時(shí)就應(yīng)開展最大劑量的他汀聯(lián)合依折麥布的降脂治療。聯(lián)合用藥時(shí)應(yīng)注意:大環(huán)內(nèi)酯類和抗真菌唑類藥物與他汀具有相同的酶代謝,可能增加其相關(guān)不良反應(yīng)。在患有慢性腎病的兒童中,需調(diào)整他汀劑量,建議僅應(yīng)用通過肝臟代謝的辛伐他汀和阿托伐他汀。此外,由于他汀類藥物可能致畸,因此在妊娠和哺乳期禁用他汀類藥物[17]。同時(shí),所有使用他汀的患者應(yīng)常規(guī)監(jiān)測(cè)肝轉(zhuǎn)氨酶、葡萄糖、肌酸激酶等變化[1]。

5.2.2 依折麥布(ezetimibe) 依折麥布可以抑制膽固醇在腸道的吸收,往往與他汀組合使用[1]。美國(guó)和歐洲允許10歲以上的FH患兒使用依折麥布。在一項(xiàng)評(píng)價(jià)依折麥布單藥(10 mg/d)治療在年齡6～10歲的HeFH和LDL-C≥ 160 mg/dl的非FH患兒的隨機(jī)對(duì)照實(shí)驗(yàn)中,依折麥布能夠降低27%的LDL-C水平,患兒耐受性良好,且沒有發(fā)現(xiàn)依折麥布對(duì)性成熟或固醇類激素的臨床影響[18]。

5.2.3 膽汁酸螯合劑(bile acid sequestrant) 膽汁酸螯合劑通過螯合膽汁酸,減少膽固醇在腸道中的吸收。新一代的鹽酸考來維倫(colesevelam hydrochloride)更易服用,且副作用較前一代更小,是唯一被FDA批準(zhǔn)用于10歲以上HeFH患兒的膽汁酸螯合劑。由于胃腸道的副作用,兒童對(duì)于此類藥物的依從性往往比較差[1]。

5.2.4 脂蛋白單采(lipoprotein apheresis) 在一項(xiàng)對(duì)平均年齡8.5歲的FH患兒平均隨訪12.6年的研究中,每?jī)芍芤淮蔚闹鞍讍尾芍委熆山档图s72%的LDL-C水平,并能改善大部分(62%)患兒的腱黃色瘤等臨床特征[19]。新指南推薦FH患兒在強(qiáng)化降脂藥物治療后LDL-C仍不能達(dá)到目標(biāo)值時(shí)可采取脂蛋白單采治療,且治療可從5歲即可開展[1]。

5.3 肝移植

歐洲共識(shí)推薦情況嚴(yán)重的HoFH患者在難以找到更有效的治療途徑時(shí)可采用肝移植治療[20]。

6 兒童及青少年FH新的治療策略

部分兒童和青少年FH(尤其是HoFH)的LDL-C水平經(jīng)傳統(tǒng)的治療后仍無法降低到指南推薦的目標(biāo)值。當(dāng)前隨著大量臨床研究的數(shù)據(jù)公布,新的降脂藥物如PCSK9抑制劑,血管生成素樣3蛋白抑制劑等均已獲批用于成人FH患者,其中部分藥物已批準(zhǔn)用于兒童。此外,新型基因治療策略也已開始走向臨床,AVV8和脂質(zhì)納米顆粒等基因治療的介導(dǎo)手段以及基于CRISPR/Cas9技術(shù)的基因改造策略在動(dòng)物試驗(yàn)中取得了不錯(cuò)的成果。2022年,宋寶亮院士團(tuán)隊(duì)在Nature上發(fā)文揭示了抑制去唾液酸糖蛋白受體1(asialoglycoprotein receptor 1,ASGR1)蛋白在促進(jìn)膽固醇外排、降低血脂和肝臟脂肪水平的機(jī)制,這一機(jī)制的發(fā)現(xiàn)會(huì)為FH治療的藥物研究提供新思路[21]。以上全新的治療思路的發(fā)現(xiàn)將會(huì)為兒童和青少年FH患者帶來了新的曙光。

6.1 PCSK9抑制劑

PCSK9單克隆抗體,通過阻止循環(huán)中PCSK9與LDLR相結(jié)合,減少LDLR的分解,從而加強(qiáng)LDLR對(duì)LDL-C的清除能力。目前主要用于臨床的PCSK9抑制劑包括:依洛尤單抗(evolocumab),阿利西尤單抗(alirocumab)和因利司然(inclisiran)。其用法包括每?jī)芍芤淮位蛎吭乱淮纹は伦⑸?因利司然為6個(gè)月一次、皮下注射。在HAUSER-RCT試驗(yàn)中,納入157例10～17歲的HeFH患者。在24周時(shí)依洛尤單抗組(每月注射420 mg)LDL-C水平平均降低44.5%,安慰劑組為6.2%,相差38.3%,同時(shí)降低載脂蛋白B(34.9%)和Lp(a)水平(7.4%)[22]。繼續(xù)治療80周的HAUSER-OLE試驗(yàn)證實(shí)依洛尤單抗是安全的、耐受性良好,且對(duì)兒童的生長(zhǎng)、性發(fā)育、認(rèn)知功能和神經(jīng)發(fā)育沒有影響,對(duì)類固醇激素、脂溶性維生素、肌肉、肝臟和葡萄糖穩(wěn)態(tài)參數(shù)沒有明顯影響,最常見的不良事件為鼻咽炎(15%)、頭痛(9%)和流感樣疾病(9%)[23]。因此,2021年FDA批準(zhǔn)依洛尤單抗用于10歲以上的HeFH患兒。阿利西尤單抗已經(jīng)被FDA批準(zhǔn)用于成人FH患者的治療。一項(xiàng)評(píng)估阿利西尤單抗在8～17歲HeFH患兒中的長(zhǎng)期療效和安全性的臨床試驗(yàn)已經(jīng)完成,期待結(jié)果的公布(NCT03510884)。在先前評(píng)估阿利西尤單抗在HeFH患兒的2期試驗(yàn)中(ODYSSEY KIDS),在高劑量PCSK9抑制劑組LDL-C水平降低45%～46%,且未發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重不良事件;最常見的不良事件為鼻咽炎(14%),上呼吸道感染(12%)、病毒性胃腸炎(12%)和腹瀉(12%)[24]。2020年,歐洲藥品管理局批準(zhǔn)因利司然用于治療成人原發(fā)性血脂異常癥。目前,因利司然在HoFH和HeFH患兒中的療效及安全性臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行中(NCT04659863、NCT04652726)。相較于他汀等傳統(tǒng)藥物,PCSK9抑制劑的一大優(yōu)勢(shì)為不需要每天口服藥物,且該藥已于2022年加入國(guó)家醫(yī)保目錄,價(jià)格較之前大幅下降。

6.2 血管生成素樣3蛋白抑制劑(angiopoietin-like 3 inhibitor,ANGPTL3 inhibitor)

ANGPTL3是脂蛋白脂肪酶和內(nèi)皮脂肪酶的抑制劑,會(huì)導(dǎo)致TG和其他脂質(zhì)水平升高。依維蘇單抗(evinacumab)是針對(duì)ANGPTL3的全人源單克隆抗體,可結(jié)合并抑制ANGPTL3蛋白的功能,獨(dú)立于LDLR發(fā)揮作用,能夠改善LDLR嚴(yán)重缺少的HoFH患者的血脂水平。依維蘇單抗的用法為每四周一次靜脈注射。在動(dòng)物試驗(yàn)中,使用親和ANGPTL3的全人源單克隆抗體可降低血脂異常小鼠和食蟹猴的血脂,即使在基線TG大于400 mg/dl的食蟹猴中也能夠使血漿TG水平降低至46 mg/dl[25]。在一項(xiàng)雙盲、安慰劑對(duì)照、臨床三期研究中(NCT03399786),其中包括了75例HoFH患者,依維蘇單抗組患者的LDL-C平均降低47.1%,而安慰劑組為+1.9%,相差-49.0%。治療期間的總體不良事件依維蘇單抗組顯著低于對(duì)照組(66%比81%)[26]。依維蘇單抗的長(zhǎng)期安全性和對(duì)高?；颊咝难苁录Y(jié)局的影響仍需要更多的試驗(yàn)證據(jù)來進(jìn)一步支持。目前依維蘇單抗在HoFH患兒中的療效和安全性臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行中(NCT04233918)。2021年FDA批準(zhǔn)依維蘇單抗作為其他LDL-C降低療法的輔助藥物,用于治療12歲以上的HoFH患兒。

6.3 基因治療

2021年,一項(xiàng)為期5年、在成年HoFH患者中注射腺相關(guān)病毒血清型8(adeno-associated virus serotype 8, AAV8)載體所搭載的LDLR基因進(jìn)行基因治療的臨床試驗(yàn)(NCT02651675)已經(jīng)完成,目前尚未發(fā)布結(jié)果。CRISPR/Cas9技術(shù)所展現(xiàn)的直接、精準(zhǔn)的優(yōu)點(diǎn)也為HoFH的基因治療提供了新的方向。2020年,研究人員首先構(gòu)建了LDLR基因E208X純合突變的小鼠,再通過AAV傳遞CRISPR/Cas9系統(tǒng),實(shí)現(xiàn)了小鼠肝臟中LDLR突變的部分修復(fù)。小鼠動(dòng)脈粥樣硬化斑塊負(fù)荷顯著減小了61.7%,TC、LDL-C、TG等脂質(zhì)指標(biāo)也顯著下降68.5%(TC)、66.8%(LDL-C)和55.6%(TG)[27]。2021年,有研究通過脂質(zhì)納米顆粒裝載CRISPR系統(tǒng)對(duì)小鼠肝臟ANGTPL3基因進(jìn)行特異性敲除,即使在單次給藥100 d后也能夠顯著降低ANGTPL3蛋白、LDL-C和TG(分別為60%,48.1%和28.6%)[28]。2022年,第71屆美國(guó)心臟病學(xué)會(huì)科學(xué)年會(huì)報(bào)道了一篇有關(guān)使用脂質(zhì)納米材料裝載CRISPR堿基編輯器對(duì)食蟹猴體內(nèi)PCSK9和ANGPTL3基因的研究,結(jié)果表明CRISPR堿基編輯器高效準(zhǔn)確的修改了食蟹猴中的PCSK9和ANGPTL3基因(分別為69%和52%的全肝編輯),均能有效降低體內(nèi)ANGPTL3蛋白(～85%),且治療效果在臨床上具有良好的耐受性[29]?；蛑委熂夹g(shù)為FH治療提供了新的思路,但是考慮到脫靶效應(yīng)、永久性敲除體內(nèi)基因所帶來的潛在風(fēng)險(xiǎn)等諸多因素,大部分的基因治療仍停留在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)階段。隨著科技的發(fā)展,基因治療會(huì)在不久的將來為FH疾病的治療帶來全新的革命。

7 總結(jié)與展望

本綜述重點(diǎn)總結(jié)了對(duì)兒童和青少年FH的診斷、新的治療方式和治療靶點(diǎn)的研究進(jìn)展。優(yōu)化對(duì)FH患兒的診療可降低患者未來發(fā)生心血管的風(fēng)險(xiǎn)。隨著PCSK9抑制劑等更強(qiáng)效的降脂藥物在兒童患者中臨床試驗(yàn)結(jié)果的公布,兒童FH患兒的藥物選擇也將會(huì)增多。而基因治療的研發(fā)也有望推進(jìn)兒童FH的終身治療。建立我國(guó)規(guī)范化的FH診療中心,了解我國(guó)FH患兒的臨床特征,提高其診斷率有助于發(fā)現(xiàn)更多的兒童和青少年FH患者,從而延緩冠心病風(fēng)險(xiǎn),減輕該病帶來的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。未來期待開展更多的中國(guó)兒童和青少年FH的多中心臨床研究,為我國(guó)FH患者的診治提供依據(jù)。

利益沖突：無