外用西羅莫司治療兒童體表微囊型淋巴管畸形20例臨床觀察

徐偉洋,解芳,趙磊,皮夢奇,徐淼,丁語

淋巴管畸形(lymphatic malformation, LM)既往稱“淋巴管瘤”,是一種常見的先天性脈管畸形,會(huì)造成局部疼痛、感染、出血、功能障礙,甚至危及生命[1]。依據(jù)囊腔的大小,可將淋巴管畸形分為大囊、微囊和混合型[2]。根據(jù)淋巴管畸形的分類、分布及疾病嚴(yán)重程度等的不同,其治療方法也呈現(xiàn)多樣性,目前尚無一致的治療指南。硬化治療因創(chuàng)傷小、恢復(fù)快而逐漸替代傳統(tǒng)的手術(shù)治療,但微囊型淋巴管畸形往往療效較差[3]。西羅莫司(sirolimus)是哺乳類動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamycin, mTOR)抑制劑,對(duì)含有淋巴管成分的病灶反應(yīng)良好,可通過抑制mTORC1活性調(diào)節(jié)淋巴管內(nèi)皮細(xì)胞的增殖、黏附及遷移,在淋巴管發(fā)育過程中發(fā)揮關(guān)鍵作用[4]。目前已有很多研究證實(shí)了外用西羅莫司治療兒童脈管畸形的有效性和安全性[5],其中以微囊型淋巴管畸形的治療效果最佳[6]。本文通過回顧性分析,篩選僅體表皮膚單系統(tǒng)受累的微囊型淋巴管畸形,予外用西羅莫司治療,對(duì)比治療前后的臨床變化程度,監(jiān)測治療期間的藥物不良反應(yīng),分析外用西羅莫司的有效與安全性及可能影響療效的相關(guān)因素,現(xiàn)總結(jié)如下。

1 資料與方法

1.1臨床資料 2020年9月—2022年9月鄭州大學(xué)附屬兒童醫(yī)院介入血管瘤血管外科收治兒童體表微囊型淋巴管畸形共20例,男9例,女11例,就診時(shí)年齡4～15歲,均符合體表微囊型淋巴管畸形診斷標(biāo)準(zhǔn)[7]。20例患兒中有11例患兒在外用西羅莫司治療前采用過其他治療方法如藥物硬化、激光、手術(shù)等,治療效果不佳。入組病例納入標(biāo)準(zhǔn):①患兒病灶僅累及體表,未涉及體表皮膚外其他組織及器官;②遵醫(yī)囑規(guī)律用藥并定期隨診;③病理診斷:符合微囊型淋巴管畸形。排除標(biāo)準(zhǔn):①外用西羅莫司治療前4周內(nèi)未行其他治療方法如:手術(shù)、硬化劑注射、激光等;②對(duì)西羅莫司輔料成分或/和大環(huán)內(nèi)酯類藥物過敏者;③排除皮膚濕疹、尖銳濕疣等其他疾病。告知患兒家長外用西羅莫司的療效、不良反應(yīng)及可能存在的風(fēng)險(xiǎn)等,并簽訂特殊用藥知情同意書,本研究經(jīng)河南省兒童醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)(審批編號(hào):2022-K-102)。

1.2治療方法 取西羅莫司膠囊4粒(0.5 mg/粒,宜欣可,華北制藥股份有限公司),棄掉膠囊殼,將囊內(nèi)顆粒碾碎成粉末后,充分混勻于2支開塞露(10 mL/支,信龍,上海運(yùn)佳黃浦制藥有效公司),配置成西羅莫司制劑。告知患兒家長用藥相關(guān)注意事項(xiàng)后,給予全部入組患兒西羅莫司制劑外用于病灶處,2次/d。用量依據(jù)病灶的面積決定,一單位約0.5 g制劑,可用于成人約雙手掌面積大小的病灶范圍[8]。

1.3治療后隨訪 每周門診隨訪,隨訪12周以上,隨訪內(nèi)容包括:①影像學(xué)檢查(局部超聲/MRI)對(duì)比治療前后病灶的范圍、血流變化情況;②皮損處拍照:注意外用藥物治療前后留存照片光線和角度一致,從視覺角度評(píng)估病灶變化情況;③監(jiān)測治療后西羅莫司血藥濃度及不良反應(yīng)等。

1.4療效及安全性評(píng)估 治療開始前、治療后12周,由兩名高年資主治醫(yī)師職稱以上的醫(yī)生通過視覺模擬評(píng)分法(visual analogue scale, VAS)、影像學(xué)檢查等方法觀察對(duì)比病灶的顏色、直徑、疼痛等改善情況。在治療后12周通過國際通用四級(jí)分類對(duì)以上指標(biāo)進(jìn)行療效評(píng)估[9]。其中,Ⅰ級(jí):無效或稍改善 0～25%,Ⅱ級(jí):26%～50%,Ⅲ級(jí):51%～75%,Ⅳ級(jí):76%～100%,Ⅱ級(jí)及以上均為有效。治療期間觀察用藥區(qū)域有無紅斑、水腫、瘙癢等不適。治療后4周、12周監(jiān)測西羅莫司血藥濃度,在治療過程中如出現(xiàn)肝腎功能異常、感染、傷口愈合延遲等不良反應(yīng),立即行血藥濃度檢測,并追溯患兒用藥情況。

2 結(jié)果

2.1一般情況 本組20例患兒均外用西羅莫司治療12周以上,患兒病灶均有不同程度縮小,最終療效評(píng)價(jià)顯示有效19例,有效率95.00%(19/20),其中1例療效稍改善。20例患兒中,女11例,男9例,年齡4～15歲,平均年齡(8.20±2.78)歲;病程1～6年,平均(47.45±19.73)個(gè)月。皮損部位:腰部4例,胸壁3例,下肢6例(大腿、膝關(guān)節(jié)、小腿、足部),上肢5例(上臂、前臂),臀部1例,龜頭1例。9例主訴有疼痛癥狀,3例破潰,3例瘙癢。11例有手術(shù)切除、激光治療、壓力治療、局部注射(平陽霉素)等既往病史,均未見明顯改善,病灶有進(jìn)一步加重的情況。

2.2療效評(píng)估 治療12周時(shí),最終療效評(píng)價(jià),療效等級(jí)Ⅳ級(jí)7例(圖1),Ⅲ級(jí)7例(圖2),Ⅱ級(jí)5例(圖3),Ⅰ級(jí)1例。彩色多普勒超聲評(píng)估7例患兒同一病灶治療前最大直徑為(2.61±0.89)cm,治療后12周為(1.54±0.86)cm。治療后數(shù)值均小于治療前(t=2.30,P<0.05);疼痛變化情況:9例患兒主訴疼痛,治療12周后評(píng)分疼痛評(píng)分為0.56±0.53較治療前(2.33±0.50)顯著降低(t=7.34,P<0.05)。

Before treatment, purplish red soft patches could be seen in the right waist, and several diffuse reddish “vesicular” lesions could be seen on it; After 12 weeks of external application of sirolimus, the “vesicular” lesions basically subsided, and the purple patches became lighter and thinner; efficacy evaluation: grade Ⅳ

Before treatment, several “vesicular” papules scattered on the skin of the left chest wall appeared, some of them were skin color, and some were dark red; After 12 weeks of treatment, “vesicular” papules subsided more than half, the color of the papule obviously faded, and the efficacy evaluation: grade Ⅲ

Before treatment, small “vesicles” distributed around the urethral orifice could be seen at the glans penis,some of which were skin-colored and some of which were purplish red due to bleeding; After 12 weeks of treatment, the “vesicles” were further reduced, the evaluation of curative effect: grade Ⅱ

2.3影響單因素分析 患兒的性別、年齡、病程、伴隨癥狀、病灶部位、大小(7例患兒病變前直徑)對(duì)療效的影響差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05),見表1。

2.4安全性分析 20例患兒在隨訪治療過程中,共發(fā)生3例不良反應(yīng),其中1例用藥后有輕度瘙癢感,1例出現(xiàn)紅斑,1例出現(xiàn)燒灼感,外用過程中均未出現(xiàn)破潰、滲出、色素沉著及新瘢痕形成等嚴(yán)重不良反應(yīng)。后囑患兒家長將西羅莫司制劑冷藏(5 ℃)保存后使用,對(duì)癥治療后均得到明顯改善。20例患兒外用西羅莫司制劑治療4周時(shí)西羅莫司血藥濃度均值為1.35 ng/mL,12周時(shí)為1.22 ng/mL,所有患兒均低于2.0 ng/mL。

3 討論

淋巴管畸形(lymphatic mal fo rmation, LM)又稱為“淋巴管瘤”,是一種淋巴管系統(tǒng)的低流速脈管畸形。脈管性疾病嚴(yán)重程度不一,病灶范圍從皮膚表層到皮下軟組織,可累及全身各個(gè)部位,75%發(fā)生

表1 西羅莫司治療兒童體表微囊型淋巴管畸形的療效及影響因素分析 例(%)

在頭頸部,部分甚至延伸到四肢及軀干。依據(jù)囊腔的大小,可將淋巴管畸形分為大囊型、微囊型和混合型,其中微囊型淋巴管畸形是由多個(gè)體積<2 cm3的囊腔構(gòu)成。淋巴管畸形的發(fā)病率通常為1/4 000～1/2 000[10],暫未發(fā)現(xiàn)有種族及性別差異。淋巴管畸形的治療方法多種多樣,常用治療手段包括手術(shù)、激光、硬化劑注射等。目前認(rèn)為淋巴管畸形的治療方法應(yīng)當(dāng)針對(duì)解決功能限制、審美和疼痛等相關(guān)問題進(jìn)行個(gè)體化設(shè)計(jì)。體表微囊型淋巴管畸形由于發(fā)病率低且病灶相對(duì)較實(shí)質(zhì)性,常用治療方法常常有較大缺陷,往往效果不佳[11]。

淋巴管畸形發(fā)生的確切病因不明,目前認(rèn)為是因體細(xì)胞突變導(dǎo)致雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamycin, mTOR)通路激活,mTOR調(diào)節(jié)細(xì)胞生長、遷移,進(jìn)而導(dǎo)致淋巴管系統(tǒng)非惡性的增生及擴(kuò)張,最后形成淋巴管畸形組織。雷帕霉素(西羅莫司)作為mTOR的靶點(diǎn)抑制劑,能針對(duì)性的治療含有淋巴管成分的病灶,可成為有潛力的候選治療用藥[12]?？诜髁_莫司治療脈管畸形效果較好[13],外用也具有很明顯的療效。近年來,國內(nèi)有文獻(xiàn)報(bào)道外用西羅莫司有效治療各類脈管畸形如淋巴管畸形、靜脈畸形、淋巴管-靜脈畸形等[14];1例手術(shù)治療后復(fù)發(fā)的微囊型淋巴管畸形,外用西羅莫司治療3個(gè)月后病灶完全消失,隨訪6個(gè)月未見復(fù)發(fā)[15]。國外也有大量關(guān)于外用西羅莫司治療難治性淋巴管畸形的有效病例[16-17]。在本研究中,20例患兒均選擇外用西羅莫司治療,其中19例有效,1例治療后稍改善;7例患兒治療12周后病灶最大直徑較治療前有明顯縮小;9例伴有疼痛的患兒,治療后疼痛較前明顯改善;因此得出結(jié)論,體表微囊型淋巴管畸形患兒在外用西羅莫司治療后,無論是皮損外觀、臨床癥狀,還是美觀問題均有明顯改善,而該結(jié)論也與以上文獻(xiàn)報(bào)道基本一致[14-17]。在治療及隨訪過程中,有3例出現(xiàn)輕度用藥部位不適,均未出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)。在4周及12周隨訪時(shí),西羅莫司血液濃度均低于2 ng/mL,遠(yuǎn)低于可導(dǎo)致免疫抑制作用的最低劑量(4 ng/mL)[18]。

綜上,外用西羅莫司治療兒童體表微囊型淋巴管畸形療效好,安全性高,具有很好的臨床應(yīng)用前景。但本研究納入病例較少,未來需增加病例數(shù)并開展多中心前瞻性研究繼續(xù)探索。另外,由于外用西羅莫司治療兒童體表微囊型淋巴管畸形的血藥濃度、最佳劑量等還未規(guī)范,臨床醫(yī)生在使用時(shí)需更加謹(jǐn)慎,密切觀察病情變化并積累用藥經(jīng)驗(yàn),以使更多的患兒受益。

利益沖突:所有作者均聲明不存在利益沖突。