補(bǔ)腎順心湯劑聯(lián)合小劑量雌二醇凝膠對(duì)更年期女性激素水平的影響

朱衛(wèi)紅，蔡 瑾，朱震宏，王水英，劉 睿，陳 霞，金周慧

更年期綜合征是女性因卵巢功能減退而導(dǎo)致機(jī)體功能異常，既是一種生理現(xiàn)象又是一種病理現(xiàn)象，臨床表現(xiàn)為陣發(fā)性烘熱盜汗、睡眠障礙，心慌、情緒改變、泌尿生殖及骨痛等，進(jìn)而影響女性的生存質(zhì)量和生活幸福度指數(shù)［1］。調(diào)查顯示，75%左右的女性會(huì)發(fā)生更年期綜合征，如何渡過更年期這段時(shí)間是廣大絕經(jīng)女性面臨的重要問題［2］。《絕經(jīng)期管理與激素補(bǔ)充治療臨床應(yīng)用指南》指出絕經(jīng)激素治療（menopausal hormone therapy，MHT） 能有效緩解圍絕經(jīng)期癥狀［3］。在我國，女性由于受教育程度低及生活習(xí)慣的原因而對(duì)MHT 表現(xiàn)出擔(dān)憂和依從性差， 擔(dān)心長期足量使用激素會(huì)增加血栓、心腦血管病、乳腺癌、子宮內(nèi)膜癌等的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)［4］。據(jù)調(diào)查有58.40%就醫(yī)的更年期女性會(huì)自行停藥［5］。多項(xiàng)研究表明中醫(yī)藥或聯(lián)合小劑量激素治療更年期綜合征憑借其多機(jī)制、多靶點(diǎn)、不良反應(yīng)小的特點(diǎn)發(fā)揮著獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)［6-7］。本研究采用補(bǔ)腎順心湯劑聯(lián)合小劑量經(jīng)皮雌二醇凝膠治療62 例更年期綜合征患者，獲得良好效果。

1 對(duì)象與方法

1.1 對(duì)象 前瞻性選取上海市浦東新區(qū)人民醫(yī)院2019 年6月～2021 年8 月更年期門診治療的62 例更年期綜合征患者。采用隨機(jī)數(shù)表法將患者分為中藥組與對(duì)照組，各31 例，中藥組年齡46 ～57 歲，平均（50.84 ± 2.34）歲；病程6 個(gè)月～28 個(gè)月，平均（11.55 ± 4.66）月。對(duì)照組年齡47 ～56 歲，平均（50.97 ± 2.42）歲；病程6 個(gè)月～23 個(gè)月，平均（11.00 ±4.11）月。兩組基線資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)意義（P ＞0.05），具有可比性。本研究經(jīng)倫理委員會(huì)審批。

納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）更年期綜合征女性；自然閉經(jīng)＞6 月；（2）符合中華醫(yī)學(xué)會(huì)婦產(chǎn)科學(xué)會(huì)絕經(jīng)學(xué)組制定的《絕經(jīng)期管理與激素補(bǔ)充治療臨床應(yīng)用指南》更年期綜合征診斷標(biāo)準(zhǔn)，情緒異常、焦慮、多汗、潮紅潮熱等臨床表現(xiàn)［3］；（3）經(jīng)乳腺檢查、宮頸涂片及陰道B 超檢查等均提示正常；（4） 入組前6 個(gè)月內(nèi)未存在激素類藥物應(yīng)用史者；（5） 同意對(duì)本研究， 簽署知情書。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）激素替代療法禁忌證者；（2）精神異常者；（3）卵巢、乳腺、子宮內(nèi)膜、異常陰道出血、腦部病變者；（4）血管血栓，糖尿病，肝腎功能異常者。

1.2 方法 對(duì)照組患者應(yīng)用雌二醇凝膠（武漢健民集團(tuán)隨州藥業(yè)有限公司，H20051153，40 g：24 mg） 涂于外陰部，2.5 g/次，1 次/d。應(yīng)用凝膠二周后再口服地屈孕酮片（荷蘭Abbott Healthcare Products B.V.公司，H20130110，10 mg/片），1 片/次，1 次/d。中藥組在對(duì)照組基礎(chǔ)上，加用補(bǔ)腎順心湯（上海養(yǎng)和堂中藥飲片藥業(yè)公司提供）2 次/d， 早晚，1 袋/次 （150 ml/袋），飯后服用。兩組均治療3 個(gè)月。

1.3 觀察指標(biāo) 分別在治療前、治療后3 個(gè)月，應(yīng)用彩色多普勒超聲機(jī)對(duì)兩組患者進(jìn)行經(jīng)陰道B 超檢查，記錄子宮內(nèi)膜厚度，具體如下：完善相關(guān)檢查準(zhǔn)備工作，選擇二維記錄超聲模型，由專業(yè)彩超醫(yī)師仔細(xì)判斷子宮內(nèi)膜厚度。分別在治療前、治療后3 個(gè)月，采集患者晨起空腹靜脈血5 ml，以離心半徑10.0 cm、4 000 r/min 離心10 min 后取上層血清，應(yīng)用比濁免疫試劑盒（蘇州博園醫(yī)療科技有限公司提供）檢測雌二醇（E2）、孕酮（P）、促卵泡激素（FSH）、黃體生成素（LH）水平。

1.4 療效判定標(biāo)準(zhǔn) （1）生存質(zhì)量評(píng)價(jià)：治療前后采用改良的Kupperman 評(píng)分量表進(jìn)行評(píng)分，分?jǐn)?shù)越高代表患者不適癥狀越重，生活質(zhì)量越差［8］；用總體幸福感（GWB）量表評(píng)定患者幸福度，分?jǐn)?shù)越高，幸福度越高，生活質(zhì)量越好［9］。（2）血清性激素：治療前和治療后血液檢查測定對(duì)比。（3）子宮內(nèi)膜厚度：治療前后陰道超聲子宮內(nèi)膜厚度測定對(duì)比。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS21 統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)數(shù)資料采用（%）表示，采用χ2檢驗(yàn)進(jìn)行比較；計(jì)量資料采用（±s）表示，組間比較采用t 檢驗(yàn)，以P ＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組子宮內(nèi)膜厚度數(shù)值比較 治療前，對(duì)照組子宮內(nèi)膜厚度數(shù)值（3.29 ± 0.34），中藥組（3.47 ± 0.33）；治療后，對(duì)照組子宮內(nèi)膜厚度數(shù)值（3.41 ± 0.31），中藥組（3.54 ± 0.32）。治療前后兩組患者子宮內(nèi)膜厚度數(shù)值組內(nèi)比較及組間比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t＝1.452，0.848，P ＞0.05）。

2.2 兩組患者性激素比較 治療后兩組患者的E2、P 水平均較治療前升高，F(xiàn)SH、LH 水平較治療前降低，且中醫(yī)組E2、P 水平高于對(duì)照組，F(xiàn)SH、LH 水平低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＜0.05），見表1。

表1 兩組更年期綜合征患者性激素比較（±s）

表1 兩組更年期綜合征患者性激素比較（±s）

注：與自身前后比較，aP ＜0.05

組別 例數(shù) E2（pmol/L）治療前對(duì)照組 31 64.64 ± 12.04中藥組 31 66.65 ± 12.60 t 值 0.642 P 值 0.523治療后74.08 ± 9.75a 78.95 ± 8.77a 2.068 0.043 P（nmol/L）治療前 治療后 治療前0.94 ± 0.37 1.17 ± 0.40a 50.24 ± 19.43 0.95 ± 0.36 1.36 ± 0.34a 50.37 ± 11.00 0.108 2.015 0.032 0.914 0.048 0.974 FSH（mIU/ml）治療后33.58 ± 8.54a 28.71 ± 6.64a 2.507 0.015 LH（mIU/ml）治療前 治療后21.62 ± 6.61 15.77 ± 2.41a 21.66 ± 6.59 14.00 ± 2.05a 0.024 3.115 0.981 0.003

2.3 兩組患者改良的Kupperman 和GWB 評(píng)分對(duì)比 兩組患者治療后Kupperman 評(píng)分均降低， 生活幸福度均升高，且中藥組患者Kupperman 評(píng)分低于對(duì)照組，生活幸福度高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＜0.05），見表2。

表2 兩組更年期綜合征患者改良的Kupperman 和GWB評(píng)分對(duì)比（±s）

表2 兩組更年期綜合征患者改良的Kupperman 和GWB評(píng)分對(duì)比（±s）

注：與自身前后比較，aP ＜0.05；與對(duì)照組比較，bP ＜0.05

組別 例數(shù) Kupperman 評(píng)分治療前對(duì)照組 31 28.74 ± 7.07中藥組 31 28.94 ± 8.50 t 值 1.130 P 值 0.267治療后18.19 ± 6.34 15.29 ± 4.94ab 7.208 0.000生活幸福度（GWB）治療前 治療后60.48 ± 7.23 70.87 ± 5.72 61.10 ± 6.11 79.39 ± 5.35ab 0.293 5.353 0.199 0.000

3 討論

E2、P、FSH、LH 是維持女性正常生理性功能的重要激素，更年期內(nèi)分泌紊亂的患者會(huì)出現(xiàn)P、E2 降低，F(xiàn)SH、LH 升高［10］。有研究發(fā)現(xiàn)經(jīng)皮使用雌激素凝膠可以治療更年期女性的激素水平紊亂， 緩解神經(jīng)內(nèi)分泌失調(diào)所致的焦慮煩躁、出汗心悸、反復(fù)陰道炎等臨床癥狀［11］。其對(duì)下丘腦- 垂體具有負(fù)調(diào)節(jié)作用， 能夠抑制促性腺激素釋放激素、LH 的分泌，但單獨(dú)應(yīng)用的效果不完全理想，且部分患者會(huì)因擔(dān)心不良反應(yīng)等原因自行停藥。有文獻(xiàn)報(bào)道疏肝補(bǔ)腎類中藥聯(lián)合雌二醇凝膠能有效改善圍絕經(jīng)期綜合征的癥狀而且不良反應(yīng)少［12］。

本研究結(jié)果顯示治療后兩組患者的E2、P 水平均較治療前升高，F(xiàn)SH、LH 水平較治療前降低， 且中醫(yī)組患者的E2、P 水平高于對(duì)照組患者，F(xiàn)SH、LH 水平低于對(duì)照組患者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。同時(shí)本研究結(jié)果顯示兩組患者治療后Kupperman 評(píng)分均降低，生活幸福度均升高，且中藥組患者Kupperman 評(píng)分低于對(duì)照組，生活幸福度高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。說明補(bǔ)腎順心湯劑聯(lián)合小劑量經(jīng)皮雌二醇凝膠對(duì)更年期綜合征患者激素水平紊亂的調(diào)節(jié)效果更好，且可明顯提高患者生活質(zhì)量與生活幸福度。可能的原因?yàn)橹嗅t(yī)醫(yī)典中更年期綜合征歸屬于“臟躁”、“百合病”、“郁癥”等范疇?！饵S帝內(nèi)經(jīng)》曰：“天癸者，陰精也，蓋屬腎水，癸亦屬水......故謂陰精為天癸也?！笨梢娞旃锱c腎精密不可分，其性屬陰，腎精不足可致天癸乏虛。腎藏精，肝藏血，肝腎同源，腎陰不足，以致肝腎陰虧；水不涵木，肝失濡養(yǎng)和條達(dá)，陰不斂陽，陽不入陰，心腎水火不濟(jì)，心神不寧，出現(xiàn)心主血脈、主神明的功能失司，而引起潮熱汗出、情緒異常、心慌、睡眠障礙等癥［13］。補(bǔ)腎順心湯劑依據(jù)肝腎陰虧為本虛，肝郁氣滯、心神不寧為標(biāo)實(shí)病機(jī)，病位在腎、肝、心三臟，以肝腎同源，心肝腎三者協(xié)同調(diào)節(jié)，提出滋補(bǔ)肝腎、疏肝解郁、養(yǎng)心寧神的補(bǔ)腎順心法［14］。本方組成：生地黃30 g、知母30 g、黃柏15 g、地骨皮15 g、赤芍15 g、丹參15 g、煅龍骨30 g、煅牡蠣30 g、浮小麥30 g、焦山梔9 g、丹皮9 g、酸棗仁15 g、女貞子12 g、懷牛膝15 g、淫羊藿9 g、澤瀉10 g，甘草9 g。方中生地黃具有補(bǔ)益腎陰，涼血活血；知母黃柏滋陰降火除煩，配合地骨皮內(nèi)透虛熱；赤芍養(yǎng)肝斂陰涼血活血；酸棗仁滋養(yǎng)肝血助眠、平抑肝陽，加丹參養(yǎng)血活血養(yǎng)心安神；女貞子地黃補(bǔ)益肝腎；山梔、丹皮清肝解郁調(diào)肝氣，使陰血養(yǎng)氣機(jī)暢；煅龍牡平肝潛陽合浮小麥酸棗仁加強(qiáng)斂汗寧心助眠；淮牛膝補(bǔ)肝腎活血以引火歸元；淫羊藿取陰陽互根之意；知柏地黃澤瀉具有滋補(bǔ)陰血清三焦之火、瀉三焦?jié)駸帷Ｑa(bǔ)瀉兼施，補(bǔ)而不壅。因此可以更好的調(diào)節(jié)患者的激素水平，改善患者神經(jīng)精神癥狀，從生理及心理上均能改善患者的不適癥狀，從而整體提高患者生活質(zhì)量和幸福度。

本研究結(jié)果還顯示治療前后兩組患者子宮內(nèi)膜厚度比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。說明補(bǔ)腎順心湯劑聯(lián)合小劑量經(jīng)皮雌二醇凝膠治療更年期綜合征未加重激素治療所致的子宮內(nèi)膜增厚這一主要不良反應(yīng)?？赡艿脑?yàn)檠a(bǔ)腎順心湯劑通過上述作用機(jī)制從而在調(diào)節(jié)神經(jīng)內(nèi)分泌失調(diào)方面更具有優(yōu)勢(shì)。針對(duì)本病的病理機(jī)制，湯劑配方以滋補(bǔ)肝腎、疏肝解郁、養(yǎng)心寧神為主，使腎水得至、肝血充足，水升而木涵，心神得安，陰陽調(diào)和，從而更好的改善內(nèi)分泌紊亂的同時(shí)，未加重子宮內(nèi)膜的增厚［15］。

綜上所述，補(bǔ)腎順心湯劑聯(lián)合小劑量雌二醇凝膠經(jīng)皮用藥治療更年期綜合癥，能更好的改善更年期患者的性激素紊亂狀態(tài)、提高患者生活質(zhì)量，且未加重子宮內(nèi)膜增厚的不良反應(yīng)，治療安全性高，是值得臨床推廣的中西醫(yī)結(jié)合治療的方法。