基于文獻(xiàn)計(jì)量的貝伐珠單抗與高血壓研究熱點(diǎn)和態(tài)勢分析

孫文平，匡澤民,2*，劉佐軍，溫宇梅

1 首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京潞河醫(yī)院醫(yī)療保健病區(qū)，北京 101100；2 首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京安貞醫(yī)院心內(nèi)科高血壓中心，北京 100029

惡性腫瘤是嚴(yán)重威脅人類健康的疾病之一，據(jù)統(tǒng)計(jì)我國惡性腫瘤死亡占全部死因的23.91%［1］。隨著人們健康意識的提高、腫瘤早期檢測技術(shù)的進(jìn)步以及各種抗腫瘤藥物的研發(fā)，惡性腫瘤患者的生存期有所延長，大約50%的惡性腫瘤患者生存期超過10 年［2］。惡性腫瘤逐漸成為一種慢性病，與治療相關(guān)的心血管系統(tǒng)問題也逐漸突顯。貝伐珠單抗（bevacizumab）是臨床常用的抗腫瘤藥物之一，可特異性結(jié)合血管內(nèi)皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）并阻斷其與VEGF 受體結(jié)合，抑制腫瘤血管的生成和生長從而發(fā)揮抗腫瘤作用。2004 年美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準(zhǔn)貝伐珠單抗用于治療轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌；2010 年該藥在我國上市，并逐漸用于治療非鱗非小細(xì)胞肺癌、晚期腎細(xì)胞癌、卵巢癌、腦神經(jīng)膠質(zhì)瘤和宮頸癌等惡性腫瘤［3］。

貝伐珠單抗在治療腫瘤的同時(shí)還可能影響正常的血管功能，并由此導(dǎo)致一系列不良反應(yīng)。高血壓是貝伐珠單抗常見的不良反應(yīng)之一［4］，但目前鮮有對貝伐珠單抗與高血壓相關(guān)研究進(jìn)行系統(tǒng)性梳理的文獻(xiàn)計(jì)量學(xué)分析?？梢暬治鲎鳛橐环N文獻(xiàn)計(jì)量學(xué)的常用方法，可通過圖譜的方式形象地展現(xiàn)某領(lǐng)域的研究態(tài)勢和研究熱點(diǎn)［5］。本研究基于Web of Science 核心合集數(shù)據(jù)庫（以下簡稱WOS 數(shù)據(jù)庫），收集了自建庫至2022 年11 月7 日的貝伐珠單抗與高血壓相關(guān)研究的文獻(xiàn)，并使用CiteSpace6.1.R3軟件對其進(jìn)行可視化分析，以全面了解相關(guān)研究的發(fā)展歷程、研究力量分布和研究熱點(diǎn)。

1 資料與方法

1.1 數(shù)據(jù)來源

本研究以WOS 數(shù)據(jù)庫為數(shù)據(jù)來源，檢索時(shí)間為建庫至2022 年11 月7 日，檢索式為TS=（bevacizumab）AND TS=（hypertension）， 文章類型為“Article”“Review”，語言為英文，共檢索到文獻(xiàn)1690 篇，剔除重復(fù)文獻(xiàn)后共納入1650篇進(jìn)行分析。

1.2 研究方法

符合要求的文獻(xiàn)以“download-XXX.txt”形式進(jìn)行重命名并導(dǎo)入CiteSpace6.1.R3 軟件，時(shí)間范圍設(shè)置為2003～2022 年；時(shí)間切片長度設(shè)置為1 年；論文處理設(shè)定閾值設(shè)置為Top 50；分別以作者、國家或地區(qū)、研究機(jī)構(gòu)、參考文獻(xiàn)及關(guān)鍵詞為節(jié)點(diǎn)類型，生成貝伐珠單抗與高血壓相關(guān)研究的可視化知識圖譜，進(jìn)而分析對貝伐珠單抗與高血壓相關(guān)研究的現(xiàn)狀及熱點(diǎn)。以modularity（Q）和 silhouette（S）衡量聚類的效果，一般認(rèn)為，Q＞0.3 表示模塊結(jié)構(gòu)合理，且Q越大表示聚類網(wǎng)絡(luò)越好；S＞0.5 表示聚類結(jié)果合理，且S越大表示聚類同質(zhì)性越高［6］。

本研究基于文獻(xiàn)計(jì)量學(xué)對貝伐珠單抗和高血壓相關(guān)研究的現(xiàn)狀與研究熱點(diǎn)進(jìn)行描述與評價(jià)。使用Excel15.37 軟件描述年度發(fā)文量隨時(shí)間的變化趨勢；采用CiteSpace6.1.R3 軟件對相關(guān)研究的作者、國家或地區(qū)、研究機(jī)構(gòu)、文獻(xiàn)共被引及關(guān)鍵詞等進(jìn)行分析。

2 結(jié)果

2.1 年度發(fā)文量

對1650 篇文獻(xiàn)的各年度發(fā)文量進(jìn)行分析，結(jié)果表明，貝伐珠單抗與高血壓相關(guān)研究的文獻(xiàn)最早發(fā)表于2003 年，且2003～2022 年的總體發(fā)文量呈波動(dòng)式增長趨勢（圖1）。其中，2007～2011 年發(fā)文量年增速較快；2017～2021 年發(fā)文量呈持續(xù)增長趨勢；受檢索時(shí)間限制，2022 年發(fā)表的文章未能全部納入，因此該數(shù)據(jù)僅作參考。我國貝伐珠單抗與高血壓相關(guān)研究的文獻(xiàn)在2016～2021 年呈持續(xù)增長趨勢。

圖1 2003～2022 年貝伐珠單抗與高血壓相關(guān)研究的年度發(fā)文量趨勢圖

2.2 作者合作關(guān)系分析

1650 篇文獻(xiàn)共涉及作者714 位。其中，累計(jì)發(fā)文量排名前5 位的作者分別為：Goldwasser F（法國，10 篇）、Kurzrock R（美國，9 篇）、Rini BI（美國，9 篇），Stadler WM（美國，8 篇）及Kim S（美國，7 篇）。對作者合作關(guān)系進(jìn)行分析，作者在全球整體分布比較分散，團(tuán)隊(duì)內(nèi)部間合作較多，不同團(tuán)隊(duì)間合作較少。

2.3 國家或地區(qū)分布情況

1650 篇文獻(xiàn)涉及國家或地區(qū)共計(jì)75 個(gè)。在CiteSpace 得到節(jié)點(diǎn)數(shù)75、連線數(shù)812 的國家或地區(qū)合作關(guān)系圖譜（圖2）。其中，累計(jì)發(fā)文量排名前5 位的國家分別是：美國（673 篇）、中國（274 篇）、日本（193 篇）、意大利（155 篇）及法國（149 篇）。中介中心度又稱中心性，可量化節(jié)點(diǎn)在該網(wǎng)絡(luò)中的影響力。貝伐珠單抗與高血壓相關(guān)研究涉及國家或地區(qū)的中心性均偏低，其中美國是中心性最高的國家（中心性為0.20），提示其在貝伐珠單抗與高血壓相關(guān)研究中位于領(lǐng)軍地位，學(xué)術(shù)影響力較高。我國累計(jì)發(fā)文量排名為第2 位，提示在該領(lǐng)域研究中做出了較突出的貢獻(xiàn)。

圖2 2003～2022 年貝伐珠單抗與高血壓相關(guān)研究的國家或地區(qū)合作網(wǎng)絡(luò)圖

2.4 研究機(jī)構(gòu)分布情況

1650 篇文獻(xiàn)共涉及研究機(jī)構(gòu)440 個(gè)，在CiteSpace 得到節(jié)點(diǎn)數(shù)440、連線數(shù)1994 的機(jī)構(gòu)合作關(guān)系圖譜（圖3）。累計(jì)發(fā)文量排名前5 位的機(jī)構(gòu)分別是：德克薩斯大學(xué)（University of Texas System，美國，65 篇），紀(jì)念斯隆-凱特琳癌癥中心（Memorial Sloan Kettering Cancer Center，美國，60 篇），丹娜-法伯癌癥研究所（Dana-Farber Cancer Institute，美國，57 篇），梅奧診所（Mayo Clinic，美國，56 篇），杜克大學(xué)（Duke University，美國，52 篇）。我國的中山大學(xué)（Sun Yat-Sen University）累計(jì)發(fā)文量排名為第11 位（31 篇），中心性排名為并列第2（中心性為0.13）。

圖3 2003～2022 年貝伐珠單抗與高血壓相關(guān)研究的研究機(jī)構(gòu)合作網(wǎng)絡(luò)圖

2.5 文獻(xiàn)共被引情況分析

文獻(xiàn)共被引即2 篇或多篇文獻(xiàn)同時(shí)被1 篇或者多篇論文所引用，則這2 篇文獻(xiàn)構(gòu)成共被引關(guān)系。貝伐珠單抗與高血壓相關(guān)研究共涉及950 篇共被引文獻(xiàn)，共被引頻次排名前10 位的文獻(xiàn)見表1。分析共被引頻次比較高的文獻(xiàn)可獲得當(dāng)前學(xué)科的知識基礎(chǔ)。排名前10 位的文獻(xiàn)發(fā)表時(shí)間集中在2007 年前后，其中被引頻次最多的是2007 年發(fā)表在The New England Journal of Medicine的Paclitaxel plus bevacizumab versus paclitaxel alone for metastatic breast cancer。綜合分析發(fā)現(xiàn)，相關(guān)研究基礎(chǔ)集中在貝伐珠單抗聯(lián)合其他抗腫瘤藥物治療癌癥的臨床療效評價(jià)、治療相關(guān)高血壓等并發(fā)癥發(fā)生率的評價(jià)以及應(yīng)用貝伐珠單抗后是否出現(xiàn)高血壓與臨床結(jié)局的關(guān)聯(lián)性等方面。

表1 貝伐珠單抗與高血壓相關(guān)研究共被引頻次排名前10 位的文獻(xiàn)a

2.6 關(guān)鍵詞聚類分析

利用CiteSpace6.1.R3 軟件對關(guān)鍵詞進(jìn)行聚類，結(jié)果共形成7 個(gè)有意義的聚類模塊（圖4）。共涉及563 個(gè)關(guān)鍵詞，排除初始檢索詞后，頻次最多的關(guān)鍵詞為內(nèi)皮生長因子（endothelial growthfactor），其次為化療（chemotherapy）、治療（therapy）、血管生成（angiogenesis）。本研究中，Q=0.3546，S=0.7116，提示該聚類網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)結(jié)果顯著。聚類標(biāo)簽分別為：高血壓（hypertension）、雷珠單抗（ranibizumab）、結(jié)直腸癌（colorectal cancer）、非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer）、血管生成（angiogenesis）、卵巢癌（ovarian cancer）、膠質(zhì)母細(xì)胞瘤（glioblastoma）。

圖4 2003～2022 年貝伐珠單抗與高血壓相關(guān)研究的關(guān)鍵詞聚類圖譜

3 討論

本研究發(fā)現(xiàn)，貝伐珠單抗與高血壓相關(guān)研究始于2003 年，年度發(fā)文量呈波動(dòng)式增長趨勢，提示貝伐珠單抗相關(guān)高血壓可能在未來很長一段時(shí)間內(nèi)成為研究熱點(diǎn)之一。美國作者、研究機(jī)構(gòu)的累計(jì)發(fā)文量均較高，提示其學(xué)術(shù)影響力較高，這可能與其科研水平有關(guān)。隨著我國科學(xué)技術(shù)的發(fā)展和科研水平的提高，近年來在貝伐珠單抗與高血壓相關(guān)研究領(lǐng)域的發(fā)文量僅次于美國。本研究結(jié)果提示，我國的作者間研究分散性較大，僅在各自團(tuán)體內(nèi)合作緊密，提示還需進(jìn)一步加強(qiáng)學(xué)術(shù)交流與合作；我國的研究機(jī)構(gòu)間合作較為密切，中山大學(xué)是我國在該領(lǐng)域發(fā)文量最多的研究機(jī)構(gòu)，具有一定的權(quán)威性。

高被引文獻(xiàn)是某領(lǐng)域研究的基礎(chǔ)，能對未來的研究提供理論支撐。對貝伐珠單抗與高血壓相關(guān)研究的高被引文獻(xiàn)進(jìn)行分析，被引頻次最高的文獻(xiàn)由Miller 等［7］于2007 年發(fā)表，該研究是一項(xiàng)開放、標(biāo)簽、隨機(jī)的Ⅲ期臨床試驗(yàn)，比較了紫杉醇與紫杉醇聯(lián)合貝伐珠單抗作為轉(zhuǎn)移性乳腺癌初始治療用藥的臨床療效和安全性，結(jié)果顯示紫杉醇聯(lián)合貝伐珠單抗能延長患者的無進(jìn)展生存期，但3、4 級高血壓等并發(fā)癥的發(fā)生率更高。此外，高被引文獻(xiàn)還包括貝伐珠單抗聯(lián)合其他化療藥物治療轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌、非小細(xì)胞肺癌的臨床療效和治療高血壓等并發(fā)癥等的研究［8-9］，結(jié)果提示貝伐珠單抗聯(lián)合化療藥物在使腫瘤患者獲益的同時(shí)也會(huì)增加高血壓的發(fā)生率。值得注意的是，Scartozzi 等［10］在2009 年發(fā)表的研究表明應(yīng)用貝伐珠單抗而誘導(dǎo)出高血壓者的無進(jìn)展生存期長于未出現(xiàn)高血壓者，即貝伐珠單抗治療惡性腫瘤的臨床療效與誘發(fā)高血壓呈正相關(guān)，且多項(xiàng)研究［11-14］支持該結(jié)論。

關(guān)鍵詞可高度概括文獻(xiàn)內(nèi)容，關(guān)鍵詞聚類分析結(jié)果可反映目前的研究熱點(diǎn)。本研究通過對關(guān)鍵詞進(jìn)行聚類研究，發(fā)現(xiàn)貝伐珠單抗與高血壓相關(guān)研究的關(guān)鍵詞聚類標(biāo)簽可以分為3 類：①貝伐珠單抗與高血壓在結(jié)直腸癌、非小細(xì)胞肺癌、卵巢癌、惡性膠質(zhì)瘤治療中的研究。多項(xiàng)臨床研究［8-9］表明貝伐珠單抗能提高上述惡性腫瘤患者的臨床療效、改善生活質(zhì)量，但需關(guān)注治療過程中血壓升高的問題，在治療前、治療期間、治療結(jié)束后應(yīng)積極監(jiān)測血壓，及時(shí)加用降壓藥物甚至?xí)和Ｖ委?，以防止血壓升高?dǎo)致靶器官損傷，甚至出現(xiàn)腦卒中、心肌梗死等不良心血管事件。臨床醫(yī)師可借鑒2019 年英國發(fā)布的《接受貝伐珠單抗治療的卵巢癌和宮頸癌患者血壓管理專家共識》（Expert recommendations on the management of hypertension in patients with ovarian and cervical cancer receiving bevacizumab in the UK）［15-16］中相關(guān)內(nèi)容對患者進(jìn)行管理。②貝伐珠單抗引起高血壓的機(jī)制研究。貝伐珠單抗為抗血管生成的靶向抗腫瘤藥物，是VEGF 的中和性單克隆抗體，其引起血壓升高的機(jī)制暫不明確，可能與一氧化氮合成減少、內(nèi)皮素-1 激活、Ca2+通道激活、微循環(huán)“稀疏化”、氧化應(yīng)激反應(yīng) 、腎功能損傷等因素有關(guān)［17-18］。③抗VEGF 藥物引起眼壓升高相關(guān)研究。玻璃體內(nèi)注射抗VEGF 藥物是治療脈絡(luò)膜新生血管、黃斑變性、病理性近視、黃斑水腫和糖尿病視網(wǎng)膜病變等的主要手段之一［19］。常用的玻璃體內(nèi)注射抗VEGF 藥物有雷珠單抗和貝伐珠單抗等，二者均可能引起眼壓升高，臨床醫(yī)師應(yīng)提高重視，加強(qiáng)用藥監(jiān)測。

本研究存在一定的局限性，例如僅收集了WOS 數(shù)據(jù)庫中的相關(guān)文獻(xiàn)，且分析共被引文獻(xiàn)時(shí)會(huì)遺漏新發(fā)表的優(yōu)秀文獻(xiàn)，導(dǎo)致分析不夠全面。

綜上所述，近年來貝伐珠單抗與高血壓相關(guān)研究發(fā)展較為迅速，本研究從文獻(xiàn)計(jì)量和可視化的角度出發(fā)，通過對年度發(fā)文量、作者、國家或地區(qū)、研究機(jī)構(gòu)、文獻(xiàn)共被引、關(guān)鍵詞進(jìn)行分析，探究了貝伐珠單抗與高血壓相關(guān)研究的研究熱點(diǎn)和態(tài)勢，希望為學(xué)者們?nèi)蘸箝_展相關(guān)研究提供借鑒和參考。