董文珠，梁越，陳燕，苑剛，董東方，王群英，于海濤

胃癌是全球第四大常見惡性腫瘤，也是癌癥死亡的第二大常見原因［1］。因此預(yù)測和篩查胃癌高危人群尤為重要。Correa 等［2］研究發(fā)現(xiàn)了健康胃黏膜-淺表性胃炎-萎縮性胃炎-腸上皮化生-上皮內(nèi)瘤變-胃癌的進(jìn)展模式，表明慢性萎縮性胃炎是腸型胃癌的癌前疾病。以胃竇為主的慢性萎縮性胃炎患者患胃癌的危險(xiǎn)性較正常人高18 倍，若胃竇和胃體均存在黏膜萎縮，則其危險(xiǎn)性高達(dá)正常人的90倍［3］。早期診斷和治療慢性萎縮性胃炎對預(yù)防胃癌的發(fā)生具有重要意義。部隊(duì)官兵患幽門螺桿菌感染性胃炎、消化性潰瘍等胃部疾病的概率較高，因此慢性萎縮性胃炎的早期診斷和治療意義更為突出。

目前慢性萎縮性胃炎尚需要胃鏡標(biāo)本病理檢查證實(shí)。然而胃鏡篩查的費(fèi)用較高，而且屬于有創(chuàng)檢查，患者的依從性較差，因此胃鏡和活檢用于慢性萎縮性胃炎的大規(guī)模篩查是困難的。近年來，一些能夠反映胃功能的血清標(biāo)志物逐漸被認(rèn)識。有研究報(bào)道，血清胃蛋白酶原（PG）和胃泌素-17（G-17）可以用來監(jiān)測胃黏膜萎縮的變化［4］。本研究的目的是探討血清PGⅠ、PGⅡ、兩者比值（PGR）及G-17、幽門螺桿菌（HP）抗體及其聯(lián)合檢測作為篩查慢性萎縮性胃炎的臨床應(yīng)用價(jià)值。

1 對象與方法

1.1 研究對象

選取2020 年7 月至2021 年7 月在海軍第九七一醫(yī)院消化科接受胃鏡檢查的門診及住院部隊(duì)官兵共236 例（包括在職及退休）。所有患者均在胃鏡檢查前行血清學(xué)檢查，胃鏡檢查時(shí)均在胃竇和胃體部位活檢。所有患者均對本次研究內(nèi)容知情同意并得到醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)（971LL-20220106）。

納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）年齡大于18 周歲；（2）首次進(jìn)行胃鏡檢查；（3）近2 周無相關(guān)用藥史，如質(zhì)子泵抑制劑、H2 受體拮抗劑、胃黏膜保護(hù)劑、抗生素用藥史；（4）既往無胃癌手術(shù)史及胃腸道外科手術(shù)史；（5）無嚴(yán)重肝、腎功能不全、心腦血管疾病及其他部位惡性腫瘤。

排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）近2周內(nèi)有質(zhì)子泵抑制劑、H2受體拮抗劑、胃黏膜保護(hù)劑、抗生素用藥史；（2）既往有胃腸道外科手術(shù)史；（3）患有消化道出血、消化性潰瘍、胃食管反流??；（4）合并嚴(yán)重肝、腎功能不全、心腦血管疾?。唬?）合并其他部位惡性腫瘤。

1.2 PGI、PGⅡ、G-17 及HP 檢測

采集所有研究對象清晨空腹靜脈血5 ml，離心后取上層血清，采用熒光免疫層析法定量檢測PGI、PGⅡ水平，并計(jì)算PGR。采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測患者血清G-17、HP 抗體水平。

1.3 血清學(xué)參數(shù)聯(lián)合檢測方法

依據(jù)5 項(xiàng)血清學(xué)指標(biāo)聯(lián)合檢測的方法［5］對PGⅠ、PGⅡ、PGR、G-17、HP 抗體進(jìn)行聯(lián)合評分。（1）PGⅠ：≥30 ng/ml 為0 分，＜30 ng/ml 為1 分；（2）PGⅡ：≤6.00 ng/ml 為0 分，6.01～9.73 ng/ml 為1 分，9.74～16.78 ng/ml 為3 分，＞16.78 ng/ml 為6 分；（3）PGR：＞7 為0 分，≤7 為4 分；（4）HP 抗體：陰性為0分，陽性為7 分；（5）G-17：0.51～2.00 pmol/L 為0分，≤0.50 pmol/L 或2.01～4.80 pmol/L 為1 分，＞4.80 pmol/L 為3 分。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS 22.0 軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，正態(tài)分布的計(jì)量資料采用±s表示，組間比較采用t檢驗(yàn)；非正態(tài)分布的計(jì)量資料均采用M（P25，P75）表示，組間比較采用Mann-Whitney 秩和檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料采用卡方檢驗(yàn)。以活檢病理診斷為“金標(biāo)準(zhǔn)”，采用受試者操作特征（ROC）曲線對血清學(xué)參數(shù)檢測慢性萎縮性胃炎的準(zhǔn)確性進(jìn)行評價(jià)。根據(jù)上述統(tǒng)計(jì)學(xué)結(jié)果，結(jié)合患者的組織學(xué)類型進(jìn)行比較并計(jì)算各指標(biāo)的靈敏度、特異度、曲線下面積（AUC）及最佳臨界值。以P＜0.05 表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般情況

患者因各種消化道癥狀行胃鏡檢查，依據(jù)胃鏡活檢病理結(jié)果分為慢性非萎縮性胃炎組、慢性萎縮性胃炎組。納入的236 例患者中，男137 例，女99例，男女比例為1.39∶1，年齡22～81 歲［（56.70 ±10.15）歲］。慢性萎縮性胃炎組與慢性非萎縮性胃炎組患者性別比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），年齡比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）。慢性萎縮性胃炎組患者HP 抗體陽性率79.6%，慢性非萎縮性胃炎組患者HP 抗體陽性率40.6%，2 組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）。

表1 慢性非萎縮性胃炎組與慢性萎縮性胃炎組患者性別、年齡、HP 抗體的比較

2.2 慢性非萎縮性胃炎組與慢性萎縮性胃炎組患者PGⅠ、PGⅡ、PGR、G-17 水平比較

與慢性非萎縮性胃炎組患者相比，慢性萎縮性胃炎組的PGⅠ、PGR 水平降低，而G-17 的水平升高，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。慢性非萎縮性胃炎組與慢性萎縮性胃炎組患者PGⅡ水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表2。

表2 慢性非萎縮性胃炎組與慢性萎縮性胃炎組患者血清PGⅠ、PGⅡ、PGR、G-17 水平比較［M（P25，P75）］

2.3 HP 抗體陽性與陰性患者血清PGⅠ、PGⅡ、PGR、G-17 的水平比較

將236 例患者分為HP 抗體陽性組與陰性對照組，比較PG 與G-17 水平。結(jié)果顯示HP 抗體陽性組患者的PGⅡ、G-17 水平升高，而PGR 的水平減低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；2 組PGⅠ水平比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表3。

表3 HP 抗體陽性與陰性患者血清PGⅠ、PGⅡ、PGR、G-17 的水平比較［M（P25，P75）］

2.4 血清學(xué)指標(biāo)診斷慢性萎縮性胃炎的靈敏度、特異度、AUC、最佳臨界值

依據(jù)近年國內(nèi)提出的5 項(xiàng)血清學(xué)指標(biāo)聯(lián)合檢測的方法對236 例患者進(jìn)行評分，以慢性萎縮性胃炎組為實(shí)驗(yàn)組，慢性非萎縮性胃炎組為對照組，血清學(xué)指標(biāo)檢測慢性萎縮性胃炎的ROC 曲線圖。見圖1。PGⅠ、PGR、G-17 與五項(xiàng)評分法聯(lián)合檢測診斷慢性萎縮性胃炎的準(zhǔn)確性見表4。

表4 PGⅠ、PGR、G-17 與五項(xiàng)評分法聯(lián)合檢測診斷慢性萎縮性胃炎的準(zhǔn)確性

圖1 血清學(xué)指標(biāo)檢測慢性萎縮性胃炎的ROC 曲線圖

3 討論

慢性萎縮性胃炎的及時(shí)診斷、積極治療和定期隨訪對防治胃癌具有重要意義。目前，對于胃癌高危人群，即癌前疾病患者需要進(jìn)行定期內(nèi)鏡復(fù)查及病理檢査，其具有創(chuàng)傷大、費(fèi)用高等局限性，而以血液檢查為基礎(chǔ)的非侵入性方法來篩查胃癌前疾病是一種理想的方便快捷、經(jīng)濟(jì)實(shí)惠的檢測方法。本研究的目的是評估聯(lián)合檢測PG、G-17、HP 抗體在慢性萎縮性胃炎早期篩查中的價(jià)值，研究結(jié)果表明，PGⅠ、PGR 及G-17 在篩查慢性萎縮性胃炎方面具有一定的診斷價(jià)值，聯(lián)合檢測PG、G-17、HP 抗體診斷慢性萎縮性胃炎具有更高的準(zhǔn)確性和敏感性。

PG 是胃蛋白酶的無活性前體，根據(jù)生物化學(xué)和免疫活性特征，PG 可分為PG Ⅰ和PGⅡ 2 種亞型。PGⅠ主要由胃體和胃底腺的主細(xì)胞和頸黏液細(xì)胞分泌，而PGⅡ除由胃底腺分泌外，胃竇幽門腺和近端十二指腸Brunner 腺也可分泌［6-7］。由于胃黏膜細(xì)胞的萎縮、腸化從而使胃底腺大量喪失，其分泌功能下降，從而導(dǎo)致PGⅠ水平下降，而對PGⅡ水平的影響相對較弱，因此2 者比值PGR 下降［8-9］。本研究結(jié)果顯示，慢性萎縮性胃炎組PGⅠ及PGR 水平均顯著低于慢性非萎縮性胃炎組，這與既往研究結(jié)果一致［10-12］。G-17 主要由胃竇G 細(xì)胞和近端十二指腸粘膜細(xì)胞生成，對調(diào)節(jié)消化道功能和維持其結(jié)構(gòu)完整具有重要作用。當(dāng)胃竇黏膜萎縮時(shí)，G 細(xì)胞數(shù)量下降，G-17 水平降低［13-14］。有研究表明，G-17 水平在胃竇或多灶萎縮者中，明顯低于胃體萎縮組［15-16］。胃體萎縮時(shí)，因胃酸分泌減少，對G 細(xì)胞的抑制作用減弱，負(fù)反饋調(diào)節(jié)機(jī)制使胃竇G 細(xì)胞分泌胃泌素增多，從而使其促進(jìn)胃酸分泌［17］。因此也有研究顯示從胃粘膜進(jìn)展至慢性萎縮性胃炎乃至胃癌的變化過程中，G-17 呈現(xiàn)逐漸升高的趨勢［18］。本研究顯示慢性萎縮性胃炎組G-17 水平高于慢性非萎縮性胃炎組，分析原因可能是本研究的研究對象胃黏膜發(fā)生多灶萎縮較多于胃竇萎縮。

本研究結(jié)果顯示與陰性組比較，HP 抗體陽性組PGⅡ、G-17 水平升高，PGR 水平降低，原因可能是PG 的生物學(xué)作用需經(jīng)胃酸活化為胃蛋白酶，HP感染時(shí)胃黏膜損傷導(dǎo)致胃酸水平下降，胃蛋白酶減少，通過負(fù)反饋用使PG 分泌增多，同時(shí)胃黏膜損傷后屏障功能降低，使分泌的PG 充分進(jìn)入血液循環(huán)，血液中PG 水平升高。其次由于HP 初始定植于胃竇黏膜，促進(jìn)PGⅡ廣泛分泌，而PGⅠ升高不明顯，PGR 比值有所降低。最近一項(xiàng)我國的研究表明HP感染后血清PGⅡ水平增加了一倍［19］。HP 影響G-17 水平的原因可能與HP 刺激胃竇G 細(xì)胞分泌G-17 有關(guān)。

盡管部分研究已經(jīng)證實(shí)了血清PG、G-17 以及Hp 檢測有助于診斷慢性萎縮性胃炎，但研究中各項(xiàng)指標(biāo)結(jié)果差異較大，因此需要聯(lián)合檢測評估以提高慢性萎縮性胃炎的診斷準(zhǔn)確率。早在2005 年的歐美學(xué)者將PGⅠ、G-17 及HP 抗體進(jìn)行聯(lián)合評估，預(yù)測萎縮性胃炎的靈敏度為0.64，特異度為0.93［20］。2017 年國內(nèi)學(xué)者進(jìn)一步提出5 項(xiàng)血清學(xué)指標(biāo)聯(lián)合評分系統(tǒng)［5］，指出血清學(xué)評分越高，逐漸發(fā)展為慢性萎縮性胃炎及胃癌的風(fēng)險(xiǎn)就越高。本研究便依據(jù)5 項(xiàng)評分系統(tǒng)進(jìn)行評估進(jìn)一步證明，與單項(xiàng)檢測PG 及G-17 相比，聯(lián)合檢測具有更高的準(zhǔn)確性。聯(lián)合檢測PG、G-17 及HP 抗體可能是診斷慢性萎縮性胃炎的可靠辦法。

針對我國人口老齡化及喜食腌制/油炸食物等特點(diǎn)，更有一項(xiàng)多中心橫斷面研究［21］提出的新型胃癌篩查評分系統(tǒng)，納入年齡、性別、腌制/油炸食物及血清學(xué)指標(biāo)（HP 抗體、PGR、G-17）等7 項(xiàng)指標(biāo)，具有良好的診斷價(jià)值。本部分研究未涉及飲食因素，后期進(jìn)一步工作擬增加年齡、飲食等指標(biāo)進(jìn)行非侵入性指標(biāo)聯(lián)合評估慢性萎縮性胃炎發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。

在今后的臨床工作中，尤其是在部隊(duì)官兵的初級保健和查體中，用血清指標(biāo)聯(lián)合檢測提示慢性萎縮性胃炎預(yù)警時(shí)，應(yīng)仔細(xì)進(jìn)行胃鏡檢查和病理學(xué)活檢。血清學(xué)指標(biāo)和組織病理學(xué)的綜合評估能夠更精準(zhǔn)地預(yù)測胃癌高危人群，實(shí)現(xiàn)慢性萎縮性胃炎的早期診斷與治療，更好地做好部隊(duì)官兵的醫(yī)療保健工作。