EPO、IL-1β、MMP-9/TIMP-1與燒傷患者瘢痕評(píng)分、創(chuàng)面愈合時(shí)間關(guān)系及對(duì)創(chuàng)面愈合質(zhì)量的預(yù)測(cè)價(jià)值

王之學(xué)，肖繼州，于強(qiáng)，楊書培，郭延民

[摘要]目的：探討促紅細(xì)胞生成素（Erythropoietin，EPO）、白介素-1β（Interleukin-1β，IL-1β）、基質(zhì)金屬蛋白酶-9/基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑-1（Matrix metalloproteinase-9/Tissue inhibitor of metalloproteinase-1，MMP-9/TIMP-1）與燒傷患者瘢痕評(píng)分、創(chuàng)面愈合時(shí)間關(guān)系及對(duì)創(chuàng)面愈合質(zhì)量的預(yù)測(cè)價(jià)值。方法：選取2018年5月-2021年1月筆者科室收治的113例深Ⅱ度燒傷患者，采用削痂植皮聯(lián)合外用重組人粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞刺激因子治療，根據(jù)創(chuàng)面愈合質(zhì)量分為良好組（n=88）、不良組（n=25），比較兩組基線資料及治療前、治療5 d、10 d后EPO、IL-1β、MMP-9/TIMP-1，應(yīng)用Pearson分析治療5 d、10 d后EPO、IL-1β、MMP-9/TIMP-1與溫哥華瘢痕量表（Vancouver scar scale，VSS）、創(chuàng)面愈合時(shí)間關(guān)系，采用多因素Logistic回歸方程分析創(chuàng)面愈合質(zhì)量的相關(guān)影響因素，采用受試者工作特征曲線（Receiver operating characteristic，ROC）及ROC下面積（Area under the curve，AUC）分析治療5 d、10 d后EPO、IL-1β、MMP-9/TIMP-1，預(yù)測(cè)創(chuàng)面愈合質(zhì)量?jī)r(jià)值。結(jié)果：不良組創(chuàng)面愈合時(shí)間、VSS評(píng)分?jǐn)?shù)值均高于良好組（P＜0.05）；不良組治療5 d、10 d后EPO低于良好組，IL-1β、MMP-9/TIMP-1高于良好組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；治療5 d、10 d后EPO與VSS評(píng)分、創(chuàng)面愈合時(shí)間呈負(fù)相關(guān)（P＜0.05）；治療5 d、10 d后IL-1β、MMP-9/TIMP-1與VSS評(píng)分、創(chuàng)面愈合時(shí)間呈正相關(guān)（P＜0.05）；將創(chuàng)面愈合時(shí)間、VSS評(píng)分控制后，治療5 d、10 d后EPO、IL-1β、MMP-9/TIMP-1仍與創(chuàng)面愈合質(zhì)量相關(guān)（P＜0.05）；治療10 d后EPO、IL-1β、MMP-9/TIMP-1的AUC大于治療5 d后，且EPO、IL-1β聯(lián)合MMP-9/TIMP-1的AUC大于任一單一指標(biāo)。結(jié)論：EPO、IL-1β、MMP-9/TIMP-1與燒傷患者瘢痕評(píng)分、創(chuàng)面愈合時(shí)間、創(chuàng)面愈合質(zhì)量有關(guān)，聯(lián)合檢測(cè)能為臨床預(yù)測(cè)創(chuàng)面質(zhì)量提供有效參考，并有望成為促進(jìn)創(chuàng)面愈合、提高愈合質(zhì)量的一個(gè)干預(yù)靶點(diǎn)。

[關(guān)鍵詞]EPO；IL-1β；MMP-9/TIMP-1；燒傷；VSS評(píng)分；創(chuàng)面愈合時(shí)間；創(chuàng)面愈合質(zhì)量

[中圖分類號(hào)]R622? ? [文獻(xiàn)標(biāo)志碼]A? ? [文章編號(hào)]1008-6455（2023）04-0012-05

The Relationship of EPO，IL-1β，MMP-9/TIMP-1 with Scar Score，Wound Healing Time and Predictive Value of Wound Healing Quality in Burn Patients

WANG Zhixue，XIAO Jizhou，YU Qiang，YANG Shupei，GUO Yanmin

（Department of Burn Surgery，Liaocheng Second People's Hospital，Liaocheng 252600，Shandong，China）

Abstract： Objective? To investigate the relationship between erythropoietin （EPO），interleukin-1β （IL-1β），matrix metalloproteinase-9/matrix metalloproteinase inhibitor-1 （MMP-9/TIMP-1） and scar scores of burn patients and the relationship between wound healing time and the predictive value of wound healing quality. Methods? A total of 113 patients with deep second-degree burns admitted to our hospital from May 2018 to January 2021 were selected and treated with scab skin grafting combined with topical recombinant human granulocyte-macrophage stimulating factor.They were divided into good groups according to the quality of wound healing （n=88），poor group （n=25），compare the baseline data of the two groups，before treatment，5 days after treatment，and 10 days after treatment for EPO，IL-1β，MMP-9/TIMP-1，and Pearson analysis treatment 5 The relationship between EPO，IL-1β，MMP-9/TIMP-1 and Vancouver Scar Scale （VSS），wound healing time after 10 days of treatment，and the related influencing factors of wound healing quality analyzed by multivariate logistic regression equation.The receiver operating characteristic curve （ROC） and the area under the ROC （AUC） were used to analyze the value of EPO，IL-1β，MMP-9/TIMP-1 in predicting the quality of wound healing after 5 days of treatment and 10 days after treatment. Results? The wound healing time and VSS score of the bad group were higher than those of the good group （P＜0.05）; the EPO of the bad group was lower than that of the good group after 5 days of treatment and 10 days after treatment，and IL-1β and MMP-9/TIMP-1 were higher than the good group，the differences were statistically significant （P＜0.05）; EPO was negatively correlated with VSS score and wound healing time after 5 days of treatment and 10 days of treatment （P＜0.05）; IL-1β，MMP-9/ TIMP-1 was positively correlated with VSS score and wound healing time （P＜0.05）; after controlling the wound healing time and VSS score，EPO，IL-1β，MMP-9/TIMP-1 after 5 days of treatment and 10 days after treatment It is still related to the quality of wound healing （P＜0.05）; the AUC of EPO，IL-1β，MMP-9/TIMP-1 after 10 days of treatment is greater than that of 5 days after treatment，and EPO，IL-1β combined with MMP-9/TIMP- The AUC of 1 is greater than any single index. Conclusion? EPO，IL-1β，MMP-9/TIMP-1 are related to the scar score，wound healing time，and wound healing quality of burn patients.The combined detection can provide an effective reference for clinical prediction of wound quality，and is expected to promote wound healing and improve healing an intervention target for quality.

Key words： erythropoietin; interleukin-1β; matrix metalloproteinase-9/Tissue inhibitor of metalloproteinase-1; burns; vancouver scar scale; wound healing time; wound healing quality

燒傷創(chuàng)面愈合時(shí)間、愈合質(zhì)量與患者住院時(shí)間、住院費(fèi)用及出院后心理壓力、生活質(zhì)量等密切相關(guān)，故研究燒傷創(chuàng)面愈合質(zhì)量、愈合時(shí)間的相關(guān)機(jī)制，早期預(yù)測(cè)創(chuàng)面愈合質(zhì)量意義重大[1]。新生血管形成、炎癥反應(yīng)、細(xì)胞外基質(zhì)合成與分解是創(chuàng)面愈合時(shí)間及質(zhì)量的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，其中豐富新生血管可為創(chuàng)面愈合提供充足養(yǎng)分，炎癥反應(yīng)是創(chuàng)面愈合必經(jīng)環(huán)節(jié)，細(xì)胞外基質(zhì)合成與分解是肉芽組織修復(fù)過程的一項(xiàng)重要生理活動(dòng)，因此推測(cè)能反映以上過程的指標(biāo)可能有助于創(chuàng)面愈合情況的評(píng)估。EPO是骨髓中血紅細(xì)胞前驅(qū)細(xì)胞因子，能促進(jìn)紅細(xì)胞產(chǎn)生和血管新生，燒傷治療后EPO會(huì)升高[2]。IL-1β系炎癥細(xì)胞因子，在燒傷創(chuàng)面中表達(dá)高于正常皮膚[3]。MMP-9可降解細(xì)胞外基質(zhì)，TIMP-1是MMP-9特異性抑制劑，MMP-9/TIMP-1可反映兩者平衡狀態(tài)，在壓瘡創(chuàng)面愈合過程中，MMP-9/TIMP-1呈降低趨勢(shì)，對(duì)創(chuàng)面愈合具有一定預(yù)測(cè)價(jià)值[4-5]。本研究通過觀察EPO、IL-1β、MMP-9/TIMP-1動(dòng)態(tài)變化，探討各指標(biāo)在創(chuàng)面愈合中作用及應(yīng)用價(jià)值，以期為臨床縮短創(chuàng)面愈合時(shí)間，提高創(chuàng)面愈合質(zhì)量提供參考，現(xiàn)報(bào)道如下。

1? 資料和方法

1.1 一般資料：選取2018年5月-2021年1月筆者科室收治的113例深Ⅱ度燒傷患者為研究對(duì)象，采用削痂植皮聯(lián)合外用重組人粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞刺激因子治療，根據(jù)創(chuàng)面愈合質(zhì)量分為良好組（n=88）、不良組（n=25），兩組年齡、性別、體質(zhì)指數(shù)、燒傷原因、燒傷部位、受傷至入院時(shí)間、燒傷面積、既往史比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。見表1。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)：深Ⅱ度燒傷者；單個(gè)肢體燒傷；無急性心腦血管疾??；無嚴(yán)重外傷史。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn)：放射性燒傷者；妊娠期女性；合并感染類疾病者；皮膚病者；腎、肺、心功能嚴(yán)重不全者；不能配合治療者；血液系統(tǒng)疾病者；長(zhǎng)期應(yīng)用免疫抑制劑者。

1.4 方法

1.4.1 治療方法：采用削痂植皮聯(lián)合外用重組人粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞刺激因子治療，先清創(chuàng)，待皮下水腫界限清晰時(shí)開始植皮。以2 cm間距經(jīng)創(chuàng)面痂下點(diǎn)狀注射1：20萬單位腎上腺素鹽水腫脹液，滾軸刀削除創(chuàng)面變性真皮，創(chuàng)面顏色與正常接近后電凝止血，沖洗創(chuàng)面，用自體大張中厚皮片移植，供皮區(qū)止血后覆蓋藻酸鹽敷料，并在創(chuàng)面涂抹外用重組人粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞刺激因子，2～3 d換藥1次，同時(shí)給予抗生素常規(guī)預(yù)防感染。

1.4.2 分組方法：治療后6個(gè)月，根據(jù)創(chuàng)面愈合質(zhì)量進(jìn)行分組，創(chuàng)面愈合質(zhì)量?jī)?yōu)、良者歸入良好組，創(chuàng)面愈合質(zhì)量差者歸入不良組。評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)：燒傷部位愈合，皮膚顏色與正常皮膚相當(dāng)，無瘢痕、色素沉著者為優(yōu)；燒傷部位愈合，色素沉著面積小，輕微瘢痕者為良；燒傷部位皮膚色素沉著和增生性瘢痕明顯者為差。

1.5 觀察指標(biāo)

1.5.1 VSS評(píng)分、創(chuàng)面愈合時(shí)間：治療后6個(gè)月，應(yīng)用VSS[6]評(píng)估瘢痕情況，包括色澤、厚度、柔軟度、血管分布等，總分15分，分值與瘢痕增生程度呈正相關(guān)。創(chuàng)面愈合標(biāo)準(zhǔn)：創(chuàng)面雙氧水試驗(yàn)陰性、創(chuàng)面完全由上皮組織覆蓋、無滲出物。

1.5.2 EPO、IL-1β、MMP-9、TIMP-1水平：于治療前、治療5 d、10 d后分別采集患者肘部靜脈血5 ml，3 000 r/min離心15 min，分離上清，-20℃下保存待測(cè)。采用酶聯(lián)免疫吸附法和酶標(biāo)儀（美國Ray Biotech Inc公司Eonc型）檢測(cè)EPO、IL-1β、MMP-9、TIMP-1水平。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析：采用SPSS 24.0分析數(shù)據(jù)，計(jì)量資料以（x?±s）表示，行t檢驗(yàn)；不同時(shí)間點(diǎn)、組別交互作用下EPO、IL-1β、MMP-9/TIMP-1采用重復(fù)測(cè)量方差分析法檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以[例（%）]表示，行χ2檢驗(yàn)；應(yīng)用Pearson分析治療5 d、10 d后EPO、IL-1β、MMP-9/TIMP-1與VSS評(píng)分、創(chuàng)面愈合時(shí)間關(guān)系；采用多因素Logistic回歸方程分析創(chuàng)面愈合質(zhì)量的相關(guān)影響因素；采用ROC及AUC分析治療5 d、10 d后EPO、IL-1β、MMP-9/TIMP-1預(yù)測(cè)創(chuàng)面愈合質(zhì)量?jī)r(jià)值，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2? 結(jié)果

2.1 兩組VSS評(píng)分、創(chuàng)面愈合時(shí)間比較：治療后6個(gè)月，不良組創(chuàng)面愈合時(shí)間、VSS評(píng)分?jǐn)?shù)值均高于良好組（P＜0.05）。見表2。

2.2 兩組EPO、IL-1β、MMP-9/TIMP-1比較：EPO、IL-1β、MMP-9/TIMP-1在組間、時(shí)間及組間和時(shí)間交互作用下比較，采用重復(fù)測(cè)量方差檢驗(yàn)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。組內(nèi)比較：兩組IL-1β治療5 d后升高，治療10 d后呈降低趨勢(shì)（P＜0.05）；兩組EPO治療5 d、10 d后較治療前升高（P＜0.05），MMP-9/TIMP-1較治療前降低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。組間比較：兩組治療前EPO、IL-1β、MMP-9/TIMP-1比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；不良組治療5 d、10 d后EPO低于良好組，IL-1β、MMP-9/TIMP-1高于良好組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表3。

2.3 EPO、IL-1β、MMP-9/TIMP-1與VSS評(píng)分、創(chuàng)面愈合時(shí)間的關(guān)系：以兩組治療5 d、10 d后EPO、IL-1β、MMP-9/TIMP-1為源數(shù)據(jù)，應(yīng)用Pearson進(jìn)行相關(guān)性分析。結(jié)果顯示，治療5 d、10 d后，EPO與VSS評(píng)分、創(chuàng)面愈合時(shí)間呈負(fù)相關(guān)（P＜0.05），IL-1β、MMP-9/TIMP-1與VSS評(píng)分、創(chuàng)面愈合時(shí)間呈正相關(guān)（P＜0.05）。見表4。

2.4 多因素分析：因變量為創(chuàng)面愈合質(zhì)量是否良好，良好=0，不良=1；自變量為治療5 d、10 d后EPO、IL-1β、MMP-9/TIMP-1，低于兩組均值賦值1，高于兩組均值賦值2。兩組治療5 d后EPO、IL-1β、MMP-9/TIMP-1均值分別為13.72 U/L、20.97 ng/ml、20.89，治療10 d后EPO、IL-1β、MMP-9/TIMP-1均值分別為18.44 U/L、16.81 ng/ml、16.96。應(yīng)用多因素Logistic回歸分析，結(jié)果顯示，將創(chuàng)面愈合時(shí)間、VSS評(píng)分控制后，治療5 d、10 d后EPO、IL-1β、MMP-9/TIMP-1仍與創(chuàng)面愈合質(zhì)量相關(guān)（P＜0.05）。見表5。

2.5 EPO、IL-1β、MMP-9/TIMP-1預(yù)測(cè)創(chuàng)面愈合質(zhì)量的ROC：陽性樣本為不良組治療5 d、10 d后EPO、IL-1β、MMP-9/TIMP-1；陰性樣本為良好組治療5 d、10 d后EPO、IL-1β、MMP-9/TIMP-1，繪制ROC曲線。結(jié)果顯示，治療10 d后EPO、IL-1β、MMP-9/TIMP-1的AUC大于治療5 d后，且EPO、IL-1β聯(lián)合MMP-9/TIMP-1的AUC大于任一單一指標(biāo)。見圖1、表6。

3? 討論

目前尚缺乏預(yù)測(cè)創(chuàng)面愈合質(zhì)量的方法。EPO具有多種功能，除促進(jìn)紅細(xì)胞生成外，在組織缺氧條件下，可結(jié)合受體，抑制細(xì)胞凋亡，誘導(dǎo)新生血管形成[7-8]。本研究顯示，不良組治療5 d、10 d后EPO低于良好組，與VSS評(píng)分、創(chuàng)面愈合時(shí)間呈負(fù)相關(guān)，提示EPO越高，創(chuàng)面愈合越快，創(chuàng)面愈合質(zhì)量越高。Wu SH等[9]報(bào)道，每周一次EPO治療能預(yù)防和改善燒傷后肌肉萎縮，促進(jìn)創(chuàng)面愈合，提高創(chuàng)面愈合質(zhì)量；王鄉(xiāng)寧等[10]研究顯示，與創(chuàng)面愈合較慢者比較，創(chuàng)面愈合較快者治療后2周、治療后4周EPO升高，均證實(shí)了EPO在創(chuàng)面愈合速度和質(zhì)量中起到重要作用。一方面EPO促進(jìn)新生血管形成作用，另一方面EPO能通過改善氧化應(yīng)激，抑制創(chuàng)面氧化應(yīng)激反應(yīng)，為創(chuàng)面愈合創(chuàng)造條件[11]。結(jié)合本研究結(jié)果推測(cè)，對(duì)創(chuàng)面愈合不良患者，注射EPO可能有利于促進(jìn)新生血管形成，為肉芽組織、創(chuàng)面微循環(huán)、創(chuàng)面修復(fù)等創(chuàng)造條件，從而加快創(chuàng)面愈合，改善創(chuàng)面愈合質(zhì)量，但受限于觀點(diǎn)的新穎性，仍需后續(xù)報(bào)道的進(jìn)一步論證。ROC分析顯示，治療10 d后EPO預(yù)測(cè)創(chuàng)面愈合不良的AUC為0.816，大于治療5 d后，且大于0.8，提示檢測(cè)治療10 d后EPO預(yù)測(cè)創(chuàng)面愈合不良的價(jià)值較高，能為臨床提供有效參考信息。

炎癥反應(yīng)是創(chuàng)面愈合的必經(jīng)階段，適當(dāng)?shù)难装Y反應(yīng)可清除壞死細(xì)胞，加快愈合，但過度炎癥反應(yīng)則可導(dǎo)致瘢痕組織過度增生、延緩創(chuàng)面愈合。IL-1β是炎癥反應(yīng)中常見一種細(xì)胞因子，邱榮等[12]報(bào)道，瘢痕增生組織中IL-1β表達(dá)高于正常皮膚，與增生性瘢痕形成有關(guān)。且在慢性難愈性創(chuàng)面中，IL-1β明顯升高，是導(dǎo)致創(chuàng)面遷延未愈的重要原因[13]。本研究發(fā)現(xiàn)，兩組IL-1β治療5 d后升高，治療10 d后呈降低趨勢(shì)，這種變化趨勢(shì)與創(chuàng)面愈合經(jīng)歷的三個(gè)階段相符，且良好組低于不良組，表明IL-1β與燒傷創(chuàng)面愈合質(zhì)量有關(guān)。燒傷創(chuàng)面常有大量壞死、變性組織、血小板和纖維蛋白沉淀形成的止血血凝塊，可導(dǎo)致局部炎癥反應(yīng)，釋放IL-1β等炎性細(xì)胞因子，導(dǎo)致IL-1β升高，且大量合成的IL-1β又可介導(dǎo)白介素-6、腫瘤壞死因子-α的合成與釋放，加重局部炎癥反應(yīng)，從而影響創(chuàng)面愈合時(shí)間和愈合質(zhì)量[14]。治療5 d、10 d后IL-1β預(yù)測(cè)創(chuàng)面愈合不良的AUC分別為0.629、0.775，呈遞增趨勢(shì)，提示治療10 d后IL-1β預(yù)測(cè)價(jià)值較高，預(yù)測(cè)信息更具參考性。因此在創(chuàng)面愈合過程中，應(yīng)動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)炎癥反應(yīng)情況，若能巧妙把控好炎癥反應(yīng)，使其既能及時(shí)清除壞死細(xì)胞，又能避免過度炎癥反應(yīng)引起的包含組織過度增生，可保證創(chuàng)面在最短時(shí)間內(nèi)，以較高的質(zhì)量愈合。

MMP-9、TIMP-1可調(diào)節(jié)細(xì)胞外基質(zhì)合成、分解，其中MMP-9作用底物主要是膠原和明膠，起到降解作用，TIMP-1則能抑制MMP-9活性[15-16]?，F(xiàn)階段關(guān)于MMP-9/TIMP-1在燒傷創(chuàng)面愈合中變化的研究較少，本研究顯示，與良好組比較，不良組治療5 d、10 d后MMP-9/TIMP-1升高，并與VSS評(píng)分、創(chuàng)面愈合時(shí)間呈正相關(guān)，表明MMP-9/TIMP-1與創(chuàng)面瘢痕情況、愈合時(shí)間及愈合質(zhì)量有關(guān)。皮膚燒傷形成創(chuàng)面后，MMP-9被激活，形成初始蛋白水解環(huán)境，TIMP-1處于低表達(dá)狀態(tài)，為創(chuàng)面凝血、創(chuàng)面收縮、軟組織再生、新肉芽形成提供條件，故燒傷初期MMP-9/TIMP-1較高，治療后創(chuàng)面經(jīng)歷凝血期、炎癥期，隨著創(chuàng)面愈合和炎癥消退，TIMP-1被激活，TIMP-1升高，抑制了MMP-9表達(dá)，MMP-9表達(dá)量降低，即MMP-9/TIMP-1降低，因此MMP-9/TIMP-1降低是創(chuàng)面愈合的一個(gè)標(biāo)志物[17]。后續(xù)ROC分析顯示，治療5 d、10 d后MMP-9/TIMP-1預(yù)測(cè)創(chuàng)面愈合不良的AUC分別為0.797、0.819，呈現(xiàn)出一定預(yù)測(cè)價(jià)值，但治療10 d后EPO、IL-1β聯(lián)合MMP-9/TIMP-1的AUC最大，所以建議聯(lián)合檢測(cè)治療10 d后EPO、IL-1β、MMP-9/TIMP-1，為臨床預(yù)測(cè)創(chuàng)面愈合質(zhì)量提供更可靠的參考。由于大多深Ⅱ度燒傷患者6個(gè)月內(nèi)創(chuàng)面愈合情況已基本穩(wěn)定，故本研究觀察時(shí)間為6個(gè)月，而各指標(biāo)對(duì)更長(zhǎng)期的預(yù)測(cè)效果尚不明確，這是本研究不足所在，有待后續(xù)的研究探討。

綜上，EPO、IL-1β、MMP-9/TIMP-1與燒傷患者瘢痕評(píng)分、創(chuàng)面愈合時(shí)間、創(chuàng)面愈合質(zhì)量有關(guān)，聯(lián)合檢測(cè)能為臨床預(yù)測(cè)創(chuàng)面質(zhì)量提供有效參考，并有望成為促進(jìn)創(chuàng)面愈合、提高愈合質(zhì)量的一個(gè)干預(yù)靶點(diǎn)。

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[收稿日期]2021-07-22

本文引用格式：王之學(xué)，肖繼州，于強(qiáng)，等.EPO、IL-1β、MMP-9/TIMP-1與燒傷患者瘢痕評(píng)分、創(chuàng)面愈合時(shí)間關(guān)系及對(duì)創(chuàng)面愈合質(zhì)量的預(yù)測(cè)價(jià)值[J].中國美容醫(yī)學(xué)，2023，32（4）：12-16.