COMMD7 在腦低級(jí)別膠質(zhì)瘤發(fā)生發(fā)展中作用機(jī)制的生物信息學(xué)分析

王小燕, 胡溢洪, 韓語誠, 鄒先瓊

（1.桂林醫(yī)學(xué)院智能醫(yī)學(xué)與生物技術(shù)學(xué)院實(shí)驗(yàn)教學(xué)中心，廣西 桂林 541199；2.廣西高校生物化學(xué)與分子生物學(xué)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，廣西 桂林 541199；3.桂林醫(yī)學(xué)院智能醫(yī)學(xué)與生物技術(shù)學(xué)院生物醫(yī)學(xué)工程教研室，廣西 桂林 541199）

美國中央腦瘤登記處數(shù)據(jù)［1］顯示：神經(jīng)膠質(zhì)瘤是僅次于腦膜瘤，為第二常見的原發(fā)性顱內(nèi)腫瘤，占所有原發(fā)性腦腫瘤的15.6%，占原發(fā)性惡性腦腫瘤的45.2%。腦低級(jí)別膠質(zhì)瘤（lowergrade glioma，LGG）是一種起源于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的支持膠質(zhì)細(xì)胞的高度異質(zhì)性的神經(jīng)膠質(zhì)瘤，是中樞神經(jīng)系統(tǒng)最常見和最具侵襲性的惡性腫瘤之一，占所有中樞神經(jīng)系統(tǒng)惡性腫瘤的45.2%，占所有原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)惡性腫瘤的80.0%［2］。目前的標(biāo)準(zhǔn)治療方法主要有最大限度的手術(shù)切除、體外放射治療和化療［3-4］，但對(duì)其靶向標(biāo)志物研究甚少，而靶向藥物的開發(fā)有助于LGG 患者的個(gè)體化治療，因此，識(shí)別更好的生物標(biāo)志物已成為目前的挑戰(zhàn)之一。新的生物標(biāo)志物可能有助于更好地理解LGG的分子基礎(chǔ)，可能在LGG 診斷、預(yù)后、膠質(zhì)瘤殘余監(jiān)測(cè)和治療反應(yīng)預(yù)測(cè)以及靶向藥物的開發(fā)中發(fā)揮重要作用。COMM 域包含蛋白質(zhì)7 （COMM domain-containing protein 7，COMMD7）是COMMD 家族成員之一，由一個(gè)保守和獨(dú)特的基序定義，稱為銅代謝基因MURR1（COMM）結(jié)構(gòu)域，位于人類20q11.21 染色體上，與多種人類實(shí)體腫瘤進(jìn)展有關(guān)［5］。COMMD7 基因在胰腺導(dǎo)管腺癌細(xì)胞中高表達(dá)，與胰腺導(dǎo)管腺癌患者預(yù)后不良相關(guān)；在人類胰腺導(dǎo)管腺癌細(xì)胞系中，抑制COMMD7 基因的表達(dá)可誘導(dǎo)應(yīng)激條件下的抗腫瘤作用［6］。COMMD7 基因高表達(dá)促進(jìn)了肝癌細(xì)胞的增殖［7］，COMMD7 基因沉默可抑制肝癌細(xì)胞遷移和 侵 襲［8］。COMMD7 通 過 與 核 因 子κB （nuclear factor-kappa B，NF-κB）的調(diào)節(jié)蛋白相互作用，從而 參 與NF-κB 信 號(hào) 的 終 止［6］，其 錯(cuò) 誤 調(diào) 控 與 多 種腫 瘤 有 關(guān)［6，9］，COMMD7 在 原 發(fā) 性 肝 細(xì) 胞 癌 的NF-κB 信號(hào)通路中發(fā)揮了雙重調(diào)控作用，一方面COMMD7 基因沉默可以抑制NF-κB p65 從而抑制腫瘤細(xì)胞增殖、遷移和侵襲，并且NF-κB 的沉默又會(huì)抑制COMMD7 基因的表達(dá)，進(jìn)一步抑制細(xì)胞增殖；另一方面COMMD7 基因通過激活信號(hào)傳導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄激活蛋白4 （signal transducer and activator of transcription 4，STAT4）蛋白抑制劑正向調(diào)控NF-κB［9］。此外，COMMD7 高表達(dá)還與急性髓系白血病的不良預(yù)后相關(guān)［10］。目前，COMMD7 基因在LGG 中的表達(dá)及其預(yù)后價(jià)值尚不清楚。本研究旨在分析COMMD7 基因的表達(dá)水平與LGG 預(yù)后之間的關(guān)系，以期尋找LGG 新的治療靶點(diǎn)，為進(jìn)一步探究LGG 癌變發(fā)生和發(fā)展的潛在分子機(jī)制提供參考。

1 材料與方法

1.1 數(shù)據(jù)獲取及處理從UCSC 基因組數(shù)據(jù)庫網(wǎng)站（https：//xenabrowser.net/datapages/）下載癌癥基因組數(shù)據(jù)庫（The Cancer Genome Atlas，TCGA）中的523 個(gè)LGG 樣本的RNA 測(cè)序數(shù)據(jù)以及基因型和基因表達(dá)量關(guān)聯(lián)數(shù)據(jù)庫（The Genotype-Tissue Expression，GTEx）中的1 152 個(gè)正常樣本的轉(zhuǎn)錄組RNA 測(cè)序數(shù)據(jù)及相應(yīng)的臨床信息。將FPKM 格式的RNA-Seq 基因表達(dá)數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)換為TPM 格式，并進(jìn)行l(wèi)og2轉(zhuǎn)換，以進(jìn)一步研究。

1.2 COMMD7 在LGG 樣本和正常樣本中表達(dá)差異及差異表達(dá)基因（differentially expressed genes，DEGs）鑒定采 用Mann-WhitneyU檢 驗(yàn) 分 析COMMD7 在523 例LGG 樣本和1 152 名正常樣本中的表達(dá)差異，以P< 0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。將523 例LGG 樣本分為COMMD7 低表達(dá)組和COMMD7 高表達(dá)組（以中位數(shù)為臨界值），使用R 語 言 的DESeq 軟 件 包［11］對(duì)COMMD7 低 表 達(dá) 組和 COMMD7 高 表 達(dá) 組 行 DEGs 鑒 定，以COMMD7 高表達(dá)組和低表達(dá)組間DEGs 表達(dá)量的比值，取以2 為底的對(duì)數(shù)的絕對(duì)值 |log2FC| > 1 且P<0.05 的DEGs 視為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

采用人類蛋白圖譜數(shù)據(jù)庫（The Human Protein Atlas，HPA）（www.proteinatlas.org）［12］驗(yàn)證COMMD7 蛋白在LGG 組織中的表達(dá)情況。在HPA 數(shù)據(jù)庫中檢索“COMMD7”得到在LGG組織與正常顱內(nèi)組織免疫組織化學(xué)檢測(cè)結(jié)果。

1.3 COMMD7 與LGG 患者預(yù)后的關(guān)系采用R語言的pROC 軟件包（1.17.0.1）對(duì)523 例LGG 樣本和1 152 名正常樣本進(jìn)行受試者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲線分析，以評(píng)估COMMD7 的轉(zhuǎn)錄表達(dá)在區(qū)分LGG 樣本和正常樣本的有效性，ROC 曲線下面積（area under curve，AUC）值 范 圍 在0.5～1.0 表 示50%～100%的辨別能力。

采用單因素和多因素比例風(fēng)險(xiǎn)（Cox）回歸分析COMMD7 在不同LGG 亞型中的預(yù)后價(jià)值，并采用R 語言的ggplot2 軟件包（3.3.3 版本）基于單因素和多因素Cox 回歸分析結(jié)果構(gòu)建森林圖，以P< 0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。采用R 語言的RMS 軟件包（6.2-0 版本）和R 語言的Survival 軟件包（3.2-10 版本），納入變量世界衛(wèi)生組織（World Health Organization，WHO）分級(jí)、異檸檬酸脫氫酶（isocitrate dehydrogenase，IDH）突變狀態(tài)、1p/19q 共缺失狀態(tài)、主要治療結(jié)果、組織學(xué)類型和COMMD7，基于多因素分析結(jié)果構(gòu)建預(yù)測(cè)模型的列線圖（Nomogram）和預(yù)測(cè)模型的校準(zhǔn)圖（Calibration），患者1、3 和5 年生存率是通過從總點(diǎn)軸直線到結(jié)果軸繪制一條線來確定，灰色的對(duì)角線為理想情況，藍(lán)色的叉代表每個(gè)點(diǎn)經(jīng)過分層Kaplan-Meier 校正后的結(jié)果。

采用Cox 回歸模型評(píng)價(jià)TCGA 數(shù)據(jù)中COMMD7 低表達(dá)組和與COMMD7 高表達(dá)組（以中位數(shù)為臨界值）HCC 患者預(yù)后差異，以P<0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

采用GEPIA 數(shù)據(jù)庫［13］（http：//gepia.cancerpku.cn/help.html）中 514 個(gè) LGG 樣 本 的COMMD7 表達(dá)譜數(shù)據(jù)，驗(yàn)證COMMD7 表達(dá)與LGG 患者預(yù)后關(guān)系（以中位數(shù)為臨界值），以P<0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。采用Oncolnc 數(shù)據(jù)庫（http：//www.oncolnc.org/）中510 個(gè)LGG 樣 本的COMMD7 表達(dá)譜數(shù)據(jù)進(jìn)一步驗(yàn)證COMMD7 表達(dá)與LGG 患者預(yù)后關(guān)系（以中位數(shù)為臨界值），以P< 0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

1.4 DEGs 的富集分析使用R 語言ClusteProfiler軟件包（3.14.3 版本）［14］對(duì)以2 為底的COMMD7高表達(dá)組和COMMD7 低表達(dá)組間DEGs 表達(dá)量比值的絕對(duì)值|logFC|>1.5 和P<0.05 為閾值的DEGs 進(jìn)行基因本體（Gene Ontology，GO）功能注釋分析和京都基因與基因組百科全書（Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomes，KEGG）通路分析，獲得DEGs 的分子功能（molecular function，MF）、生物學(xué)過程（biological process，BP）和細(xì)胞成分（cellular component，CC）等注釋分析和通路富集分析，以P<0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。使用R 語言ClusteProfiler 軟件包（3.14.3 版本）［14］以從分子簽名數(shù)據(jù)庫 （MSigDB）下載C2.cp.v7.0.symbols.gmt 作為基因集富集分析（Gene Set Enrichment Analysis，GSEA）的目標(biāo)集合，對(duì)DEGs 進(jìn)行GSEA，獲得DEGs 顯著富集的基因集。每個(gè)分析將基因集排列1 000 次，以P<0.05 和錯(cuò)誤發(fā)現(xiàn)率（false discovery rate，F(xiàn)DR）值<0.25 被認(rèn)為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

1.5 免疫浸潤分析采用TISIDB 網(wǎng)站（http：//cis.hku.hk/TISIDB）［15］評(píng) 估COMMD7 表 達(dá) 與 免疫細(xì)胞浸潤水平、免疫檢查點(diǎn)、免疫刺激因子和趨化因子之間的相關(guān)性。以P<0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 COMMD7 基因在LGG 樣本和正常樣本中表達(dá)差異及DEGs 的鑒定Mann-WhitneyU檢驗(yàn)分析結(jié)果顯示：與正常樣本比較，COMMD7 基因在LGG 樣本中的表達(dá)明顯上調(diào)（圖1）。HPA 數(shù)據(jù)庫的分析結(jié)果顯示：COMMD7 基因在LGG 樣本中的表達(dá)明顯上調(diào)（圖2）。COMMD7 低表達(dá)組和COMMD7 高表達(dá)組中發(fā)現(xiàn)764 個(gè)DEGs，包括654 個(gè)上調(diào)DEGs 和110 個(gè)下調(diào)DEGs（圖3）。

圖1 COMMD7 在正常樣本和腦LGG 樣本中的表達(dá)（TCGA 數(shù)據(jù)庫）Fig.1 Expressions of COMMD7 in normal samples and brain LGG samples（TCGA Database）

圖2 COMMD7 在正常樣本和腦LGG 樣本中的表達(dá)（HPA 數(shù)據(jù)庫）（Bar=200 μm）Fig.2 Expressions of COMMD7 in normal samples and brain LGG samples（HPA Database）（Bar=200 μm）

圖3 DEGs 的火山圖Fig.3 Volcano plot of DEGs

2.2 COMMD7 與LGG 患者預(yù)后的關(guān)系森林圖結(jié)果顯示：COMMD7 基因表達(dá)水平與WHO 分級(jí)、IDH 突變狀態(tài)、1p/19q 共缺失狀態(tài)、主要治療結(jié)果和組織學(xué)類型等亞型呈明顯正相關(guān)關(guān)系（P<0.05）（圖4）。預(yù)測(cè)模型列線圖顯示：COMMD7基因表達(dá)水平越高，對(duì)預(yù)測(cè)模型的貢獻(xiàn)越大，患者1、3 和5 年生存率越低（圖5A），預(yù)測(cè)模型列線圖的校準(zhǔn)圖顯示患者1、3 和5 年的實(shí)際生存率線與理想情況灰色線貼近，證實(shí)了該列線圖預(yù)測(cè)的準(zhǔn)確性（圖5B），COMMD7 是LGG 的獨(dú)立預(yù)后因素。ROC 曲線分析結(jié)果顯示：COMMD7 用于區(qū)分癌組織與癌旁組織具有較高的診斷價(jià)值（AUC=0.835，95%CI：0.816～0.853）（圖5C）。Cox 回歸分析結(jié)果顯示：COMMD7 高表達(dá)組LGG 患者的生存率明顯低于COMMD7 低表達(dá)組（P<0.001），表明COMMD7 高表達(dá)與LGG 患者的預(yù)后不良有明顯關(guān)聯(lián)（圖6A）。GEPIA 數(shù)據(jù)庫和Oncolnc 數(shù)據(jù)庫的數(shù)據(jù)分析結(jié)果顯示：COMMD7高表達(dá)組LGG 患者的生存率明顯低于COMMD7低表達(dá)組（P=0.003，P=0.006）（圖6B 和6C）。

圖4 Cox 回歸分析結(jié)果Fig.4 Results of Cox regression analysis

圖5 預(yù)后預(yù)測(cè)模型和ROC 曲線Fig.5 Prognostic predition model and ROC curve

圖6 COMMD7 高表達(dá)組和COMMD7 低表達(dá)組腦LGG 患者生存曲線圖Fig.6 Survival curves of brain LGG patients in high expression of COMMD7 group and low expression of COMMD7 group

2.3 DEGs 的富集分析GO 功能富集分析結(jié)果顯示：與BP 關(guān)聯(lián)顯著富集的共有71 條，其中前3 條分別是模式規(guī)范過程（GO：0007389）、區(qū)域化（GO：0003002）和 前/后 模 式 規(guī) 范 （GO：0009952）（P<0.05）；與CC 關(guān)聯(lián)顯著富集的共有5 條，其中前3 條分別是高密度脂蛋白（GO：0034364）、血漿脂蛋白顆粒（GO：0034358）和血漿脂蛋白粒子（GO：0034358）（P<0.05）；與MF 關(guān)聯(lián)顯著富集的共有36 條，其中前3 條分別是DNA 結(jié)合轉(zhuǎn)錄激活子活性/RNA 聚合酶Ⅱ特異性（GO：0001228）、增強(qiáng)子序列特異性DNA 結(jié)合（GO：0001158）和增強(qiáng)子綁定（GO：0035326）（P<0.05）。KEGG 生物通路富集分析結(jié)果顯示：顯著富集的通路僅有1 條（P<0.05），為癌癥中的轉(zhuǎn)錄失調(diào)通路（hsa05202）（圖7A）。

GSEA 分析結(jié)果顯示：與KEGG 數(shù)據(jù)庫中細(xì)胞周期（N=1.950，P=0.012）（圖7B）、WP數(shù)據(jù)庫中細(xì)胞周期（N=1.944，P=0.012）（圖7C）、G2/M 檢查點(diǎn)（N=2.118，P=0.001）（圖7D）和G2/M DNA 損 傷 檢 查 點(diǎn)（N=1.879，P=0.012）（圖7E）密切相關(guān)的基因集在COMMD7 高表達(dá)LGG 樣本中顯著 富集（P<0.05）。COMMD7 高表達(dá)與腫瘤密切相關(guān)的p53 穩(wěn)定有關(guān)（N=1.793，P=0.012）（圖7F），可以激活p53 下游通路（N=1.782，P=0.012）（圖7G）和p53 信號(hào)通路（N=1.762，P=0.012）（圖7H），激活Tp53調(diào)控細(xì)胞周期基因的轉(zhuǎn)錄（N=1.766，P=0.018）（圖7I）。

圖7 COMMD7 低表達(dá)組和COMMD7 高表達(dá)組之間的DEGs 的富集分析Fig.7 Enrichment analysis of DEGs between low expression of COMMD7 group and high expression of COMMD7 group

2.4 COMMD7 基因表達(dá)與LGG 免疫細(xì)胞浸潤的關(guān)系應(yīng)用TISIDB 數(shù)據(jù)庫數(shù)據(jù)進(jìn)行Spearman 相關(guān)性分析，結(jié)果顯示：COMMD7 基因表達(dá)水平與活化的CD8+T 淋巴細(xì)胞、中樞記憶CD8+T 淋巴細(xì)胞和CD56bright自然殺傷細(xì)胞等15 種細(xì)胞數(shù)量呈明顯正相關(guān)關(guān)系（P<0.05），與活化的B 淋巴細(xì)胞和記憶B 淋巴細(xì)胞數(shù)量呈明顯負(fù)相關(guān)關(guān)系（P<0.05）（圖8A～8F）。COMMD7 基因表達(dá)水平與吲哚胺2，3-加雙氧酶1（indoleamine 2，3-dioxygenase 1，IDO1）、半 乳 凝 素9 （galactin 9，LGALS9）和CD244 等11 關(guān)鍵的免疫檢查點(diǎn)基因表達(dá)水平呈明顯正相關(guān)關(guān)系（P<0.05），與CD274 （PD-L1）、激酶插入?yún)^(qū)域受體（kinase insert domain receptor，KDR）和帶有Ig 及ITIM 結(jié)構(gòu)域的T 淋巴細(xì)胞免疫受體（T cell immunoreceptor with Ig and ITIM domains，TIGIT）表達(dá)水平呈明顯負(fù)相關(guān)關(guān)系（P<0.05）（圖8G～8M）。CD40、CD276 和CD48等8 個(gè)關(guān)鍵免疫刺激因子（圖8N～8S）及C-C 基序趨化因子配體2（C-C motif chemokine ligand 2，CCL2）、C-C 基 序 趨 化 因 子 配 體5 （C-C motif chemokine ligand 5，CCL5）和C-X-C 基序趨化因子 配 體 9 （C-X-C motif chemokine ligand 9，CXCL9）等7 個(gè)免疫趨化因子（圖8T～8Y）的表達(dá)水平與COMMD7 基因表達(dá)水平呈明顯正相關(guān)關(guān)系（P<0.05）。

圖8 COMMD7 表達(dá)與腦LGG 微環(huán)境中免疫浸潤的關(guān)系Fig.8 Relationships between expression of COMMD7 and immune infiltration in brain LGG microenvironment

3 討 論

COMMD7 與胰腺導(dǎo)管腺癌、肝細(xì)胞癌和急性髓 系 白 血 病 進(jìn) 展 有 關(guān)［6，8，10］。本 研 究 結(jié) 果 顯 示：COMMD7 在LGG 樣本中明顯高表達(dá)，基于單因素和多因素Cox 回歸分析證明了COMMD7 是LGG獨(dú)立的預(yù)后因素，構(gòu)建了列線圖和校準(zhǔn)圖，證明了COMMD7 對(duì)LGG 患 者1、3 和5 年 生 存 率 預(yù) 測(cè) 的

準(zhǔn)確性，應(yīng)用COMMD7 區(qū)分癌組織和癌旁組織具有較高的診斷價(jià)值，并采用多個(gè)數(shù)據(jù)庫數(shù)據(jù)進(jìn)行了驗(yàn)證，COMMD7 上調(diào)是LGG 患者的不良預(yù)后因子，且與LGG 的進(jìn)展呈正相關(guān)關(guān)系，可作為LGG的預(yù)后預(yù)測(cè)因子。

本研究結(jié)果顯示：在COMMD7 低表達(dá)組和COMMD7 高表達(dá)組之間明顯差異表達(dá)的有764 個(gè)DEGs。GO-KEGG 功能富集分析結(jié)果顯示：上述DEGs 的整體功能與轉(zhuǎn)錄有關(guān)，KEGG 通路為癌癥中的轉(zhuǎn)錄失調(diào)通路，提示COMMD7 可能通過影響轉(zhuǎn)錄過程中的一些重要的細(xì)胞成分和酶的功能導(dǎo)致轉(zhuǎn)錄失調(diào)，進(jìn)而對(duì)LGG 產(chǎn)生影響。GSEA 分析結(jié)果顯示：與細(xì)胞周期、細(xì)胞周期中G2/M 檢查點(diǎn)和p53 相關(guān)通路的DEGs 在COMMD7 高表達(dá)樣本中明顯富集。細(xì)胞周期與腫瘤的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)［16-18］，而周期蛋白依賴性激酶（cyclin-dependent kinases，CDKs）的激活和失活可調(diào)控細(xì)胞周期進(jìn)程［19］。研 究［20-22］表 明：CDKs 與 膠 質(zhì) 母 細(xì) 胞 瘤 進(jìn)展密切相關(guān)。細(xì)胞周期G2/M 檢查點(diǎn)通過允許細(xì)胞在進(jìn)入有絲分裂前修復(fù)DNA 損傷，在維持染色體完整性方面發(fā)揮重要作用［23］。腫瘤抑制因子p53 與細(xì)胞周期進(jìn)展有密切關(guān)聯(lián)，在腫瘤中誘導(dǎo)G2/M 阻滯［24-25］，上述結(jié)果提示COMMD7 可能通過與腫瘤發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)的細(xì)胞周期相關(guān)通路、p53 相關(guān)通路和癌癥中的轉(zhuǎn)錄失調(diào)通路來共同影響LGG 的發(fā)生發(fā)展。

腫瘤微環(huán)境中的免疫浸潤在腫瘤發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮關(guān)鍵作用，并影響腫瘤患者的臨床預(yù)后［26］。隨著腫瘤免疫治療的興起，膠質(zhì)瘤免疫微環(huán)境的研究逐漸成為研究熱點(diǎn)，在該領(lǐng)域取得了快速的進(jìn)展［27-28］。非SMC-凝聚素Ⅰ復(fù)合物G 亞單位（non-SMC condensin Ⅰ complex subunit G，NCAPG）促進(jìn)膠質(zhì)瘤的腫瘤進(jìn)展，調(diào)節(jié)免疫細(xì)胞浸潤［29］；類波多坎 1（podocan like 1，PODNL1）甲基化可作為一種預(yù)后生物標(biāo)志物，并與低級(jí)別膠質(zhì)瘤中的免疫細(xì)胞浸潤和免疫檢查點(diǎn)阻斷反應(yīng)相關(guān)［30］。本研究結(jié)果顯示：COMMD7 基因表達(dá)水平與多個(gè)免疫細(xì)胞的數(shù)量呈明顯正相關(guān)關(guān)系。本研究中KEGG通路和GSEA 富集分析結(jié)果均顯示上述DEGs 在與腫瘤密切相關(guān)的通路中顯著富集，推測(cè)可能COMMD7 高表達(dá)組通過參與腫瘤信號(hào)通路誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞更容易發(fā)生免疫逃逸，從而影響LGG 的進(jìn)展和預(yù)后。本研究結(jié)果還顯示：COMMD7 基因表達(dá)水平與多個(gè)關(guān)鍵免疫檢查點(diǎn)和免疫趨化因子表達(dá)水平有明顯關(guān)聯(lián)。COMMD7 與免疫檢查點(diǎn)CD274的表達(dá)水平呈明顯負(fù)相關(guān)關(guān)系，而CD274 可以促進(jìn)腫瘤細(xì)胞脂質(zhì)過氧化和鐵死亡［31］。鐵死亡是一種近期發(fā)現(xiàn)的由脂質(zhì)活性氧的鐵依賴性積累引起的調(diào)節(jié)細(xì)胞死亡的形式［32］。研究［33］表明：鐵死亡是膠質(zhì)瘤中最富集的程序性細(xì)胞死亡過程，可誘導(dǎo)免疫抑制和免疫治療抵抗，且通過聯(lián)合鐵死亡與CD274 免疫檢查點(diǎn)的實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明鐵死亡抑制劑鐵抑素-1 與免疫檢查點(diǎn)CD274 聯(lián)用效果更佳。因此，推測(cè)COMMD7 高表達(dá)組可能通過抑制免疫檢查點(diǎn)CD274 的表達(dá)來抑制LGG 鐵死亡，從而影響LGG的進(jìn)展和預(yù)后，COMMD7 可能在LGG 患者免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療（immune checkpoint blockade，ICB）中發(fā)揮關(guān)鍵作用。

綜上所述，本研究揭示了COMMD7 的高表達(dá)與LGG 患者不良預(yù)后有關(guān)。以往的研究往往局限于研究基因與癌癥相關(guān)通路，而本研究不僅分析了COMMD7 可能作用于LGG 的通路，還結(jié)合了免疫治療來共同探討COMMD7 在LGG 治療中可能作用，表明COMMD7 可能是免疫治療的一個(gè)新的靶點(diǎn)，并可能與LGG 鐵死亡有關(guān)，為LGG 治療提供了新的思路。然而，COMMD7 與基因改變之間的調(diào)控機(jī)制及癌癥相關(guān)的通路和免疫作用機(jī)制仍有待于進(jìn)一步在膠質(zhì)瘤細(xì)胞系和膠質(zhì)瘤樣本中驗(yàn)證確定。