鎂和代謝紊亂

楊玉亭 左慶娟 郭藝芳

050057 石家莊,河北醫(yī)科大學(xué)研究生學(xué)院(楊玉亭、郭藝芳);050057 石家莊,河北省人民醫(yī)院老年心血管內(nèi)科(左慶娟、郭藝芳)

鎂是人體中第四豐富的元素,也是人體細(xì)胞中僅次于鉀的第二豐富的陽離子[1]。它參考了300多種酶促反應(yīng),在DNA、RNA及蛋白質(zhì)合成、神經(jīng)肌肉傳導(dǎo)、心臟收縮、能量代謝和免疫系統(tǒng)功能中起著重要作用[2]。然而,由于不健康的飲食模式,很多人通常無法滿足鎂的每日攝入量,會(huì)產(chǎn)生鎂缺乏。這種微量元素的缺乏與多種疾病有關(guān),如心血管疾病(高血壓、動(dòng)脈粥樣硬化、心律失常、心力衰竭)、神經(jīng)系統(tǒng)疾病(阿爾茲海默病、卒中)、呼吸系統(tǒng)疾病(哮喘、支氣管擴(kuò)張)、肌肉疾病(肌肉疼痛、慢性疲勞和纖維肌痛)、抑郁癥、糖尿病和癌癥[3]。

1 鎂的代謝和需求

人體中的鎂含量約為24～29 g,其中近2/3沉積在骨骼中,1/3存在于細(xì)胞中。血清中鎂含量不到全身鎂總量的1%,正常濃度在0.75～0.95 mmol/L。血清鎂以三種形式存在:55%以活性電離形式存在,25%與白蛋白結(jié)合,8%與球蛋白結(jié)合,12%與陰離子(如碳酸氫根、磷酸根、硫酸根和檸檬酸根)絡(luò)合[2]。血清中的鎂濃度非常穩(wěn)定,這主要是通過鎂的攝入、腸道吸收、腎臟排泄、骨骼儲(chǔ)存以及不同組織對(duì)鎂的需求之間的動(dòng)態(tài)平衡來實(shí)現(xiàn)的[3]。

根據(jù)2015—2020年美國人膳食指南,在生理?xiàng)l件下,女性對(duì)食物中鎂的最佳需求量為320 mg/d,男性為420 mg/d,但在病理?xiàng)l件下(如感染、2型糖尿病等)鎂的需求量可能會(huì)更高[4]。鎂主要在小腸中吸收,在骨骼中儲(chǔ)存,并通過尿液和糞便排出。此外,腎臟在調(diào)節(jié)人體的鎂中起著重要作用。鎂的體內(nèi)平衡如下:每天腸道吸收120 mg,并分泌20 mg,導(dǎo)致凈吸收100 mg鎂;而在腎臟每天被腎小球過濾2 400 mg鎂,其中2 300 mg(95%)沿腎小管重新吸收。這也導(dǎo)致凈排泄量為100 mg(3%～5%),這與腸道吸收相匹配。鎂儲(chǔ)存在骨骼(高達(dá)50%～60%)、肌肉(高達(dá)25%～30%)和其他組織(高達(dá)20%～25%)中。利尿劑是常用的治療高血壓和心力衰竭的藥物,也可通過減少鎂的重吸收來改變腎臟鎂的交換[5]。鎂穩(wěn)態(tài)也受到激素的影響,包括甲狀旁腺激素、胰島素、兒茶酚胺和降鈣素[6-7]。

2 低鎂血癥

低鎂血癥是當(dāng)血液中血清鎂水平低于0.75 mmol/L時(shí)引起的電解質(zhì)紊亂。一項(xiàng)全國性的橫斷面調(diào)查研究發(fā)現(xiàn),我國育齡婦女鎂的平均水平為0.87 mmol/L,鎂缺乏和不足在該人群中很常見,患病率接近40%[8]。慢性疾病的共存往往也會(huì)加劇鎂的缺乏。一項(xiàng)系統(tǒng)評(píng)價(jià)和薈萃分析結(jié)果顯示,糖尿病前期患者的血清鎂濃度明顯低于健康對(duì)照組(約0.07 mmol/L)[9]。Khaled等[10]的研究結(jié)果也發(fā)現(xiàn),幾乎1/3的2型糖尿病患者患有低鎂血癥, 且應(yīng)用二甲雙胍、甘精胰島素或他汀類藥物治療的糖尿病患者患低鎂血癥的可能性更高。盡管這種微量營養(yǎng)素的血清濃度正常,但鎂缺乏癥也可能存在。Nielsen等[11]進(jìn)行的一項(xiàng)研究結(jié)果表明,血清鎂濃度在0.75～0.85 mmol/L的個(gè)體也可能存在鎂缺乏癥,特別是在飲食中鎂攝入量較低者(<250 mg/d)。

3 鎂和高血壓

膳食鎂攝入量和血清鎂與高血壓風(fēng)險(xiǎn)之間存在相反的劑量依賴關(guān)系[12]。一項(xiàng)回顧性橫斷面研究發(fā)現(xiàn),鎂與收縮壓之間存在顯著的正相關(guān)關(guān)系,提示鎂在高血壓患者的血壓調(diào)控中具有潛在的作用[13]。一項(xiàng)納入11項(xiàng)前瞻性隊(duì)列研究的薈萃分析,其中包括5項(xiàng)關(guān)于冠心病的報(bào)告結(jié)果(38 808例參與者,平均隨訪10.5年)和3項(xiàng)關(guān)于高血壓的報(bào)告(14 876例參與者,隨訪6.7年),表明比較循環(huán)鎂濃度的最高和最低水平,冠心病和高血壓發(fā)病率的合并相對(duì)危險(xiǎn)度分別為0.86和0.91。此外,循環(huán)血清鎂水平每增加0.1 mmol/L,高血壓發(fā)病率就會(huì)降低4%[14]。但是,并非所有研究都支持血清鎂水平低是發(fā)生高血壓的危險(xiǎn)因素。一項(xiàng)隨機(jī)匹配的病例對(duì)照研究發(fā)現(xiàn),與對(duì)照組相比,高血壓危象患者的血清鎂水平?jīng)]有顯著差異[15]。

導(dǎo)致低鎂血癥的膳食鎂供應(yīng)量低可能是高血壓的一個(gè)促成因素。鎂缺乏可能會(huì)促進(jìn)細(xì)胞功能障礙,并增加血栓形成和動(dòng)脈粥樣硬化的潛在風(fēng)險(xiǎn)。鎂通過影響一氧化氮、內(nèi)皮素1和前列環(huán)素的釋放來刺激血管內(nèi)皮功能。鎂離子直接觸發(fā)前列環(huán)素和一氧化氮的產(chǎn)生,從而調(diào)節(jié)血管擴(kuò)張[16]。實(shí)驗(yàn)研究已經(jīng)證明了膳食鎂攝入量或其補(bǔ)充與內(nèi)皮功能生物標(biāo)志物之間的關(guān)系。一項(xiàng)橫斷面研究發(fā)現(xiàn),鎂攝入量與血清可溶性細(xì)胞間黏附分子濃度呈反比[17]。此外,一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的系統(tǒng)評(píng)價(jià)和薈萃分析顯示,在不健康、超重或老年人中,口服鎂補(bǔ)充劑6個(gè)月以上可改善內(nèi)皮功能[18]。

鎂是一種天然的鈣通道阻滯劑。在血管平滑肌細(xì)胞中,細(xì)胞內(nèi)鎂的濃度通過影響離子通道和鈣信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑來調(diào)節(jié)其張力。細(xì)胞外鎂的減少會(huì)激活鈣的流入,而細(xì)胞外鎂離子水平的升高會(huì)抑制鈣的流入[19]。鎂還刺激肌醇1,4,5-三磷酸(inositol 1,4,5-trisphosphate,IP3)分解,因此抑制IP3誘導(dǎo)的肌漿網(wǎng)鈣釋放,并通過激活肌漿/內(nèi)質(zhì)網(wǎng)鈣ATP酶增加肌漿網(wǎng)中的鈣[20]。相反,低濃度的細(xì)胞內(nèi)鎂刺激IP3介導(dǎo)的鈣從肌質(zhì)網(wǎng)中動(dòng)員并降低鈣ATP酶活性,減少鈣外排和肌質(zhì)網(wǎng)的再攝取。這會(huì)導(dǎo)致胞質(zhì)鈣的積累和細(xì)胞鈣濃度升高,這是血管收縮的關(guān)鍵因素[19]。鎂還可與鈣競(jìng)爭(zhēng)肌鈣蛋白C上結(jié)合位點(diǎn)的作用也調(diào)節(jié)收縮蛋白的活性及其動(dòng)力學(xué)[21]?？傊?鎂通過影響血管內(nèi)皮功能和拮抗鈣離子通道來調(diào)節(jié)血壓。

4 鎂和糖尿病

糖尿病是一種嚴(yán)重的慢性疾病,鎂缺乏癥在糖尿病患者中非常常見。有證據(jù)表明,糖尿病中的代謝缺陷與鎂濃度異常之間存在關(guān)聯(lián)[22]。巴基斯坦的一項(xiàng)橫斷面研究發(fā)現(xiàn),在不受控制的糖尿病患者中,與血糖控制良好的糖尿病患者相比,血糖控制欠佳的糖尿病患者的平均鎂水平顯著降低以及低鎂血癥患病率更高。且與糖尿病少于10年患者相比,病史超過10年的糖尿病患者的平均鎂水平顯著降低[23]。此外,血清鎂水平與糖尿病前期之間存在關(guān)聯(lián)。一項(xiàng)包含了10項(xiàng)研究的薈萃分析結(jié)果顯示,與健康對(duì)照組相比,糖尿病前期受試者的血清鎂水平顯著降低[24]。一項(xiàng)薈萃分析還發(fā)現(xiàn)2型糖尿病的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)與鎂攝入量之間存在負(fù)相關(guān)[25]。

鎂可以通過幾種途徑改善葡萄糖代謝和胰島素敏感性。鎂在參與胰島素分泌的胞內(nèi)蛋白(如葡萄糖激酶、ATP酶和蛋白激酶C)的活性中發(fā)揮著至關(guān)重要的作用。還有證據(jù)表明,鎂可直接參與外周組織中的胰島素敏感性和信號(hào)傳導(dǎo),作用于受體酪氨酸激酶和胰島素受體底物1、胰島素受體底物2、磷脂酰肌醇3-激酶和蛋白激酶B的磷酸化,并間接通過減少氧化應(yīng)激和慢性低度炎癥,導(dǎo)致胰島素抵抗,而補(bǔ)充鎂可刺激胰腺細(xì)胞分泌胰島素并提高外周組織對(duì)胰島素的敏感性[26]。鎂也可以增加葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白4基因的表達(dá),改善胰島素抵抗[27]?？傊?鎂缺乏對(duì)胰島素分泌有顯著影響,并可能會(huì)導(dǎo)致胰腺β細(xì)胞功能障礙。

不僅血清鎂濃度可以改變糖尿病的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn),而且補(bǔ)充鎂可能會(huì)影響葡萄糖和胰島素水平。在一項(xiàng)雙盲隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的系統(tǒng)評(píng)價(jià)中發(fā)現(xiàn),鎂補(bǔ)充劑似乎對(duì)2型糖尿病患者的葡萄糖參數(shù)和糖尿病高危人群的胰島素敏感性參數(shù)有有益影響[28]。另外一項(xiàng)薈萃分析結(jié)果顯示,與安慰劑相比,鎂補(bǔ)充劑可降低糖尿病患者的空腹血漿葡萄糖,并改善糖尿病高危人群的胰島素敏感性標(biāo)志物[29]。低鎂血癥常見于2型糖尿病患者,并且與糖尿病的程度呈負(fù)相關(guān),補(bǔ)充鎂似乎可以預(yù)防與糖尿病等慢性代謝疾病。

5 鎂和炎癥

炎癥作為先天免疫的一部分,可增加血流量,擴(kuò)張毛細(xì)血管,白細(xì)胞浸潤(rùn)以及細(xì)胞因子和其他抗炎介質(zhì)的表達(dá)增加,從而在各種有害條件下修復(fù)受損組織。低度炎癥的定義為C反應(yīng)蛋白(C-reactive protein,CRP)值高于3 mg/L,但低于10 mg/L[30]。其特征是在沒有任何明顯癥狀的情況下炎癥標(biāo)志物濃度升高。低度炎癥通常不伴有感染或自身免疫,并且不會(huì)產(chǎn)生大規(guī)模的組織損傷,故也可稱之為慢性炎癥[31]。許多生物標(biāo)志物,例如超敏C-反應(yīng)蛋白、白細(xì)胞計(jì)數(shù)、纖維蛋白原、白細(xì)胞介素-6和腫瘤壞死因子-α(Tumor necrosis factor α,TNF-α),都與慢性炎癥有關(guān)。幾項(xiàng)臨床研究的結(jié)果表明,促炎細(xì)胞因子合成和釋放的增加以及低級(jí)別慢性炎癥也是代謝綜合征(metabolic syndrome,MetS)發(fā)展的病理生理機(jī)制之一[32-33]。一項(xiàng)評(píng)估MetS受試者的嚴(yán)重低鎂血癥與低度炎癥反應(yīng)之間的關(guān)聯(lián)的橫斷面研究,納入了98例新診斷為MetS的受試者,這項(xiàng)研究的結(jié)果表明,在患有MetS的受試者中,嚴(yán)重的低鎂血癥與CRP和TNF-α濃度升高有關(guān)[34]。

一項(xiàng)納入了17項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(889名受試者,平均年齡46歲,女性占62.5%)的薈萃分析發(fā)現(xiàn),補(bǔ)充鎂可以顯著降低不同的炎癥標(biāo)志物,特別是CRP[35]。一項(xiàng)雙盲臨床試驗(yàn)研究結(jié)果顯示,與安慰劑組相比,鎂治療組的血清CRP水平得到明顯改善[36]。在一項(xiàng)納入250例年齡在18～65歲的新冠肺炎患者的橫斷面研究中,飲食鎂攝入量最高的患者血清炎癥生物標(biāo)志物水平較低,這些炎癥標(biāo)志物包括CRP和紅細(xì)胞沉降率[37]。由此可見,鎂攝入量與許多不同的炎癥標(biāo)志物水平呈負(fù)相關(guān)。

鎂影響炎癥的過程可能有兩種機(jī)制。鎂的缺乏導(dǎo)致吞噬細(xì)胞的激活、鈣通道阻斷效應(yīng)的紊亂、細(xì)胞鈣濃度的增加、NMDA受體的激活和細(xì)胞炎癥反應(yīng)的激活[38]。此外,鎂通過激活內(nèi)分泌途徑以及改變或激活乙酰膽堿、兒茶酚胺和P物質(zhì)等神經(jīng)介質(zhì),引發(fā)全身應(yīng)激反應(yīng)[39]。第二種機(jī)制與核因子-κB(nuclear factor-κB,NF-κB)的激活有關(guān)。NF-κB基因的不適當(dāng)表達(dá)會(huì)影響代謝紊亂。鎂也參與調(diào)節(jié)過氧化物酶體增殖物活化受體γ(Peroxisome proliferator-activated receptor γ,PPAR-γ)的基因表達(dá)。PPAR-γ是一類核轉(zhuǎn)錄因子,可由過氧化物酶體增殖劑激活,與脂肪細(xì)胞分化、葡萄糖和脂質(zhì)代謝、癌變、動(dòng)脈粥樣硬化和炎癥反應(yīng)密切相關(guān)[40]。此外,PPAR-γ在細(xì)胞分化和凋亡中起關(guān)鍵作用,并通過抑制促炎分子的表達(dá)和其他轉(zhuǎn)錄因子(例如激活蛋白-1和NF-kB)的活性來調(diào)節(jié)細(xì)胞因子的產(chǎn)生[41]。

6 鎂和血脂異常

血脂異常的特征為總膽固醇(total cholesterol,TC)和(或)三酰甘油水平(triglyceride,TG)升高,可能伴有高密度脂蛋白(high density lipoprotein cholesterol,HDL-C)水平降低。血脂異常的發(fā)生受多種因素的影響,包括遺傳因素、飲食模式、過量飲酒、超重/肥胖、胰島素抵抗以及腎病綜合征等疾病。研究表明,鎂水平可能與脂質(zhì)異常有關(guān)。

在一項(xiàng)橫斷面研究中,Liu等[42]分析了鎂濃度與血脂異常之間的關(guān)系。與血脂正常的受試者相比,血脂異常的患者TC、TG、HDL-C和低密度脂蛋白膽固醇(low density lipoprotein cholesterol,LDL-C)水平較高,而鎂水平較低。在未經(jīng)調(diào)整的模型中,血清鎂的第一個(gè)與第四個(gè)四分位數(shù)的受試者發(fā)生血脂異常的風(fēng)險(xiǎn)增加,但這一發(fā)現(xiàn)在調(diào)整后的模型中未得到驗(yàn)證。Rodrigues等[43]進(jìn)行的系統(tǒng)評(píng)價(jià)(9篇文章)和薈萃分析(2項(xiàng)橫斷面研究)表明,在1型糖尿病患者中,血清鎂降低與TG、TC和LDL水平升高以及HDL水平降低相關(guān)。相反,也有研究顯示血脂異常與鎂濃度沒有聯(lián)系。Khatami等[44]進(jìn)行了血液透析患者血清鎂與心血管疾病危險(xiǎn)因素的關(guān)系的探討,結(jié)果發(fā)現(xiàn)體內(nèi)的鎂狀態(tài)與脂質(zhì)濃度之間缺乏相關(guān)性。

7 小結(jié)

鎂是維持重要生理功能的必需元素。它參與許多基本過程,鎂缺乏癥通常與負(fù)面的健康結(jié)果相關(guān)。低鎂血癥可能與肥胖、高血壓、糖尿病、血脂異常和炎癥等代謝性疾病的發(fā)病機(jī)制有關(guān)。大多數(shù)臨床研究證實(shí)了增加鎂攝入量在代謝紊亂的有益作用,但是具體機(jī)制仍不明確,仍然需要更多的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)來研究其機(jī)制。