亞胺培南/西司他丁治療社區(qū)獲得性肺炎導致的精神系統(tǒng)異常1例

楊程堰

亞胺培南/西司他丁抗菌譜廣、抗菌作用強和對β-內(nèi)酰胺酶高度穩(wěn)定,對各種革蘭陽性菌、革蘭陰性菌(包括銅綠假單胞菌、不動桿菌屬)和多數(shù)厭氧菌具有強大的抗菌活性[1]。在使用亞胺培南/西司他丁的過程中,應警惕癲癇等中樞神經(jīng)系統(tǒng)嚴重不良反應的發(fā)生,特別是具有中樞神經(jīng)系統(tǒng)基礎疾患和腎功能減退的患者更應嚴格掌握給藥劑量。本文就1例亞胺培南/西司他丁治療社區(qū)獲得性肺炎(CAP)導致的精神系統(tǒng)異常的病例進行分析,強化對本類藥物中樞神經(jīng)系統(tǒng)不良反應的認識,為患者提供更完善合理的藥學監(jiān)護。現(xiàn)報道如下。

1 病例資料

患者,男,74歲,主因“發(fā)熱咳嗽3 d”入院?；颊? d前發(fā)熱,最高39.5 ℃,無明顯畏寒寒顫,有咳嗽咯痰表現(xiàn),咯黃色膿痰,遂至我院急診就診,查血常規(guī)：WBC白細胞(WBC)計數(shù)25.3×109/L、中性粒細胞百分比(NE%)94.6%;炎性指標：C反應蛋白(CRP)264.07 mg/L;凝血象：部分凝血活酶時間34.2 s,D-二聚體3.04 μg/ml FEU,纖維蛋白原降解產(chǎn)物15.7 μg/ml;血氣分析：pH 7.46,動脈血二氧化碳分壓(PaCO2)33.2 mmHg,動脈血氧分壓(PaO2)77.5 mmHg;肝腎功能：無明顯異常;胸部CT：左肺炎性反應(左下肺為主)伴左下肺實變,左側少量胸腔積液,雙肺少許纖維化病灶。擬以肺部感染收住我院呼吸科。既往有高血壓病病史20余年,最高186/96 mmHg,平素服用非洛地平,具體控制不詳;有“冠狀動脈支架置入術后”一年半余;有帕金森病病史5年余;有“腔隙性腦梗死”病史5年余。查體：T 38.6 ℃,P 90 次/min,R 20 次/min,BP 110/76 mmHg。神志清,精神萎,平車推入病房。雙側胸廓對稱無畸形,雙肺呼吸音稍粗,無胸膜摩擦音。入院診斷：肺部感染、腔隙性腦梗死、高血壓3級(很高危)、冠心病。

2 主要治療經(jīng)過與藥學監(jiān)護

2.1 病情進展情況及給藥情況 患者入院后完善相關檢查,初始(2021年5月18日)予比阿培南0.3 g靜脈滴注每8小時1次,聯(lián)合莫西沙星0.4 g靜脈滴注每天1次抗感染;溴己新4 mg靜脈滴注每天2次及桉檸蒎腸溶軟膠囊0.3 g口服每天3次祛痰;那曲肝素鈣4 100 U皮下注射每天1次抗凝;泮托拉唑80 mg靜脈滴注每天1次護胃。入院第2天(5月19日)患者晨起仍有發(fā)熱,體溫最高38.5 ℃,有咳嗽咯痰,咯黃膿痰,稍感胸悶。復查實驗室指標：血常規(guī)：WBC計數(shù)19.7×109/L,NE% 89.3%;炎性指標：紅細胞沉降率(ESR)69.0 mm/h,CRP 261.00 mg/L,降鈣素原(PCT)3.66 ng/ml;肝功能：天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)124 U/L,丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)68 U/L,堿性磷酸酶(ALP)171 U/L,γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶(GGT)62 U/L,總膽紅素(TBil)20.5 μmol/L;腎功能：無明顯異常;肺炎支原體抗體IgG+IgM：陰性;涂片未找到抗酸桿菌。醫(yī)師考慮抗感染效果不佳,抗感染方案調(diào)整為比阿培南0.3 g靜脈滴注每8小時1次聯(lián)合利奈唑胺0.6 g靜脈滴注每12小時1次。入院第4天(5月21日),患者仍有發(fā)熱,體溫較前有所下降,最高為37.5 ℃,咳嗽咯痰較前稍有好轉(zhuǎn),仍有黃色黏痰,偶感胸悶氣急,復查實驗室指標：血常規(guī)：WBC計數(shù)19.0×109/L,NE% 86.7%;炎性指標：ESR 62.0 mm/h,CRP 238.0 mg/L,PCT 0.75 ng/ml;新型隱球菌檢測：滴度陰性;肝功能：AST 50 U/L,ALT 50 U/L,ALP 137 U/L,GGT 50 U/L,TBil 12.6 μmol/L;腎功能無明顯異常?？垢腥痉桨刚{(diào)整為單用亞胺培南/西司他丁1 g靜脈滴注每8小時1次?？垢腥痉桨刚{(diào)整第3天(5月23日)00：30患者開始出現(xiàn)言語增多,不能識人等現(xiàn)象,但神志尚清,可正確對答,心電監(jiān)護無明顯異常,予急查血氣分析：氧分壓71.5 mmHg,二氧化碳分壓37.0 mmHg,酸堿度7.444,氧飽和度96.4%;復查CT平掃(胸部+頭顱)：(1)右側放射冠區(qū)小片軟化灶,兩側基底節(jié)區(qū)腔梗,腦萎縮,腦白質(zhì)變性;(2)左肺炎性反應(左下肺為主)伴左下肺實變,左側少量胸腔積液,較5月18日CT片大致相仿。本次患者中樞神經(jīng)系統(tǒng)毒性癥狀考慮與亞胺培南/西司他丁的使用有關?？垢腥痉桨溉哉{(diào)整為初始抗感染方案：比阿培南0.3 g靜脈滴注每8小時1次聯(lián)合莫西沙星 0.4 g靜脈滴注每天1次?；颊呷朐旱?7天(6月3日),患者一般情況可,無畏寒發(fā)熱,咳嗽咯痰較前好轉(zhuǎn),復測復查實驗室指標：血常規(guī)：WBC計數(shù)9.2×109/L,NE% 73.7%;炎性指標：PCT 0.1 ng/ml。結合患者個人意愿,帶頭孢地尼分散片及左氧氟沙星片出院。住院期間抗感染用藥方案見表1。

表1 住院期間抗感染用藥方案

2.2 臨床藥師參與藥物抗感染治療方案的制定與調(diào)整的藥學監(jiān)護點

2.2.1 初始抗感染治療方案的建議及分析：患者因發(fā)熱咳嗽3 d入院,伴黃色膿痰,結合患者血象、炎性指標及胸部CT結果,CAP診斷明確,根據(jù)《中國成人社區(qū)獲得性肺炎診斷和治療指南(2016年版)》CAP病原學特點,結合患者為有基礎疾病的老年患者,可能的病原菌考慮有肺炎鏈球菌、肺炎支原體、流感嗜血桿菌、肺炎克雷伯菌等腸桿菌科細菌、卡他莫拉菌、厭氧菌、軍團菌、流感病毒、呼吸道合胞病毒(RSV)等。針對以上病原菌,可選用的抗菌藥物有：(1)青霉素類/酶抑制劑復合物;(2)第3代頭孢菌素或其酶抑制劑復合物、頭霉素類、氧頭孢烯類及厄他培南等碳青霉烯類;(3)上述藥物單用或聯(lián)合大環(huán)內(nèi)酯類;(4)呼吸喹諾酮類[2]。本例患者有留置植入物及腔隙性腦梗死病史,應進一步考慮腸桿菌科細菌及誤吸引起的厭氧菌感染的可能。比阿培南為碳青霉烯類抗生素,通過抑制細菌細胞壁的合成而發(fā)揮抗菌作用,對革蘭陽性、革蘭陰性的需氧和厭氧菌有廣譜抗菌活性。莫西沙星為呼吸喹諾酮類抗菌藥物,對革蘭陽性菌、革蘭陰性菌、厭氧菌、抗酸菌和非典型微生物如支原體、衣原體和軍團菌具有廣譜抗菌活性。兩者均能較全面地覆蓋本例患者可能存在的病原菌,患者目前病癥較輕,建議單用一種抗菌藥物即可。

入院第4天(5月21日),患者仍有發(fā)熱,體溫37.5 ℃,咳嗽咯痰較前稍有好轉(zhuǎn),仍有黃色粘痰,偶感胸悶氣急,復查實驗室指標：血常規(guī)：WBC計數(shù)19.0×109/L,NE% 86.7%;炎性指標：ESR 62.0 mm/h,CRP 238.0 mg/L,PCT 0.75 ng/ml;新型隱球菌檢測：滴度陰性;肝功能：AST 50 U/L,ALT 50 U/L,ALP 137 U/L,GGT 50 U/L,TBil 12.6 μmol/L;腎功能無明顯異常?？垢腥痉桨刚{(diào)整為單用亞胺培南西司他丁鈉1 g靜脈滴注每8小時1次。亞胺培南/西司他丁屬碳青霉烯類抗菌藥物,抗菌譜廣,對革蘭陽性菌、腸桿菌科細菌、銅綠假單胞菌等糖不發(fā)酵菌及厭氧菌均具有強大的抗菌活性,同時,碳青霉烯類對細菌產(chǎn)生的β-內(nèi)酰胺酶包括ESBLs及頭孢菌素酶均高度穩(wěn)定。值得注意的是,亞胺培南在使用過程應特別關注老年患者的用藥安全性,特別是合并有中樞神經(jīng)系統(tǒng)基礎疾病、腎功能減退的患者,更容易發(fā)生癲癇、肌陣攣和意識障礙等中樞神經(jīng)系統(tǒng)毒性反應。結合患者存在腔隙性腦梗死的病史,本例患者抗感染治療方案調(diào)整為亞胺培南/西司他丁,臨床藥師認為依據(jù)不充分,極易誘發(fā)患者中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾患,且亞胺培南與比阿培南同屬碳青霉烯類抗菌藥物,在病原菌覆蓋范圍無明顯區(qū)別。臨床醫(yī)師考慮患者目前精神狀態(tài)佳,腎功能各項指標正常,仍調(diào)整為單用亞胺培南/西司他丁,患者單用亞胺培南/西司他丁第3天凌晨出現(xiàn)言語增多、不能識人的現(xiàn)象,抗感染方案重新調(diào)整為初始抗感染方案：比阿培南聯(lián)合莫西沙星。比阿培南雖與亞胺培南同屬碳青霉烯類抗菌藥物,但其中樞神經(jīng)系統(tǒng)毒性反應遠低于亞胺培南/西司他丁,且患者入院初始使用比阿培南抗感染治療耐受性良好,未出現(xiàn)明顯的不良反應,此次抗感染方案調(diào)整合理。考慮碳青霉烯類抗菌藥屬時間依賴性抗菌藥物,可通過增加給藥次數(shù)、延長滴注時間提高%T>MIC,達到優(yōu)化治療的目的[3]?；诒劝⑴嗄显谥袊潞粑栏腥净颊咧械娜后w藥代動力學研究,隨著劑量從0.3 g每12小時1次增加到0.3 g 每6小時2次(0.5 h輸注)或輸注時間從0.5 h延長至3 h(0.3 g每6小時1次),臨床療效呈逐步上升趨勢[4]。本例患者腎功能正常,建議可將比阿培南0.3 g靜脈滴注每8小時1次提高劑量至0.3 g靜脈滴注每6小時1次,同時延長輸注時間至3 h,以達到更佳的治療效果。

2.3 臨床藥師對患者藥品不良反應進行監(jiān)測的藥學監(jiān)護點

2.3.1 肝功能異常的監(jiān)護：患者入院第2天肝功能提示：AST 124 U/L,ALT 68 U/L,存在轉(zhuǎn)氨酶輕度升高,患者當前處于入院初始治療階段,使用的藥物較簡單,主要為抗菌藥物比阿培南聯(lián)用莫西沙星,在臨床試驗中,碳青霉烯類抗菌藥物(包括厄他培南、亞胺培南、美羅培南及比阿培南等)發(fā)生異常肝臟反應的頻率低,與頭孢菌素類相似。而喹諾酮類藥物的研究,臨床上該類藥引起肝臟損害的病例報道較少,報道的肝臟損害類型主要為無癥狀的血清轉(zhuǎn)氨酶水平升高,肝細胞損傷、膽汁淤積型肝損傷、膽管減少、急性肝功能衰竭等,反應大多輕微。針對以上討論,臨床醫(yī)師及臨床藥師對此次轉(zhuǎn)氨酶輕度升高現(xiàn)象暫不予停藥及相關對癥處理,繼續(xù)監(jiān)測患者肝功能檢查,患者入院第4天復查肝功能指標基本恢復正常。臨床藥師在患者用藥過程中應充分發(fā)揮自己的專業(yè)知識,此次肝功能異常類似現(xiàn)象,應詳細詢問患者的藥物過敏史,在使用可疑肝損傷或明確肝損傷的藥物時均應定期監(jiān)測肝功能。在此過程中,臨床藥師應積極參與臨床實踐,能從藥學的角度發(fā)揮優(yōu)勢,提供更加合理的用藥方案供醫(yī)師選擇,使患者得到更加安全、有效的藥物治療。

2.3.2 神經(jīng)精神癥狀的監(jiān)護：患者使用亞胺培南/西司他丁的第3天凌晨00：30出現(xiàn)言語增多、不能識人的現(xiàn)象,心電監(jiān)護無明顯異常,急查血氣分析無明顯異常,復查頭顱CT：右側放射冠區(qū)小片軟化灶,雙側基底節(jié)區(qū)腔梗,腦萎縮,腦白質(zhì)變性。排除患者本身疾病的影響,本次異常行為主要考慮與亞胺培南/西司他丁的中樞神經(jīng)系統(tǒng)毒性相關。出現(xiàn)上述不良反應癥狀后,結合患者本身存在腔隙性腦梗死病史且患者目前肺炎癥狀未完全控制,藥師建議立即停用亞胺培南/西司他丁,可改用同為碳青霉烯類但中樞神經(jīng)系統(tǒng)毒性最小的美羅培南繼續(xù)抗感染治療,并密切關注患者的病情變化,若患者中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀未明顯好轉(zhuǎn),可給予相應的鎮(zhèn)靜措施。醫(yī)師考慮患者初始抗感染方案選用比阿培南安全性較高,且未出現(xiàn)類似的中樞神經(jīng)系統(tǒng)不良反應,方案仍調(diào)整為初始入院時的比阿培南聯(lián)用莫西沙星繼續(xù)抗感染。停用亞胺培南/西司他丁第2天,醫(yī)師查房時患者精神狀態(tài)平穩(wěn),異常行為癥狀消失。雖比阿培南中樞神經(jīng)系統(tǒng)不良反應較亞胺培南罕見,但臨床上也有報道,患者用藥過程中還應繼續(xù)加強監(jiān)護。臨床藥師在此過程中應主動告知患者此次不良反應的原因和藥物,以便患者今后就診時告知醫(yī)師避免使用,囑咐患者注意休息,保持良好心態(tài)。

3 分析與討論

3.1 亞胺培南/西司他丁的神經(jīng)毒性 亞胺培南/西司他丁為碳青霉烯類復方制劑,西司他丁為腎脫氫肽酶抑制劑,可完全阻止亞胺培南在腎內(nèi)的代謝,提高療效并降低降解產(chǎn)物的腎毒性。一般亞胺培南/西司他丁的耐受性良好,不良反應較輕微,大多與亞胺培南相關,主要表現(xiàn)為惡心、嘔吐、腹瀉等胃腸道反應,癲癇、肌陣攣和意識障礙等嚴重的中樞神經(jīng)系統(tǒng)反應亦有發(fā)生,易發(fā)生于有中樞神經(jīng)系統(tǒng)基礎疾病、腎功能減退或劑量過大的患者。該神經(jīng)毒性可能與碳青霉烯類分子的結構有關,其R位碳原子上引入與其他抗生素不同的側鏈,可與中樞神經(jīng)系統(tǒng)抑制性神經(jīng)遞質(zhì)γ-氨基丁酸結合,阻斷中樞抑制性遞質(zhì)的作用,減少神經(jīng)細胞膜的氯化物電導,降低神經(jīng)細胞上鈉、鉀交換泵的活性,從而增強機體的中樞神經(jīng)興奮作用,這也是導致患者癲癇發(fā)作的主要原因[5]。亞胺培南/西司他丁對中樞神經(jīng)系統(tǒng)γ-氨基丁酸的親和力較大,因此較其他的碳青霉烯類更容易引起癲癇等中樞神經(jīng)系統(tǒng)毒性癥狀,研究表明單獨使用亞胺培南與聯(lián)用西司他丁鈉引起癲癇的發(fā)生率相同,說明西司他丁對中樞神經(jīng)系統(tǒng)不良反應無影響。中樞神經(jīng)系統(tǒng)毒性反應在亞胺培南/西司他丁中最高,約為0.3%～1%,不適用于腦膜炎的治療,該發(fā)生率通常與劑量和滴速相關,用量大(4 g/d)、滴速快,特別是老年人、有中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾患基礎、腎功能不全或有癲癇史者更易發(fā)生。而美羅培南同為碳青霉烯類藥物,其神經(jīng)毒性較亞胺培南/西司他丁輕,發(fā)生率<0.1%,臨床上可用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染,FDA已批準用于兒童化膿性腦膜炎的治療,從碳青霉烯類藥物化學結構式構效關系解釋,C-3位堿性的強弱影響藥物的神經(jīng)毒性及腎毒性。堿性越強,神經(jīng)毒性及腎毒性越強,堿性越弱,神經(jīng)毒性及腎毒性越弱,美羅培南C-3位的堿性最弱,神經(jīng)和腎毒性最小。因此,存在腦部外傷、癲癇、腔隙性腦梗死等病史或腎功能不全的患者,美羅培南較其他碳青霉烯類更有優(yōu)勢。

3.2 亞胺培南/西司他丁與比阿培南的比較 亞胺培南與比阿培南同屬碳青霉烯類抗菌藥物,抗菌譜廣,對革蘭陽性菌和革蘭陰性菌、厭氧菌及多重耐藥的細菌均有很強的廣譜抗菌活性,不同的是,亞胺培南對革蘭陽性菌的抗菌活性略高于比阿培南,而對革蘭陰性菌的抗菌活性則低于比阿培南[6]。與亞胺培南相比,比阿培南對β-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定性更優(yōu),且不易被人腎脫氫酶-1(DHP-1)水解,具有更高的穩(wěn)定性,應用時無需與DHP-1抑制劑聯(lián)合組方。有研究發(fā)現(xiàn),比阿培南對抑制銅綠假單胞菌和厭氧菌的作用比亞胺培南強2～4倍,抑制耐藥銅綠假單胞菌的作用比美羅培南強4～8倍[7]。此外,亞胺培南/西司他丁與比阿培南在腎毒性及中樞神經(jīng)系統(tǒng)毒性方面有所區(qū)別,比阿培南的安全性更高。亞胺培南/西司他丁的中樞毒性發(fā)生率高達0.3%～1%,與劑量和速度相關,用量大(>4 g/d)、滴速快,特別是老年人、有中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病基礎、腎功能不全或有癲癇史者更容易發(fā)生。與亞胺培南相比,比阿培南具有更好的外膜滲透性和化學穩(wěn)定性,同時其腎毒性和中樞神經(jīng)系統(tǒng)毒性也有所降低[8]。在官堂明等[9]的研究中,比阿培南在中、重度下呼吸道感染治療中的臨床有效率和細菌清除率均優(yōu)于亞胺培南/西司他丁,且中樞神經(jīng)系統(tǒng)不良反應發(fā)生率低于亞胺培南/西司他丁。

4 小 結

碳青霉烯類抗菌藥由于其廣譜、強效的抗菌作用及細菌耐藥率低等特點被廣泛用于臨床,各種培南類優(yōu)缺點各有不同,在制定治療方案的過程中應結合患者實際情況,根據(jù)不同碳青霉烯類抗菌藥的不同特點,擇定最優(yōu)方案。亞胺培南/西司他丁進入臨床以來,對重癥感染的效果有目共睹,是多重耐藥菌感染的首選藥物之一,但由于其在中樞神經(jīng)系統(tǒng)方面的毒性反應,對特定人群的使用稍有限制。研究表明亞胺培南/西司他丁的中樞神經(jīng)系統(tǒng)毒性反應主要是由于其化學結構中含有堿性較強的氨基酸側鏈與GABA受體的親和力較高所致,而美羅培南作為碳青霉烯類藥物,其神經(jīng)毒性及腎毒性均遠低于亞胺培南/西司他丁,對有中樞神經(jīng)系統(tǒng)基礎疾患和腎功能減退的患者,美羅培南在用藥安全性方面較其他碳青霉烯類更有優(yōu)勢。

利益沖突：所有作者聲明無利益沖突。