兒童難治性癲癇研究進(jìn)展

余書(shū)婷 姚寶珍

癲癇是是一種兒童常見(jiàn)的神經(jīng)系統(tǒng)疾病,據(jù)世界衛(wèi)生組織統(tǒng)計(jì),全球約有5 000萬(wàn)癲癇患者,每年新增患病人數(shù)約為240萬(wàn)[1],我國(guó)癲癇的患病率約為7‰[2],其中,約1/3的患者在規(guī)范的抗癲癇治療后病情仍難以得到有效控制,被稱作“難治性癲癇”(refractory epilepsy,RE)。兒童難治性癲癇嚴(yán)重危害兒童的身心健康,文章回顧兒童難治性癲癇的治療進(jìn)展,以期為難治性癲癇的進(jìn)一步研究提供借鑒和參考。

1 概述

癲癇是一種嚴(yán)重的神經(jīng)系統(tǒng)疾病,其特征是由位于一個(gè)或兩個(gè)半球的一組腦細(xì)胞中的陣發(fā)性和同步放電而導(dǎo)致的復(fù)發(fā)性和不可預(yù)測(cè)的癲癇發(fā)作,各種族、地區(qū)、年齡段、社會(huì)地位人群均可發(fā)病,無(wú)明顯性別差異。我國(guó)的癲癇患病率約在7‰,其中大多數(shù)在兒童期起病。癲癇反復(fù)發(fā)作易產(chǎn)生神經(jīng)生物學(xué)、認(rèn)知和社會(huì)心理后果,如智商下降、社會(huì)適應(yīng)性差、喪失學(xué)習(xí)能力、性格改變、自殺傾向、抑郁等。大多數(shù)患者通過(guò)單獨(dú)(單一療法)或聯(lián)合(多藥治療)長(zhǎng)期給予抗癲癇藥物來(lái)實(shí)現(xiàn)最佳癲癇發(fā)作控制。盡管可用于癲癇治療的藥物種類繁多,但許多人對(duì)抗癲癇藥物治療無(wú)反應(yīng)或難治,這使得耐藥性成為癲癇管理中最重要的臨床問(wèn)題之一。耐藥性癲癇又稱難治性癲癇,目前國(guó)內(nèi)外尚無(wú)統(tǒng)一定義。根據(jù)國(guó)際抗癲癇聯(lián)盟(ILAE)的定義,難治性癲癇意味著患者在對(duì)2種耐受、適當(dāng)選擇和使用抗癲癇藥物方案進(jìn)行充分試驗(yàn)后,無(wú)論是作為單一療法還是通過(guò)藥物組合,未能實(shí)現(xiàn)持續(xù)的無(wú)癲癇發(fā)作。難治性癲癇可見(jiàn)于多種癲癇類型,兒童常見(jiàn)的癲癇綜合征包括Lennox-Gastaut,Doose和Dravet綜合征。與其他神經(jīng)系統(tǒng)疾病相比,難治性癲癇病程長(zhǎng),癲癇患兒的精神合并癥比一般人群高10倍,癲癇患兒的過(guò)早死亡率是一般人群的3倍,對(duì)于家庭和社會(huì)均造成了沉重負(fù)擔(dān)。由于難治性癲癇病因繁雜、發(fā)病機(jī)制不清,且臨床上抗癲癇藥物(anti epileptic drugs,AEDs)多為針對(duì)癲癇發(fā)作的治療,使得RE的治療與管理仍具有挑戰(zhàn)性。

2 發(fā)病機(jī)制

一直以來(lái),兒童難治性癲癇的發(fā)病機(jī)制受到廣泛關(guān)注,但由于難治性癲癇病因復(fù)雜,其機(jī)制可能是可變且多因素的,目前尚無(wú)明確定論。但隨著醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)、免疫學(xué)、神經(jīng)影像學(xué)等學(xué)科的發(fā)展,人們對(duì)兒童難治性癲癇的發(fā)病機(jī)制有了更深入的認(rèn)識(shí),產(chǎn)生了藥物轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白假說(shuō)、靶標(biāo)假說(shuō)、神經(jīng)元網(wǎng)絡(luò)理論學(xué)說(shuō)、內(nèi)在嚴(yán)重程度假說(shuō)、基因變異假說(shuō)。

2.1 藥物轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白假說(shuō) 藥物轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白假說(shuō)最初是由Tishler等提出,他們發(fā)現(xiàn)接受手術(shù)治療的19例難治性癲癇患者的毛細(xì)血管內(nèi)皮和星形膠質(zhì)細(xì)胞中P-糖蛋白增加,編碼P-糖蛋白的基因ABCB1(也稱為多藥耐藥基因1 MDR1)表達(dá)水平也有所升高。后續(xù)許多動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和臨床研究也證明表明P-糖蛋白過(guò)表達(dá)與大腦中AED濃度的降低有關(guān)。接受內(nèi)側(cè)顳葉硬化前顳葉切除術(shù)的耐藥性癲癇患者與無(wú)癲癇發(fā)作的患者相比,術(shù)后癲癇復(fù)發(fā)患者的 P-糖蛋白平均毛細(xì)血管染色數(shù)量增加,免疫反應(yīng)評(píng)分更高。神經(jīng)病理學(xué)研究表明,常見(jiàn)的耐藥病理學(xué)如海馬硬化癥,皮質(zhì)發(fā)育不良和胚胎發(fā)育不良神經(jīng)上皮腫瘤顯示出包括ABCB1藥物轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白基因的過(guò)表達(dá)。這些證據(jù)說(shuō)明難治性癲癇患者的支持外排轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的膜表達(dá)增加。P-糖蛋白存在于細(xì)胞膜上,能夠通過(guò)主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)的方式逆濃度梯度將細(xì)胞內(nèi)的藥物轉(zhuǎn)移到細(xì)胞外。P-糖蛋白轉(zhuǎn)運(yùn)多種結(jié)構(gòu)和功能不同的化合物,主要是疏水和兩親性化合物,而大多數(shù)抗癲癇發(fā)作藥物(ASM)是平面親脂性分子,因此,理論上許多ASD應(yīng)該是P-糖蛋白底物,可使腦組織內(nèi)病灶區(qū)域周圍的藥物濃度降低,從而導(dǎo)致癲癇病灶周圍藥物濃度達(dá)不到有效治療濃度,產(chǎn)生耐藥。但關(guān)于ASM是P-糖蛋白的底物的證據(jù)并不充分。來(lái)自不同研究的研究人員使用不同的模型、方法和分析方法,具有不同的靈敏度,產(chǎn)生了不一致的結(jié)果。目前只有Zhang等[3]的研究表明苯妥英、苯巴比妥、拉莫三嗪和奧卡西平已被證實(shí)是P-糖蛋白的底物,其他ASM是P-糖蛋白底物需要進(jìn)一步驗(yàn)證。

2.2 靶標(biāo)假說(shuō) ASM是通過(guò)與各種細(xì)胞靶標(biāo)的相互作用來(lái)控制癲癇發(fā)作的。對(duì)這些靶點(diǎn)的作用可分為四大類:(1)電壓門控離子通道的調(diào)節(jié),包括鈉、鈣和鉀通道;(2)通過(guò)對(duì)GABA的影響增強(qiáng)GABA介導(dǎo)的抑制受體;(3)通過(guò)對(duì)釋放機(jī)制的組成部分(包括突觸囊泡蛋白2A和電壓門控鈣通道的α2δ亞基)的影響直接調(diào)節(jié)突觸釋放;(4)抑制離子型谷氨酸受體介導(dǎo)的突觸釋放,包括α-氨基-3-羥基-5-甲基-4-異惡唑丙酸受體。這些不同靶點(diǎn)相互作用的結(jié)果是改變神經(jīng)元的內(nèi)在興奮性,抑制或興奮神經(jīng)傳遞。這些作用通過(guò)修改神經(jīng)元的爆發(fā)特性和減少局部神經(jīng)元集合中的同步來(lái)降低癲癇發(fā)作的可能性。此外,ASD抑制異常放電擴(kuò)散到鄰近和遠(yuǎn)處的大腦部位。

2.3 神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)假說(shuō) 神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)假說(shuō)表明,癲癇相關(guān)的結(jié)構(gòu)改變,包括神經(jīng)變性、軸突發(fā)芽、突觸重組、神經(jīng)發(fā)生和膠質(zhì)細(xì)胞增生,有助于異常神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的形成,從而降低ASM療效。該假說(shuō)基于反復(fù)癲癇發(fā)作導(dǎo)致神經(jīng)元死亡的事實(shí)。神經(jīng)死亡以及異常導(dǎo)致興奮性回路的形成,幸存的神經(jīng)元異常地重塑神經(jīng)網(wǎng)絡(luò),從而產(chǎn)生難以用內(nèi)源性抑制機(jī)制和抗癲癇藥物控制的過(guò)度興奮回路。此外,異常連接會(huì)影響多種功能,如語(yǔ)言功能。耐藥性顳葉癲癇患者常被發(fā)現(xiàn)有海馬硬化,因此有學(xué)者提出海馬硬化癥在ASM抵抗機(jī)制中起因果作用,在切除受影響的顳葉后,約60%的先前耐藥顳葉癲癇患者在持續(xù)藥物治療后無(wú)癲癇發(fā)作[4]。從而提供了神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)假說(shuō)的概念證明。該假設(shè)的主要弱點(diǎn)是神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的改變不會(huì)導(dǎo)致所有癲癇患者的難治性,因此,需要進(jìn)一步的生物學(xué)證據(jù)來(lái)證明藥物反應(yīng)性和耐藥性癲癇之間腦可塑性變化的潛在差異來(lái)支持這一假設(shè)。

2.4 內(nèi)在嚴(yán)重程度假說(shuō) 內(nèi)在嚴(yán)重程度假說(shuō)主要觀點(diǎn)為耐藥性不是由特定的耐藥因素造成的,而是癲癇本身的嚴(yán)重程度不斷進(jìn)展所致,即越嚴(yán)重的癲癇越難以治療。內(nèi)在嚴(yán)重程度假說(shuō)是基于臨床觀察,即治療前的高癲癇發(fā)作頻率是藥物失敗的預(yù)測(cè)標(biāo)志,但也表明了疾病嚴(yán)重程度和耐藥性背后的常見(jiàn)神經(jīng)生物學(xué)因素。該假說(shuō)認(rèn)為耐藥性是與疾病嚴(yán)重程度相關(guān)的癲癇的固有特性。發(fā)作頻率被認(rèn)為是癲癇嚴(yán)重程度的一個(gè)重要標(biāo)志,因此,治療前的高發(fā)作頻率可能是與治療后癲癇長(zhǎng)期緩解幾率低的重要因素之一。一項(xiàng)前瞻性研究顯示,治療前有11次或更多癲癇發(fā)作的患者成為難治性癲癇的可能性是治療前2次或更少癲癇發(fā)作的患者的2倍以上。耐藥性癲癇的內(nèi)在嚴(yán)重程度增加與谷氨酸的高釋放有關(guān),谷氨酸是興奮性神經(jīng)遞質(zhì),耐藥性顳葉癲癇患者發(fā)作期和發(fā)作間期活動(dòng)期間的癲癇病灶中檢測(cè)到高細(xì)胞外谷氨酸水平。在對(duì)抗癲癇治療無(wú)反應(yīng)的海馬體高頻電刺激的大鼠中也觀察到這種現(xiàn)象[5]。然而,必須提到的是,海馬體高頻電刺激模型不被認(rèn)為是癲癇的典型模型,因?yàn)檫@些動(dòng)物不會(huì)出現(xiàn)自發(fā)性和復(fù)發(fā)性癲癇發(fā)作。因此,有必要使用耐藥性癲癇動(dòng)物模型進(jìn)行進(jìn)一步的實(shí)驗(yàn)來(lái)支持這一假設(shè)。炎性反應(yīng)、突觸傳遞的調(diào)節(jié)和神經(jīng)元網(wǎng)絡(luò)的重組對(duì)內(nèi)在嚴(yán)重程度狀態(tài)有顯著貢獻(xiàn),海馬結(jié)構(gòu)損傷的嚴(yán)重程度或其他代表疾病嚴(yán)重性的指標(biāo)也可能與耐藥性相關(guān)。內(nèi)在嚴(yán)重程度假說(shuō)可能與其他難治性癲癇發(fā)病機(jī)制的假設(shè)有關(guān)。如谷氨酸的高釋放誘導(dǎo)興奮性毒性,有利于異常神經(jīng)元回路的形成,這是與神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)假說(shuō)相關(guān)的條件。同樣,谷氨酸有利于P-糖蛋白的過(guò)表達(dá),P-糖蛋白是產(chǎn)生多藥耐藥性的最重要的轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白,這種現(xiàn)象反過(guò)來(lái)又支持了藥理轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的假設(shè)。雖然這一理論在生物學(xué)上似乎是合理的,但它并不充分適用于表現(xiàn)出ASM抵抗波動(dòng)或演變模式的癲癇類型。此外,幾乎沒(méi)有證據(jù)支持癲癇嚴(yán)重程度與ASM反應(yīng)之間存在直接的機(jī)制聯(lián)系。因此,有人認(rèn)為,僅憑內(nèi)在嚴(yán)重程度理論不足以解釋癲癇的耐藥性。

2.5 基因變異假說(shuō) 基因變異假說(shuō)認(rèn)為癲癇患者存在內(nèi)源性差異,通過(guò)任何機(jī)制都會(huì)降低ASM控制癲癇發(fā)作的機(jī)會(huì)。如SCN1A基因的多態(tài)性,可能會(huì)影響編碼蛋白的構(gòu)象、結(jié)合或其他活性或轉(zhuǎn)錄后miRNA的穩(wěn)定性,最終導(dǎo)致機(jī)體對(duì)鈉通道阻斷型ASMs的反應(yīng)減弱,從而耐藥。但到目前為止,在癲癇譜系中還沒(méi)有強(qiáng)有力的、普遍接受的耐藥性遺傳關(guān)聯(lián),以支持由遺傳變異驅(qū)動(dòng)的廣泛的、獨(dú)立于綜合征的耐藥機(jī)制模型。

3 兒童難治性癲癇診斷

3.1 兒童難治性癲癇診斷與鑒別 診斷患兒是否為難治性癲癇時(shí),首先需明確患兒是否患有癲癇,是否可分類到癲癇綜合征,是否有潛在的病因。因此,需要詢問(wèn)詳細(xì)的病史,包括起病年齡、發(fā)作具體表現(xiàn)、持續(xù)時(shí)間、有無(wú)先兆、有無(wú)誘因等;其次,進(jìn)行細(xì)致的體格檢查,特別是神經(jīng)系統(tǒng)檢查有助于了解腦損害情況。另外,必要的輔助檢查也不可或缺。腦電圖檢查有助于確定發(fā)作部位,可以幫助明確癲癇的分類,難治性癲癇患兒的立體的腦電圖檢查更有助于后期手術(shù)部位的確定。神經(jīng)影像學(xué)檢查有助于發(fā)現(xiàn)病灶及病因,顱腦MR對(duì)診斷海馬硬化、局灶皮質(zhì)發(fā)育不良有較高價(jià)值。兒童難治性癲癇需與非癲癇發(fā)作鑒別,如屏氣發(fā)作、暈厥、交叉擦腿綜合征、癔癥性發(fā)作、睡眠性肌陣攣等。

3.2 兒童難治性癲癇的早期預(yù)測(cè) 對(duì)兒童來(lái)說(shuō),一旦出現(xiàn)首次癲癇發(fā)作,預(yù)測(cè)其難治性就顯得尤為重要,因?yàn)楸M早控制可能會(huì)改善認(rèn)知結(jié)果。一些較新的藥物可以作為特定綜合征一線治療,如氨己烯酸用于治療伴有結(jié)節(jié)硬化癥的嬰兒痙攣癥,大麻二酚用于Lennox-Gastaut綜合征;另外,癲癇手術(shù)的范圍也在逐漸低齡化。早期預(yù)測(cè)與診斷有助于選擇合適的治療方式。

許多觀察性研究試圖確定可用于預(yù)測(cè)癲癇患者難治性的早期觀察指標(biāo),包括癲癇發(fā)作的類型、病因、癲癇持續(xù)狀態(tài)、癲癇發(fā)作頻率、病史、第一次或第二次使用AEDs的效果以及腦電圖結(jié)果等。癲癇發(fā)作的類型臨床觀察中被發(fā)現(xiàn)是RE的預(yù)測(cè)因素。在一項(xiàng)針對(duì)400例年齡1～55歲之間的癲癇患者的病例對(duì)照研究中,部分性癲癇發(fā)作被確定為居住在印度北部的成年患者頑固性的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素[6];此外,據(jù)報(bào)道,局灶性癲癇是 DRE 患病率的重要預(yù)測(cè)指標(biāo)[7]。病因是決定癲癇預(yù)后與藥物反應(yīng)性的決定性因素。大量研究表明,圍產(chǎn)期疾病、血管疾病、腫瘤、創(chuàng)傷、卒中、低血糖、中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染、染色體異常、神經(jīng)皮膚疾病、皮質(zhì)發(fā)育不良、代謝性疾病、內(nèi)側(cè)顳葉硬化癥和各種癲癇綜合征等病因是 RE 的有效預(yù)測(cè)因子。難治性與遺傳病因關(guān)聯(lián)密切,尤其是在發(fā)育性和癲癇性腦病的嚴(yán)重病例中,如SCN1A突變與Dravet綜合征相關(guān),而幾乎所有Dravet綜合征患兒都具有耐藥性[8]。RE是癲癇持續(xù)狀態(tài)的常見(jiàn)和嚴(yán)重后果,癲癇患者中常有癲癇持續(xù)狀態(tài)病史。一項(xiàng)關(guān)于腦炎后癲癇的研究指出癲癇持續(xù)狀態(tài)是RE的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[9];但也有研究顯示出相反的結(jié)果,因此需要前瞻性研究來(lái)探索癲癇持續(xù)狀態(tài)是否是RE的危險(xiǎn)因素。由前文提及RE發(fā)病機(jī)制的內(nèi)在嚴(yán)重程度假說(shuō)可知,癲癇初始發(fā)作頻率與RE有關(guān),且?guī)缀跛邢嚓P(guān)研究表明,癲癇發(fā)作的初始頻率是難治性的強(qiáng)大預(yù)測(cè)指標(biāo)。然而,癲癇發(fā)作的頻率沒(méi)有統(tǒng)一的測(cè)量方法,具體發(fā)作頻率數(shù)值還需探討。發(fā)育遲緩可能代表存在彌漫和嚴(yán)重的腦損傷,研究表明智力殘疾與癲癇難治性存在關(guān)聯(lián)[10]。

越來(lái)越多的證據(jù)表明,炎性反應(yīng)在癲癇中起著重要的病理生理作用。一些基本無(wú)創(chuàng)的血液預(yù)警因子可能幫助早期預(yù)測(cè)RE的發(fā)生。星形膠質(zhì)細(xì)胞是炎性分子的來(lái)源及靶標(biāo);星形膠質(zhì)細(xì)胞在反復(fù)癲癇發(fā)作的情況下釋放炎性介質(zhì)和谷氨酸,有可能增加血腦屏障中藥物轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的表達(dá),從而導(dǎo)致某些ASM的耐藥。現(xiàn)已有研究顯示,RE患者血清中CD4T細(xì)胞的比例顯著增加,與對(duì)照組相比,癲癇和RE患者血清中的神經(jīng)保護(hù)因子和抗炎細(xì)胞因子IL-4降低,同時(shí),RE患者的血清神經(jīng)絲輕鏈水平也顯著升高[11]。高遷移率族蛋白1(HMGB1)在神經(jīng)炎性反應(yīng)中起著至關(guān)重要的作用。HMGB1在炎性小體激活期間由神經(jīng)元和神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞主動(dòng)釋放,并激活至少2種受體,即Toll樣受體4(TLR4)和靶細(xì)胞上晚期糖基化終產(chǎn)物的受體,HMGB1/TLR4軸是導(dǎo)致癲癇腦損傷后的神經(jīng)炎性反應(yīng)的關(guān)鍵啟動(dòng)劑。有研究表明RE患者血液中水平顯著高于健康對(duì)照組和藥物控制癲癇患者,HMGB1可以作為RE的潛在生物標(biāo)志物,用于提高現(xiàn)有臨床指標(biāo)的敏感性和準(zhǔn)確性[12]。細(xì)胞間黏附分子(ICAM)的血漿濃度是一種前腦衍生的抑制性T細(xì)胞調(diào)節(jié)劑,在突觸形成和樹(shù)突棘可塑性中起活性作用,當(dāng)它與小膠質(zhì)細(xì)胞和淋巴細(xì)胞上的受體結(jié)合時(shí)具有抗炎作用。對(duì)癲癇患者腦脊液和血清中可溶性黏附分子濃度的分析表明,血管細(xì)胞黏附分子-1和細(xì)胞間黏附分子-1在RE中起重要作用[13]。

除了炎性因子,還有其他生化標(biāo)志物可能作為難治性癲癇的預(yù)測(cè)指標(biāo)。如表觀遺傳預(yù)測(cè)因子中miRNA可能通過(guò)調(diào)節(jié)神經(jīng)凋亡、參與分化的轉(zhuǎn)錄因子參與癲癇;遺傳預(yù)測(cè)因子如ABCB1、SCN1A等基因的多態(tài)性與癲癇難治性相關(guān)。但由于目前關(guān)于RE生化預(yù)測(cè)因子的研究樣本量較小,且大多數(shù)研究只考慮了耐藥性與藥物易感性之間的因素差異,沒(méi)有考慮疾病本身可能導(dǎo)致生化預(yù)測(cè)因子水平差異,這說(shuō)明需要更完善的研究來(lái)進(jìn)行深入挖掘。

4 治療方法

4.1 藥物治療 藥物治療是抗癲癇治療的首選治療方法,一般將AEDs分為傳統(tǒng)AEDs和新型AEDs。傳統(tǒng)抗AEDs包括丙戊酸鈉(Valproate, VPA)、卡馬西平(Carbamazepine, CBZ)、苯巴比妥 (Phenobarbital, PB)、苯妥英鈉 (Phenytoin, PHT)、苯妥英鈉 (Phenytoin, PHT)、苯妥英鈉 (Phenytoin, PHT)等。針對(duì)難治性癲癇,近年來(lái)出現(xiàn)了較傳統(tǒng)AEDs不良反應(yīng)小、抗癲癇譜廣、耐受性好、安全性高的新型AEDs,現(xiàn)將部分新型AEDs闡述如下。

4.1.1 奧卡西平(Oxcarbazepine, OXC):OCX是CBZ的酮類似物,通過(guò)阻斷電壓依賴性離子(鈉、鉀和鈣)傳遞來(lái)達(dá)到抗驚厥作用,主要用于強(qiáng)直陣攣發(fā)作和部分性發(fā)作,尤其適用于兒童部分性癲癇。盡管目前一般認(rèn)為OXC比CBZ更安全,但OXC仍有惡心、嘔吐、皮疹等輕微不良反應(yīng),也有研究報(bào)道OXC可能與記憶力下降、注意力問(wèn)題、抗利尿激素分泌失調(diào)綜合征及低鈉血癥有關(guān)[14]。

4.1.2 左乙拉西坦(Levetiracetam, LEV):因廣譜抗癲癇藥且不良反應(yīng)小,并與已知的無(wú)相互藥物作用,LEV是目前臨床最常用的AEDs之一;LEV通過(guò)抑制電壓依賴性鈉通道,增加GABA能傳遞并與突觸囊泡蛋白2A(SV2A)結(jié)合,從而引起神經(jīng)元抑制達(dá)到抗癇效果[15]。LEV的常見(jiàn)不良反應(yīng)有頭痛、頭暈、嗜睡、健忘、腹痛、惡心和嘔吐等,而在高劑量LEV中觀察到抽搐、共濟(jì)失調(diào)、憤怒、焦慮和意識(shí)模糊神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)[16]。為了減輕LEV潛在不良反應(yīng),應(yīng)進(jìn)一步研究LEV劑量與耐受性之間的關(guān)系。

4.1.3 拉考沙胺(lacosamide,LCM):LCM的作用機(jī)制尚不完全清楚,但目前的研究表明,它可選擇性地增加電壓門控鈉通道的緩慢失活,從而降低神經(jīng)元興奮性來(lái)發(fā)揮抗驚厥作用[17]。LCM于2018年在中國(guó)批準(zhǔn)上市,主要用于4歲以上兒童局灶性癲癇的單藥治療。一項(xiàng)拉考沙胺治療中國(guó)維吾爾族兒童癲癇的研究表明,治療3個(gè)月后,對(duì)LCM治療有反應(yīng)的兒童比例已經(jīng)達(dá)到63%,且早期引入LCM使得18%的兒童實(shí)現(xiàn)了12個(gè)月無(wú)癲癇發(fā)作[18]。LCM最常見(jiàn)的不良反應(yīng)包括嗜睡、頭暈、惡心/嘔吐、胃腸道紊亂,以及較罕見(jiàn)的復(fù)視。

4.1.4 大麻二酚(cannabidiol,CBD):CBD是從大麻植物中提取出的一種非精神活性植物大麻素,具有良好的耐受性,并保留了抗驚厥和抗炎特性,盡管其作用機(jī)制尚未完全闡明。CBD在Lennox-Gastaut綜合征(LGS)、Dravet綜合征(DS)、唐氏綜合征的長(zhǎng)期治療期間具有顯著的安全性和有效性,2018年美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局(food and drug administration,FDA)批準(zhǔn)藥用大麻二酚提取物Epidiolex用于治療≥2歲的LGS和DS患兒。2019年的一項(xiàng)研究表明,添加CBD治療的嚴(yán)重難治性癲癇(severe treatment-resistant epilepsies,TREs)患者每月癲癇發(fā)作減少了50%,總的癲癇發(fā)作次數(shù)減少了約44%;12周時(shí),大運(yùn)動(dòng)驚厥減少≥50%、≥75%和100%的患者比例分別為53%、23%和6%;總癲癇發(fā)作相應(yīng)減少的比例分別為46%、26%和5%[19]。CBD治療患者最常見(jiàn)的不良反應(yīng)是嗜睡,食欲下降,腹瀉,轉(zhuǎn)氨酶升高,易疲勞、不適和虛弱,皮疹,失眠、睡眠障礙和睡眠質(zhì)量差和感染[20]。與另一種具有精神活性且易產(chǎn)生耐受性的大麻素四氫大麻酚不同,CBD不會(huì)產(chǎn)生獎(jiǎng)勵(lì)反應(yīng),也不會(huì)產(chǎn)生身體依賴[18],但可能會(huì)影響各種腦部疾病[21],因此需要進(jìn)一步關(guān)于CBD藥理學(xué)的研究。

4.1.5 吡侖帕奈(perampanel,PER):PER是一種突觸后非競(jìng)爭(zhēng)性α氨基-3-羥基5-甲基-4-異惡唑丙酸(AMPA)型谷氨酸受體拮抗劑,可用于治療4歲以上患者的部分或全身強(qiáng)直陣攣發(fā)作。有隊(duì)列研究顯示,PER是難治性與超難治性癲癇持續(xù)狀態(tài)的潛在治療藥物[22]。PER最常見(jiàn)的不良反應(yīng)為攻擊行為、頭暈、食欲下降和嗜睡和鼻炎;其中頭暈是PER停藥的主要原因[23]。也有一些研究表明吡侖帕奈血漿濃度的差異會(huì)影響不良反應(yīng)的發(fā)生和嚴(yán)重程度,因此,一般建議從低劑量PER開(kāi)始使用并緩慢增加劑量直至達(dá)到臨床效果。

4.2 神經(jīng)調(diào)控技術(shù)

4.2.1 迷走神經(jīng)刺激術(shù)(vagus nerve stimulation,VNS):VNS一般通過(guò)刺激左側(cè)迷走神經(jīng)來(lái)實(shí)現(xiàn)。VNS的作用機(jī)制被認(rèn)為屬于腦干、丘腦和皮質(zhì)傳入投射(包括兒茶酚胺能核和邊緣區(qū)域)的急性刺激和慢性神經(jīng)調(diào)控。嚙齒動(dòng)物的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示,VNS對(duì)各種神經(jīng)生理特征和神經(jīng)遞質(zhì)有影響,包括去甲腎上腺素濃度增加、GABA功能及神經(jīng)炎性反應(yīng)的調(diào)節(jié)[24]。系統(tǒng)評(píng)價(jià)顯示,VNS對(duì)難治性癲癇的有效率在56%～63%[25]。1997年,VNS得到FDA許可;2017年,FDA將VNS的批準(zhǔn)范圍擴(kuò)大到4歲或以上的兒童,特別是對(duì)4 歲或以上患有部分性或全身性癲癇的兒童以及患有 Lennox-Gastaut 綜合征的兒童。3歲以下兒童的數(shù)據(jù)很少,但研究結(jié)果表明,VNS可能會(huì)降低年幼兒癲癇持續(xù)狀態(tài)的頻率[26]。VNS常見(jiàn)不良反應(yīng)為聲音嘶啞、感覺(jué)異常、呼吸急促及咳嗽。

4.2.2 深部腦刺激術(shù) (deep brain stimulation,DBS):DBS是在術(shù)前實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)定位后將電極植入目標(biāo)靶區(qū),通過(guò)對(duì)電極施加一定強(qiáng)度的電刺激,抑制或激活神經(jīng)元,增加癇性發(fā)作的閾值,從而抑制癲癇發(fā)作。目前臨床常用的刺激靶點(diǎn)為:丘腦前核、丘腦中央中核、丘腦底核和海馬杏仁核。DBS的不良反應(yīng)包括感染、出血、感覺(jué)異常、種植部位疼痛、抑郁癥及記憶問(wèn)題[27]。

4.2.3 反應(yīng)性神經(jīng)刺激(responsive neural stimulation,RNS):RNS旨在通過(guò)連續(xù)監(jiān)測(cè)疑似癲癇發(fā)作區(qū)域的顱內(nèi)腦電圖,并在檢測(cè)到發(fā)作性顱內(nèi)腦電圖的個(gè)體化模式時(shí)提供短脈沖高頻電刺激,以中止任何可能即將發(fā)生的癲癇發(fā)作。RNS的優(yōu)點(diǎn)在于其可以同時(shí)治療2個(gè)病灶,包括2個(gè)相對(duì)半球的病灶。一項(xiàng)納入191例患者的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)提示RNS明顯比假刺激有效。RNS的不良反應(yīng)常為感染、感覺(jué)遲鈍、抑郁及自殺傾向,但也有研究顯示RNS對(duì)難治性癲癇患者的予以、記憶、注意力有改善作用。

4.3 生酮飲食(ketogenic diet,KD) KD是指飲食成分導(dǎo)致人體代謝生酮狀態(tài)的任何飲食療法,一般是指高脂肪、低碳水化合物和中等蛋白質(zhì)的飲食。2009年國(guó)際生酮飲食專家共識(shí)推薦KD可被用于難治性癲癇[28]。研究顯示KD可使癲癇發(fā)作的完全控制率高達(dá)55%,癲癇發(fā)作頻率降低高達(dá)85%[29]。KD模仿禁食的生化作用,并通過(guò)氧化磷酸化誘導(dǎo)從乙醇能量產(chǎn)生轉(zhuǎn)向能量產(chǎn)生,從而導(dǎo)致脂肪酸β氧化和酮產(chǎn)生。KD的抗癲癇作用暫不明確,但可能與γ-氨基丁酸(GABA)合成增加、活性氧(ROS)的產(chǎn)生受限、酮癥的神經(jīng)保護(hù)作用及抗炎作用、腸道微生物組有關(guān)。目前,有4個(gè)主要的 KD,即經(jīng)典生酮飲食(classic ketogenic diet,cKD)、改良阿特金斯飲食(modified Atkins diet,MAD)、中鏈甘油三酯生酮飲食(medium chain triglyceride ketogenic diet,MCTKD)和低血糖指數(shù)治療(low glycemic index treatment,LGIT)。在比較KD的多項(xiàng)研究中,幾種KD方案在耐受性和療效性沒(méi)有明顯差異[30, 31]。KD的不良反應(yīng)很大一部分在兒童中發(fā)生,最常見(jiàn)于胃腸道、心血管、泌尿生殖系統(tǒng)和骨骼,如胃腸道紊亂、血脂異常、腎結(jié)石、骨密度下降等[32],盡管各種KD均有多種不良反應(yīng),但有研究提示更嚴(yán)格的KD(如cKD)似乎與更高的不良反應(yīng)發(fā)生率有關(guān),即對(duì)飲食的限制越多,不良反應(yīng)發(fā)生的頻率與嚴(yán)重程度越高[33]。因此,在用KD治療難治性癲癇患兒時(shí),需要制定適當(dāng)?shù)臓I(yíng)養(yǎng)干預(yù)措施來(lái)保證安全和療效。

4.4 手術(shù)治療 早期手術(shù)治療,并且是在兒童大腦尚具有可塑性時(shí)手術(shù),不僅對(duì)腦功能損害較小,還對(duì)難治性癲癇患兒控制癲癇發(fā)作及智力改善有明顯的作用。有10%～15%的難治性癲癇患者屬于局灶性癲癇,對(duì)這部分患者而言,手術(shù)優(yōu)于藥物治療。

4.4.1 病灶切除術(shù):對(duì)于病因?yàn)榫衷钚云べ|(zhì)發(fā)育不良、發(fā)育性腫瘤、海綿狀血管瘤等的難治性癲癇患兒,完整切除病灶及周邊致癇組織即可明顯改善癲癇發(fā)作。在此過(guò)程中,術(shù)中腦電圖監(jiān)測(cè)極為重要。

4.4.2 胼胝體切開(kāi)術(shù)(corpus callosotomy,CC):CC基本原理為斷開(kāi)大腦半球的連接可以破壞癲癇發(fā)作活動(dòng)通過(guò)胼胝體纖維在半球間快速擴(kuò)散。CC通常對(duì)跌倒發(fā)作和全身強(qiáng)直陣攣發(fā)作最有效。系統(tǒng)評(píng)價(jià)顯示,75%～90%的癲癇患兒癲癇發(fā)作減少至少50%[34]。斷開(kāi)綜合征是CC最常見(jiàn)并發(fā)癥,7%～12%的患者可發(fā)生,主要癥狀為失用癥、語(yǔ)言障礙;另外單側(cè)無(wú)力、感染、血腫、靜脈或動(dòng)脈卒中、出血、積液也可能是胼胝體切開(kāi)術(shù)的并發(fā)癥。

4.4.3 顳葉癲癇切除手術(shù):顳葉癲癇占兒童癲癇的15%～20%,顳葉癲癇切除手術(shù)主要適應(yīng)證是針對(duì)中顳葉結(jié)構(gòu),同時(shí)要盡量減少對(duì)顳葉外側(cè)視輻射和語(yǔ)言網(wǎng)絡(luò)的附帶損害。典型的手術(shù)方式為前顳葉切除術(shù),切除包括前顳葉、杏仁核、海馬體等與內(nèi)存顳葉癲癇有關(guān)的結(jié)構(gòu);術(shù)中腦皮質(zhì)腦電圖可以幫助確定切除部位。此外,還有一種使用激光間質(zhì)熱療的新型手術(shù),利用激光熱消融癲癇灶,靶點(diǎn)精準(zhǔn),在成人中已有應(yīng)用,但因兒童癲癇網(wǎng)絡(luò)常累及皮質(zhì),因此該手術(shù)更適宜年齡較大、腦部發(fā)育接近成人的兒童。

4.4.4 大腦半球切除術(shù):一些半球疾病如半側(cè)大腦畸形、Rasmussen綜合征、Sturge-Weber綜合征會(huì)導(dǎo)致嚴(yán)重的難治性癲癇;這些疾病常導(dǎo)致半球彌漫性受累,斷開(kāi)或切除半球可顯著減少癲癇發(fā)作。大腦半球切除或離斷術(shù)在兒童中較多,在成人中極少實(shí)施。

4.5 中醫(yī)藥治療 我國(guó)中醫(yī)學(xué)將兒童難治性癲癇稱為癲癇難治證,由臟腑功能失調(diào)、風(fēng)痰閉阻所致。有一些研究發(fā)現(xiàn)部分中藥具有抗炎抗氧化和神經(jīng)保護(hù)作用,可以減少癲癇發(fā)作次數(shù)、改善認(rèn)知功能。如番紅花素、甘草甜素等中藥及其單體可以通過(guò)增加超氧化物歧化酶和谷胱甘肽從而抑制癲癇發(fā)作時(shí)的氧化應(yīng)激反應(yīng),發(fā)揮抗驚厥作用[35];連翹提取物金絲桃苷能抗細(xì)胞凋亡,在紅藻氨酸致癇模型中抑制了星形膠質(zhì)細(xì)胞的過(guò)度激活,起到了神經(jīng)元保護(hù)作用[36]。另外,針灸結(jié)合中藥治療癲癇也具有明顯優(yōu)勢(shì),研究表明針灸結(jié)合中藥組的總有效率、腦電圖恢復(fù)正常率都高于西藥組,而發(fā)作次數(shù)、不良反應(yīng)率以及發(fā)作持續(xù)時(shí)間均低于西藥組[37]。中醫(yī)藥治療難治性癲癇可能會(huì)成為治療新思路。

5 小 結(jié)

難治性癲癇病因復(fù)雜,發(fā)病機(jī)制不明確,目前針對(duì)兒童難治性癲癇的治療措施多種多樣,主要治療措施有:藥物治療、神經(jīng)調(diào)控技術(shù)、生酮飲食治療、外科手術(shù)。根據(jù)患兒的病因、發(fā)作類型,結(jié)合準(zhǔn)確的輔助檢查,早期制定合理的個(gè)體化診療措施對(duì)改善患兒預(yù)后有極大幫助。隨著科學(xué)技術(shù)的發(fā)展,更多有效的治療手段將運(yùn)用到難治性癲癇的治療中,為難治性癲癇患兒帶來(lái)福音。