貝伐珠單抗治療非鱗非小細胞肺癌后空洞的臨床評價

黃玉寶，蘇晶，彭晶玉，李松松，鄒紅霞，胡利，莊巍，楊云凱

中國生物技術(shù)股份有限公司臨床醫(yī)學(xué)中心，北京 100024

肺癌是全球死亡率最高的癌癥。根據(jù)世界衛(wèi)生組織發(fā)布的最新數(shù)據(jù)顯示，2020 年全球癌癥死亡人數(shù)高達995.8 萬，其中肺癌死亡人數(shù)約179.6萬，遠超其他癌癥，是造成死亡人數(shù)最多的惡性腫瘤之一［1］。非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）是肺癌最常見的組織學(xué)分型，約占肺癌患者的85%［2］。NSCLC 可分為鱗狀細胞癌（表皮癌等）和非鱗狀細胞癌（腺癌、大細胞癌及其他類型），其中非鱗NSCLC 發(fā)病率最高［3］。貝伐珠單抗聯(lián)合卡鉑與紫杉醇可用于不可切除的晚期、轉(zhuǎn)移性或復(fù)發(fā)性非鱗NSCLC 患者的一線治療。

手術(shù)和放化療為治療腫瘤的傳統(tǒng)方法，但手術(shù)治療給患者帶來了極大的痛苦，放化療可損傷人體正常細胞且具有不良反應(yīng)。1971 年美國哈佛大學(xué)醫(yī)學(xué)院Judah folkman 教授提出了著名的“餓死腫瘤療法”，即通過阻斷腫瘤營養(yǎng)供應(yīng)，以達到抑制腫瘤生長的目的［4］。有證據(jù)表明血管生成在實體腫瘤的生長、增殖和轉(zhuǎn)移過程中發(fā)揮著重要作用?？寡苌深愃幬锟勺饔糜谀[瘤微環(huán)境，阻斷腫瘤周圍血管生長過程，同時使現(xiàn)有腫瘤血管退化［5］。臨床結(jié)果表明，抗血管生成藥物聯(lián)合其他治療NSCLC 藥物（如小分子靶向治療、化療及免疫治療等）可更好地發(fā)揮抗腫瘤作用，延緩或防止耐藥性的發(fā)生，且能更好地處理不良反應(yīng)［5］。

貝伐珠單抗是羅氏公司推出的全球首個可廣泛用于多瘤種的抗血管生成藥物，可通過阻斷血管內(nèi)皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）抑制腫瘤血管新生，切斷腫瘤區(qū)域供血，抑制腫瘤生長。在使用貝伐珠單抗治療過程中，經(jīng)常會觀察到一種特殊的影像學(xué)表現(xiàn)，將其稱之為腫瘤空洞。Marom 等［6］報道了124 例晚期肺癌患者使用抗血管生成藥物治療期間，共17 例發(fā)生腫瘤空洞（14%）?？斩吹男纬山o腫瘤評估帶來了一定的困擾，傳統(tǒng)的評價方法往往不能準(zhǔn)確地評價形成腫瘤空洞患者的疾病進展情況?；诖?，本研究利用中國知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)、PubMed 等數(shù)據(jù)庫檢索2008 年1 月～2022 年9 月期間發(fā)表的相關(guān)文獻，總結(jié)歸納國內(nèi)外腫瘤評估方法，為評估腫瘤空洞進展提供一定的參考，現(xiàn)報道如下。

1 空洞形成的原因

影像學(xué)上肺空洞是指在肺結(jié)節(jié)或腫塊內(nèi)部出現(xiàn)的具有完整壁的含氣腔隙［7］，空洞又分為腫瘤空洞和非腫瘤空洞。Nishino 等［8］回顧性觀察了72 例接受貝伐珠單抗不同治療方案的患者，14 例經(jīng)貝伐珠單抗治療后出現(xiàn)空洞（19%），其中貝伐珠單抗聯(lián)合卡鉑和紫杉醇治療的空洞形成頻率最高，占比達24.5%。肺癌空洞是影像學(xué)中一種特殊征象，其形成原因主要為：肺部腫瘤生長速度過快導(dǎo)致供血不足而引起中心壞死，或因支氣管堵塞、血管受到侵犯、感染以及藥物治療等導(dǎo)致組織壞死，壞死的腫瘤細胞經(jīng)氣管、支氣管，通過咳嗽、咳痰的方式排到體外，之后氣體進入病灶內(nèi)形成低密度區(qū)［9］。因此，計算機斷層掃描術(shù)（computer tomography，CT）影像學(xué)表現(xiàn)為空洞。在治療前形成的空洞，往往是由于腫瘤分化程度較高、生長速度較快造成的，是疾病加重的表現(xiàn)，嚴(yán)重者會加重咯血［10-11］；而經(jīng)抗血管生成類藥物治療后形成的空洞則是因為破壞了腫瘤微血管，導(dǎo)致腫瘤內(nèi)供血減少而使腫瘤內(nèi)部密度降低，屬于藥物療效的一種表現(xiàn)。

陶虹等［12］應(yīng)用貝伐珠單抗聯(lián)合紫杉醇/卡鉑治療晚期非鱗NSCLC 患者的研究結(jié)果顯示，26 例患者經(jīng)治療后，4 例發(fā)生空洞改變（空洞組），22 例未出現(xiàn)空洞（無空洞組）?？斩唇M2 年、3 年生存率均略高于無空洞組，但無統(tǒng)計學(xué)差異（P＞0.05）。Chen 等［13］開展的一項回顧性研究探討了腫瘤空洞形成對接受安羅替尼治療的廣泛期小細胞肺癌患者預(yù)后的影響。該研究觀察了上海市胸科醫(yī)院的73 例肺癌患者從接受安羅替尼治療到疾病進展或最后一次隨訪的無進展生存期（progression free survival，PFS）。結(jié)果顯示，有和無腫瘤空洞患者的中位PFS 分別為5.0 個月和2.2 個月（P=0.041）。以上研究結(jié)果提示，經(jīng)治療后發(fā)生腫瘤空洞的患者具有更長的生存獲益。

Chaft 等［14］的一項貝伐珠單抗治療NSCLC 的Ⅱ期臨床試驗中，50 例患者中共有9 例出現(xiàn)了新的腫瘤空洞，形成空洞的腫瘤患者的治療效應(yīng)（57%）優(yōu)于無空洞患者（21%，P=0.07）。FERNáNDEI 等［15］和Singh 等［16］的研究結(jié)果顯示，約20%、10%的患者在治療期間出現(xiàn)空洞，改善了其疾病程度。以上研究結(jié)果均提示，治療后發(fā)生空洞是一種積極的臨床表現(xiàn)。

2 臨床研究中空洞的評價方法

目前，實體瘤療效評價標(biāo)準(zhǔn)1.1 版（Response Evaluation Criteria in Solid Tumors1.1，RECIST 1.1）是NSCLC 最常用的評估標(biāo)準(zhǔn)。但隨著靶向治療的應(yīng)用，如抗血管生成藥物，其影像學(xué)表現(xiàn)為肺癌空洞化、壞死、密度變淡而無肺癌大小變化，此時RECIST 1.1 無法準(zhǔn)確評估。改良版RECIST（modified Response Evaluation Criteria in Solid Tumors，mRECIST）、新響應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)（new response criteria，NRC）、三維體積測量法等應(yīng)運而生。

2.1 RECIST

目前，實體瘤療效評價公認的評估方法是基于腫瘤最大長徑，即單徑測量的RECIST 標(biāo)準(zhǔn)。該標(biāo)準(zhǔn)是1998 年歐洲癌癥研究與治療組織（European Organization for Research on Treatment of Cancer，EORTC）、美國國立癌癥研究所（National Cancer Institute of the United States，NCI）及加拿大國立癌癥研究所（National Cancer Institute of Canada，NCIC） 聯(lián) 合 制 定， 并 于2000 年2 月發(fā)表［17］。隨后，RECIST 標(biāo)準(zhǔn)廣泛應(yīng)用，并在2009 年更新為RECIST 1.1 版。該標(biāo)準(zhǔn)基于影像學(xué)方法，采用測量腫瘤最外徑變化的方式來評價腫瘤的進展過程。目前，CT 和磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）是評價腫瘤病灶最可信的方法。RECIST 1.1［18］將基線腫瘤病灶分為可測量病灶和不可測量病灶，要求受試者基線期至少存在一個可測量病灶；記錄并測量所有病灶（總數(shù)不超過 5 個，每個器官不超過2 個），將所有目標(biāo)病灶的長徑加和記錄為基線值，每隔1 個治療周期再次評價目標(biāo)病灶。根據(jù)治療后目標(biāo)病灶的長徑總和與基線變化，將疾病發(fā)展定義為完全緩解（complete response，CR）、部 分 緩 解（partial response，PR）、疾病進展（progressive disease，PD）、疾病穩(wěn)定（stable disease，SD）。具體評價方法如下：①CR：所有靶病灶消失，全部病理淋巴結(jié)短徑必須減少至＜10mm。②PR：靶病灶直徑之和比基線水平減少≥30%。③PD：以整個評價過程中所測量的靶病灶直徑之和最小值為參照，直徑和相對增加≥20%，且直徑之和的絕對值增加≥5mm（出現(xiàn)1 個或多個新病灶也視為PD）。④SD：靶病灶減小程度未達到 PR，增加程度也未達到 PD，介于兩者之間，以直徑之和的最小值作為參考。

然而，RECIST 1.1 未考慮到某些治療反應(yīng)引起的空洞、密度改變以及腫瘤沿短徑改變等影像學(xué)征象?？斩礊榛颊呤褂秘惙ブ閱慰箍鼓[瘤治療后常見的反應(yīng)征象，應(yīng)用RECIST 1.1 對發(fā)生空洞的患者進行腫瘤評估時，很可能曲解其臨床療效。由于貝伐珠單抗主要是通過抑制血管生成來延緩、抑制腫瘤生長，而不是迅速殺滅腫瘤細胞、縮小腫瘤體積，僅通過測量外徑很可能低估其臨床療效。而對于一些發(fā)生腫瘤空洞的患者，前期給藥過程中發(fā)生了腫瘤空洞，但在后續(xù)隨訪掃描時由于實質(zhì)成份的再生，充滿氣體的空洞重新被周圍腫瘤組織填滿，表現(xiàn)為空洞的填充（圖1），提示該腫瘤發(fā)生了PD。此時若采用RECIST 1.1 將腫瘤評估為SD，則可能高估了藥物的臨床療效。

圖1 發(fā)生腫瘤空洞后空化部分填充過程

以腫瘤外徑為測量標(biāo)準(zhǔn)的RECIST 1.1 不夠客觀，更無法提示因抑制供血導(dǎo)致的腫瘤內(nèi)部細胞凋亡等情況。因此，需要開發(fā)比現(xiàn)有方法更靈敏和可重復(fù)的腫瘤評估方法。

2.2 mRECIST

Crabb 等［19］和Jang 等［20］嘗試用新的替代方法評價發(fā)生空洞現(xiàn)象的腫瘤緩解情況：測量腫瘤病灶的最長直徑，并減去同一水平空洞的最長直徑以測量目標(biāo)病灶，即只測量腫瘤實質(zhì)成份。其他所有關(guān)于療效定義和非靶病灶評估的細節(jié)均與RECIST 1.1一致。因此，將該評價方法稱為mRECIST。

楊等霞等［21-22］開展的一項回顧性研究收集了2011～2012 年期間收治的943 例肺癌患者，經(jīng)化療、放療、靶向治療以及聯(lián)合抗腫瘤治療后，23 例發(fā)生治療后空洞。采用RECIST 1.1 及mRECIST 對23 例患者進行腫瘤評估，結(jié)果提示，應(yīng)用RECIST 1.1 進行療效評價時，不同療效者（同樣治療后，疾病發(fā)展為PD 或PR 等不同結(jié)局的患者）的PFS 均無顯著差異。而應(yīng)用mRECIST 時，不同療效者的PFS存在顯著差異（P=0.004），其中PR 及SD 者PFS均較PD 者長（P=0.003）；療效為PR 和SD 者PFS長于療效為PD 者（P=0.001）；療效為PR 與SD 者的PFS 無顯著差異。Huang 等［23］在天津醫(yī)科大學(xué)腫瘤醫(yī)院肺癌診治中心開展了一項研究，共納入105 例未經(jīng)治療的NSCLC 患者，所有患者均接受重組人血管內(nèi)皮抑制素注射液（恩度）聯(lián)合長春瑞濱和順鉑（NP 方案）化療治療。結(jié)果提示，11 例患者發(fā)生了腫瘤空洞。經(jīng)RECIST 1.1 評價后，3 例患者為PR，其緩解率為27.3%；而采用mRECIST評價后，其緩解率為100%。與未發(fā)生空洞的患者相比，空洞形成增加了患者的中位生存時間（13.6個月vs 11.8 個月，P=0.011）。以上研究結(jié)果提示經(jīng)治療后出現(xiàn)空洞的患者采用mRECIST 的評價結(jié)果與生存時間更具有相關(guān)性，能更好地預(yù)測腫瘤患者的生存情況。

貝伐珠單抗治療NSCLC 后，一部分患者發(fā)生腫瘤空洞，其影像學(xué)變化也各不相同。經(jīng)貝伐珠單抗治療后一部分腫瘤瘤體縮小，內(nèi)部密度發(fā)生變化，瘤體的CT 值明顯降低，根據(jù)RECIST 1.1 評價為PR。此外，部分瘤體縮小并未達到PR，但出現(xiàn)較大空洞，密度值也同樣降低，整體表現(xiàn)出腫瘤負荷減小，為治療有效性的表現(xiàn)。圖2 是本公司開展的貝伐珠單抗聯(lián)合紫杉醇、卡鉑治療NSCLC 的Ⅲ期臨床研究中某患者不同研究階段的腫瘤影像圖。圖A 為該患者基線期影像圖，經(jīng)測量腫瘤長徑為23.12 mm；圖B 為治療后第18 周影像圖，可從圖中發(fā)現(xiàn)明顯空洞現(xiàn)象，經(jīng)測量腫瘤長徑為19.99mm。根據(jù)RECIST 1.1 評價結(jié)果為SD，而從圖中可看出該患者的腫瘤負荷明顯降低，若采用RECIST 1.1 評價則可能低估了藥物的治療效果。采用mRECIST 評價則為PR，能更準(zhǔn)確地評估受試者當(dāng)前的腫瘤情況，也更能體現(xiàn)藥物的真正價值。

圖2 基線期（A）及治療后第18 周（B）影像圖

mRECIST 評價方法依賴于腫瘤體積的變化，對于近圓形腫瘤及空洞形狀較規(guī)則的腫瘤測量相對準(zhǔn)確，而對于腫瘤和空洞均為不規(guī)則的腫瘤評價難度較大。同時，此方法也忽略了腫瘤體積未改變但密度發(fā)生變化的情況。

2.3 NRC

隨著RECIST 1.1 的實際運用，它在評估腫瘤變化時會出現(xiàn)一些偏差，如有些腫瘤經(jīng)治療后體積未改變，僅密度發(fā)生改變或形成空洞，根據(jù)RECIST 1.1 評價此類患者為SD，意味著患者并未從治療中獲益。但在后續(xù)的臨床療效評估中發(fā)現(xiàn)，這類患者的生存期顯著延長。

Lee 等［24］建立了NRC，并與傳統(tǒng)RECIST 1.1相比，來評估該標(biāo)準(zhǔn)區(qū)分患者響應(yīng)和預(yù)測患者生存期的有效性。NRC 以腫瘤的實質(zhì)成份即排除磨玻璃密度影（GGO 成份）并減去腫瘤中心形成的空洞作為腫瘤評估方法，引入CT 衰減系數(shù)（hounsfield unit，HU）值等因素。研究包括試驗組和驗證組。在試驗組（n=80）中，RECIST 1.1 和NRC 在評估患者的療效結(jié)果時存在差異，如RECIST 1.1 評估為PD 或SD 的16 例患者經(jīng)NRC 評估后達到PR。在驗證組（n=75）中，NRC 評估為PR 的患者總生存期（overall survival，OS）優(yōu)于SD 或PD 患者，中位OS 分別為18.4 個月和8.5 個月（P=0.04）。相比之下，RECIST 1.1 評估時無此關(guān)系，PR 患者中位OS 為18.4 個月，SD 或PD 患者中位OS 為12個月（P=0.68）。NRC 不僅能評估病灶形態(tài)的改變，而且能評估病灶本身的性質(zhì)。與傳統(tǒng)的RECIST 1.1相比，該標(biāo)準(zhǔn)能更準(zhǔn)確地判斷患者的總生存時間及疾病情況。

NRC 也具有一定的局限性。首先，NRC 的提出是建立在一項回顧性研究的基礎(chǔ)上（盡管患者參加了一項前瞻性試驗）。研究表明［24］，NRC可重復(fù)用于表皮生長因子受體-酪氨酸激酶抑制劑（epidermal growth factor receptor-tyrosine kinase inhibitor，EGFR-TKI） 治 療NSCLC 的療效評估，但EGFR TKI 以外的其他生物制劑治療NSCLC 時，NRC 的適用性尚未得到驗證。其次，NRC 雖從不同方向研究了腫瘤的情況，包括實質(zhì)和GGO 特征、空洞和衰減變化，但未基于生物學(xué)或組織病理學(xué)相關(guān)性來解釋這些變化的真正含義。此外，NRC 最初是用于評估胃腸道間質(zhì)瘤的肝轉(zhuǎn)移物，而非NSCLC。

2.4 三維體積測量法

三維體積測量法又名三維重建，通過采用普通螺旋CT 掃描圖像，經(jīng)過計算機軟件后處理測量靶病灶實質(zhì)部分體積。許藝蘭等［25］的一項回顧性研究結(jié)果顯示，三維體積測量與單徑測量法評價結(jié)果可能存在差異，這種差異可能會影響患者疾病和評估下一步治療措施。分別采用以上2 種方法測量既往病例的腫瘤病灶，發(fā)現(xiàn)均有一定比例患者的腫瘤測量結(jié)果與療效評價結(jié)果不一致。在腫瘤大小評估與療效評價結(jié)果不一致的19 例患者中，多為三維體積測量法評價為PR 而單徑測量法評價為SD 者（15/19），即病灶體積縮小＞65%，單徑縮?。?0%。許藝蘭等［25］認為腫瘤體積改變才是疾病進展最真實的反應(yīng)，因此，監(jiān)測病灶體積才更有意義。

許藝蘭等［25］還認為對于形態(tài)不規(guī)則的病灶，或治療后體積縮小不均勻的病灶三維體積測量法才能更靈敏地反映病灶的變化情況。Sohaib 等［26］同樣認為對于治療后體積變化不規(guī)律的病灶，長徑的改變并不能代表整個腫瘤病灶的變化，三維體積測量法對腫瘤病灶具有更好的評估價值。三維體積測量法較單徑測量法可更準(zhǔn)確地評價病灶大小和形態(tài)變化，當(dāng)病灶的形態(tài)、高度或短徑發(fā)生顯著且不規(guī)則變化時，應(yīng)采用三維體積測量法。但該方法僅在測量過程中記錄發(fā)生空洞的病灶，并未將空心部分從腫瘤總體積中扣除。因此，對于發(fā)生空洞的患者尤其是較大空洞患者的評估結(jié)果可能會造成偏差。由于某些腫瘤和正常組織以及肺不張影像學(xué)結(jié)果相似，這類腫瘤在進行三維體積測量時，其評估結(jié)果也可能會存在偏差。

3 結(jié)論與展望

經(jīng)貝伐珠單抗等抗血管生成藥物治療后出現(xiàn)的腫瘤空洞是預(yù)測PFS 的獨立因素。臨床研究評價發(fā)生空洞的腫瘤患者時發(fā)現(xiàn)，采用mRECIST 評價可更好地預(yù)測經(jīng)治療后發(fā)生明顯空洞（超過病灶最長總直徑10%）患者的臨床療效。美國肝臟病研究協(xié)會（American Association for the Study of Liver Diseases，AASLD）認為［27］在評估臨床療效時應(yīng)考慮腫瘤內(nèi)出現(xiàn)壞死區(qū)域致腫瘤負荷減少，而不僅僅是腫瘤整體大小的減小。因此，推薦將mRECIST 用于評估原發(fā)性肝癌患者的治療效果。而在NSCLC 領(lǐng)域，也有研究者采用mRECIST 對腫瘤空洞進行臨床評價，如Spigel 等［27］開展的一項阿特珠單抗治療NSCLC 的Ⅱ期臨床研究（FIR 試驗，NCT01846416）選擇采用mRECIST 評價的患者ORR 作為主要療效終點。Yu 等［29］開展了使用分子靶向治療肝癌患者并比較RECIST 1.1 與mRECIST 2 種評價方法的薈萃分析，共納入23 項研究，2574 例患者。根據(jù)mRECIST 評估，患者客觀緩解率（objective remission rate，ORR）為15.9%，高于經(jīng)RECIST 1.1評估的ORR（7.8%，P＜0.001）。

腫瘤在患者體內(nèi)生長與發(fā)展是復(fù)雜多樣的，包括發(fā)生空洞、三維結(jié)構(gòu)改變、僅內(nèi)部的密度改變等。三維體積測量法相較于單徑測量法對形態(tài)不規(guī)則、不均勻變化的病灶可更準(zhǔn)確地反映腫瘤病灶的形態(tài)變化，但其無法靈敏地反映形成較大空洞病灶的發(fā)展變化。在單徑測量法中，相較于經(jīng)典的RECIST 1.1，對于治療后發(fā)生顯著空洞的患者采用mRECIST 能夠更靈敏地反映患者的腫瘤發(fā)展變化。