一例法式假絲酵母菌所致真菌血流感染及文獻回顧

李 雪， 林 勇，毛 綿，李 燕，陳海濤

近年來，念珠菌屬廣泛存在于人體和環(huán)境中，是人體正常菌群之一，定植于人體與外界相通的各個器官，包括口咽部、鼻咽部、胃腸道、前尿道和陰道等。念珠菌屬引起的血流感染的比例呈上升趨勢，已經(jīng)成為臨床血流感染的第四大常見病原體，死亡率可能高達70%［1］。通常認為念珠菌血流感染是由于內(nèi)源性的胃腸道菌株遷移或是外源性定植菌株由于皮膚破損所致［2］。在念珠菌屬中引起人類感染者主要為白念珠菌、光滑念珠菌、熱帶念珠菌、近平滑念珠菌、克柔念珠菌等10 余種，而法式假絲酵母菌（Candida famata）較為少見?，F(xiàn)報道1 例法式假絲酵母菌所致血流感染的治療，并回顧相關文獻，希能對臨床類似病例的治療提供參考。

1 臨床資料

1.1 一般情況 患者為男性，81 歲，因“發(fā)現(xiàn)皮膚黃染1 月伴惡心”入院。既往史無特殊。入院診斷：梗阻性黃疸，胰腺囊性占位，慢性膽囊炎。

1.2 檢查結果 MRI 提示（1）胰頭部多發(fā)囊性灶，伴主胰管擴張，胰腺導管內(nèi)乳頭狀黏液腫瘤可能。（2）膽總管下端結石可能大，肝內(nèi)外膽管擴張、膽囊增大。CT 提示（1）胰頭部多發(fā)囊性灶， 伴主胰管擴張， 胰腺導管內(nèi)乳頭狀黏液腫瘤可能。（2）結合MRI 考慮膽總管下端結石、伴肝內(nèi)外膽管擴張。生化：谷丙轉(zhuǎn)氨酶233 U/L，谷草轉(zhuǎn)氨酶104 U/L，堿性磷酸酶509 U/L，總膽紅素128.9 μmol/L，直接膽紅素108.6 μmol/L。

1.3 治療過程 排除手術禁忌證后于全麻下行“剖腹探查＋胰十二指腸切除術”。術后病理提示： 胰腺導管腺癌II ~ III級，侵及十二指腸肌層。術后使用頭孢西丁2 g bid 和奧硝唑0.5 g bid 抗感染治療7 d 后患者體溫突然上升， 血常規(guī)：白細胞11.2×109/L，中性粒細胞89.4%；真菌G 試驗：（-）；換用亞胺培南西司他丁鈉1 g，1 次/8 h，抗感染治療3 d 后患者體溫至正常，停藥3 天后患者體溫突然上升，腹部切口有黃綠色滲出體液，血培養(yǎng)陰性，再次使用頭孢西丁2 g bid 和奧硝唑0.5 g bid 抗感染治療5 d， 白細胞有所下降， 降鈣素元（PCT）：0.102 ng/ml，真菌G 試驗（-）。1 d 后患者體溫再次升高，最高達38.8℃，血象基本正常，真菌G 試驗：520.3 pg/ml；引流液培養(yǎng)：銅綠假單胞菌，對阿米卡星、頭孢他啶、環(huán)丙沙星、頭孢吡肟、慶大霉素、亞胺培南、左氧氟沙星、妥布霉素、哌拉西林/他唑巴坦敏感；血培養(yǎng)示：涂片找到酵母樣菌，培養(yǎng)為法式假絲酵母。換用亞胺培南西司他丁鈉抗1 g ，1 次/8 h，感染治療，同時加用氟康唑200 mg qd 抗真菌治療。12 d后患者體溫有所波動，真菌G 試驗：462.8 pg/ml。換用卡泊芬凈50 mg qd（首劑70 mg）抗真菌治療，同時降階梯使用哌拉西林他唑巴坦3.375 g，1 次/8 h，抗感染治療。14 天后，患者體溫有所下降， 真菌G 試驗：675.6 pg/ml， 再次換用氟康唑200 mg qd 治療。調(diào)整抗菌藥物為頭孢哌酮舒巴坦3 g q8h。10 d 后，體溫仍有波動，真菌G 試驗：855.2 pg/ml，臨床藥師根據(jù)文獻建議換用伏立康唑200 mg，1 次/12 h，（第1 日400 mg，1 次/12 h）口服抗真菌治療，并拔出中心靜脈導管（central venous catheter，CVC），患者體溫逐步下降。3 d 后，腹腔引流液提示屎腸球菌， 調(diào)整抗菌藥物為米諾環(huán)素膠囊100 mg bid。同時監(jiān)測真菌G 試驗略有波動，最高347.8 pg/ml，后逐步下降為正常值，血培養(yǎng)（-），伏立康唑治療療程為25 d。患者一般情況明顯改善，病情好轉(zhuǎn)出院。

2 文獻復習

通過檢索Pubmed、EMbase、萬方數(shù)據(jù)庫、中國期刊全文數(shù)據(jù)庫和維普數(shù)據(jù)庫， 檢索詞包括 “Candida famata”、“bloodstream infection”、“central venous catheter”、“法式假絲酵母菌”、“血流感染”、“導管”，經(jīng)過篩選，僅獲得相關文獻報道共5 篇，共報道12 例法式假絲酵母菌所致血流感染，具體見表1，作者通過文獻資料進行討論［3-7］。

表1 法式假絲酵母菌所致血流感染的個案報道

2.1 一般資料 12 例患者中男性10 例男性 （83.3%），2 例女性（16.7%），除燒傷患者平均年齡為22 歲外，其他年齡為最低為56 歲，最高＞80 歲。主要診斷7 例為燒傷、3 例為惡性腫瘤、1 例為干細胞移植、1 例為肺炎［3-7］。12 例血培養(yǎng)提示法式假絲酵母菌感染的患者中，除1 例［7］外，均為免疫功能不全或燒傷患者，在血培養(yǎng)提示法式假絲酵母菌之前，使用過廣譜抗菌藥物治療，包括碳青霉烯類藥物、環(huán)丙沙星、替考拉寧等。2 例［4，7］預防性使用了低劑量兩性霉素B 脂質(zhì)體和泊沙康唑隨后序貫伏立康唑，1 例［7］前期使用氟康唑治療念珠菌尿。

2.2 菌種鑒定及藥敏結果 所有血培養(yǎng)為法式假絲酵母菌感染均有病原學資料，血培養(yǎng)為法式假絲酵母菌培養(yǎng)陽性。2例［7］通過PCR 確定為法式假絲酵母菌，且其中1 例血培養(yǎng)及導管培養(yǎng)法式假絲酵母菌為高度相似性。有3 例［4，7］菌株報道了藥敏結果，1 例Case1［7］表現(xiàn)為對所有唑類高水平耐藥，氟康唑、伊曲康唑、伏立康唑的最低抑菌濃度（MIC）值分別為128、16 和4 mg/L， 可能與前期泊沙康唑和伏立康唑的暴露有關，1 例Case2［7］雖然前期使用氟康唑治療念珠菌尿，但其唑類的MIC 值較低，氟康唑、伊曲康唑、伏立康唑的MIC 值分別為4、0.5 和0.12 mg/L。2 例菌株［7］相對于其他念珠菌屬均有較高的棘白霉素類的MIC 值，Case1 和Case2 兩菌株對卡泊芬凈、 米卡芬凈的MIC 值分別為1、0.5 mg/L 和0.5、0.5 mg/L。

2.3 治療及轉(zhuǎn)歸 12 例患者中8 例患者選用兩性霉素B 脂質(zhì)體治療，2 例使用氟康唑治療，1 例前期使用兩性霉素脂質(zhì)體聯(lián)合卡泊芬凈， 隨后序貫伏立康唑單藥治療，1 例使用米卡芬凈治療［3-7］。療程11 ~ 32.5 d 不等。12 例患者僅有1 例［4］死亡，余全部存活，存活率為91.7%。所有存活患者均拔除了CVC。唯一死亡的報道未拔除CVC，但研究認為導致其死亡為多因素，包括患者GM 試驗陽性、胸部CT 提示為播散性曲霉菌感染，支氣管分泌物培養(yǎng)出短帚霉［4］。

3 討論

發(fā)生念珠菌血流感染的危險因素主要包括： 血液透析，侵襲性治療手段的應用包括中心靜脈導管、導尿管、機械通氣，大范圍的胃腸道手術，廣譜抗生素的應用，念珠菌的多部位或持續(xù)性定植，潛在的疾病包括糖尿病、移植患者、腫瘤患者尤其是造血系統(tǒng)惡性疾病的患者、HIV 感染及腎衰患者［8］。此患者為胰腺導管腺癌患者，使用了中心靜脈導管，前期使用頭孢西丁、亞胺培南西司他丁鈉等廣譜抗菌藥物，行胰十二指腸切除術等，存在發(fā)生念珠菌血流感染的高危因素。

法式假絲酵母菌也被稱為漢遜德巴利酵母或球擬酵母，是一種共生酵母菌，在乳酪、乳制品和環(huán)境中被發(fā)現(xiàn)［9］。在導管相關性血流感染、腹膜炎、急性帶狀隱匿性視網(wǎng)膜病變、縱膈炎、急性呼吸窘迫綜合征中均有法式假絲酵母菌所致感染的相關報道［10-15］。有研究對血培養(yǎng)陽性分離的314 株念珠菌進行體外敏感性測試，結果顯示：法式假絲酵母菌血流感染菌株對于氟胞嘧啶、 氟康唑及伊曲康唑呈現(xiàn)出高水平耐藥，對于兩性霉素B、伏立康唑及泊沙康唑敏感性較高［16］。

此例患者81 歲，胰腺導管腺癌，免疫功能不全，使用亞胺培南西司他丁鈉廣譜抗菌藥物，與文獻報道病例臨床特點相似。血培養(yǎng)提示法式假絲酵母菌，經(jīng)驗性使用氟康唑抗真菌治療后復查血培養(yǎng)仍為陽性， 根據(jù)2016 年美國感染病協(xié)會念珠病管理指南更新，推薦使用棘白霉素類藥物作為念珠菌血流感染的首選治療藥物（強推薦，高質(zhì)量證據(jù)），故換用卡泊芬凈抗真菌治療［8］?；仡櫹嚓P文獻報道，法式假絲酵母菌可能降低唑類及棘白霉素類抗真菌藥物的敏感性，導致抗真菌治療失敗。從體外藥敏數(shù)據(jù)來看，法式假絲酵母菌對兩性霉素B、泊沙康唑及伏立康唑敏感。此株法式假絲酵母菌未行真菌敏感度試驗， 考慮兩性霉素B 和泊沙康唑的獲得性，故選用伏立康唑抗真菌治療。研究表明，保留CVC 是不良結局的重要危險因素， 早期移除CVC 患者的存活率高于保留CVC 患者，差異具有統(tǒng)計學意義［17］。所有個案報道中除1 例患者外，其他患者均拔除CVC，且所有除CVC 患者均存活，而未拔除CVC 患者死亡。雖然報道分析了導致其死亡的原因可能為多因素，但仍然建議發(fā)生法式假絲酵母菌血流感染盡快拔除CVC，此例患者拔除CVC。指南推薦治療療程為血培養(yǎng)陰性后至少2 周， 患者口服伏立康唑抗真菌治療25 d，期間血培養(yǎng)回報（-），G 試驗略有反復，后逐漸下降［8］。患者一般情況好轉(zhuǎn)，出院。G 試驗通過測定真菌細胞壁組成成分1，3-β-D-葡聚糖來指導侵襲性真菌的早期診斷和治療。目前認為輸注血液制品、血液透析、手術接觸紗布、輸注多糖類抗腫瘤藥物、部分抗菌藥物均可能導致G 試驗假陽性［18-20］?；颊咄谑褂脕啺放嗄衔魉舅♀c、哌拉西林他唑巴坦抗感染治療的1，3-β-D-葡聚糖含量分別為432、254 pg/ml，亦有可能導致G 試驗假陽性［18］。

通過文獻回顧，法式假絲酵母菌所致血流感染的粗死亡率為8.3%， 遠低于國內(nèi)文獻報道真菌性血流感染患者34%左右的粗死亡率，文獻比較了白色念珠菌血流感染和非白色念珠菌血流感染的粗病死率和歸因病死率，認為粗病死率并無差異，但非白色念珠菌血流感染增加歸因病死率，可能與非白色念珠菌對一線抗真菌藥物的敏感性較低有關［19-22］。法式假絲酵母菌雖然對氟康唑、棘白霉素類抗真菌藥物敏感性低，但所致血流感染的粗病死率低，不同于其他非白色念珠菌所致血流感染。

綜上所述，免疫功能不全、廣譜抗菌藥物使用、存在念珠菌感染高危因素均可能是導致法式假絲酵母菌致病的重要因素。雖然法式假絲酵母菌所致血流感染的死亡率較低，但早期拔除CVC，根據(jù)藥敏結果或既往文獻報道較為敏感的兩性霉素B 或伏立康唑?qū)τ谥虏【那宄怯幸娴摹?/p>