方路敏,王銀翠,張 成,左志恒,湯立蓉,和春芳
(1. 云南中醫(yī)藥大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院,云南 昆明 650011;2. 云南省中醫(yī)醫(yī)院老年病中心,云南 昆明 650021)
心力衰竭是因心臟結(jié)構(gòu)或功能改變致使心輸出量減少或心內(nèi)壓增高,引起機體循環(huán)淤血、組織灌注不足的一組臨床綜合征。常表現(xiàn)為呼吸困難、乏力、水腫等癥狀[1]。是各種心血管疾病的臨床終末期階段。中醫(yī)藥被廣泛用于心力衰竭的治療[2],其中,中成藥發(fā)揮著重要作用,除參松養(yǎng)心膠囊、心寶丸、芪藶強心膠囊、補益強心片、芪參益氣滴丸等口服制劑外,還有黃芪注射液、心脈隆注射液及注射用益氣復(fù)脈等多種靜脈注射制劑[3]。注射用益氣復(fù)脈化裁于生脈散,由紅參、五味子、麥冬提純制成,具有益氣復(fù)脈、養(yǎng)陰生津的作用,治療心力衰竭(氣陰兩虛證)具有良好療效[2,4]。目前有大量關(guān)于注射液益氣復(fù)脈治療HF 的臨床報道文獻(xiàn),并有一定數(shù)量的SR/Meta 分析發(fā)表,但證據(jù)質(zhì)量不一,對SR/Meta 分析證據(jù)的可靠性產(chǎn)生影響,故現(xiàn)通過對納入研究的報告質(zhì)量、方法學(xué)質(zhì)量和證據(jù)質(zhì)量分級進(jìn)行評價,為臨床實踐提供一定參考依據(jù)。
1.1 納入標(biāo)準(zhǔn) ①研究類型:注射用益氣復(fù)脈治療HF 隨機對照試驗的SR/Meta 分析;②研究對象:參照相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn),西醫(yī)診斷為心力衰竭,中醫(yī)證型為氣陰兩虛證;③干預(yù)措施:對照組使用利尿劑、RAAS 抑制劑、β 受體阻滯劑等西醫(yī)常規(guī)治療,試驗組在對照組基礎(chǔ)上聯(lián)合注射用益氣復(fù)脈;④結(jié)局指標(biāo):臨床有效率、射血分?jǐn)?shù)(EF)、B 型鈉尿肽(BNP)、N 末端腦鈉肽前體(NT-proBNP)、心功能療效、6 min 步行(6WMT)、生活質(zhì)量評分(MLHFQ)、不良反應(yīng)等;⑤僅為中、英文文獻(xiàn)。
1.2 排除標(biāo)準(zhǔn) ①不符合納入標(biāo)準(zhǔn);②文獻(xiàn)不能獲取原文、數(shù)據(jù)不全、重復(fù)發(fā)表;③會議論文、網(wǎng)狀Meta分析等。
1.3 文獻(xiàn)檢索策略 檢索時間自建庫至2022 年6月,從維普中文科技期刊數(shù)據(jù)庫(VIP)、中國學(xué)術(shù)期刊全文數(shù)據(jù)庫(CNKI)、萬方數(shù)據(jù)庫(WanFang Date)、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(CBM)、PubMed、Cochrane、Embase、Medline 等8 個中英文數(shù)據(jù)庫進(jìn)行檢索;中文數(shù)據(jù)庫采用心衰、心力衰竭、慢性心力衰竭、心功能不全、慢性心功能不全、注射用益氣復(fù)脈、益氣復(fù)脈注射液、益氣復(fù)脈、系統(tǒng)評價、系統(tǒng)綜述、薈萃分析和Meta 分析等為關(guān)鍵詞,外文數(shù)據(jù)庫采 用Chronic Heart Failure、Heart Failure、Yiqifumai、Yiqi Fumai、systematic review、Meta-analysis 等為主題詞,利用OR、AND 進(jìn)行檢索。以EMbase 為例。見表1。
表1 EMbase 檢索策略
1.4 文獻(xiàn)篩選與數(shù)據(jù)提取 遵循重復(fù)、獨立的原則進(jìn)行,由2 名研究人員、第三方裁定進(jìn)行文獻(xiàn)的篩選,提取第一作者、發(fā)表年份、文獻(xiàn)量、樣本量、干預(yù)措施、結(jié)局指標(biāo)、基金支持、方法學(xué)質(zhì)量評估工具、主要結(jié)論等基本情況。
1.5 評價方法 所有評價均由2 名研究人員獨立完成。
1.5.1 報告質(zhì)量評價 采用PRISMA 聲明[5]進(jìn)行評價,圍繞標(biāo)題、摘要、前言、方法、結(jié)果、討論、資金支持等7 個部分,共27 個條目,每個條目的完整性分為完全滿足,記1 分;部分滿足,記0.5 分;不滿足,記0 分;總分27 分,評分結(jié)果>21 分報告相對完整,15~21 分報告存在一定缺陷,<15 分報告嚴(yán)重信息缺陷。
1.5.2 方法學(xué)質(zhì)量評價 采用AMSTAR 2 量表[6]進(jìn)行評價,共16 個條目,其中關(guān)鍵條目共有7 個,分別為條目2、4、7、9、11、13、15,各條目結(jié)果分為滿足、部分滿足和不滿足。按AMSTAR 2 量表[7]進(jìn)行研究的方法學(xué)質(zhì)量分級,包括高、中、低、極低4 級。見表2。
表2 AMSTAR 2 評分質(zhì)量等級定義
1.5.3 證據(jù)質(zhì)量評價 采用GRADE 工具[8]對結(jié)局指標(biāo)進(jìn)行證據(jù)質(zhì)量評價,降級因素包括局限性(偏倚風(fēng)險)、不一致性(異質(zhì)性)、間接性(不直接性)、不精確性(隨機誤差)、發(fā)表偏倚等5 個方面,結(jié)果分為高、中、低和極低4 級。
2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果 文獻(xiàn)初篩共62 篇,經(jīng)篩選后,最終納入7 篇。見圖1。
圖1 文獻(xiàn)檢索流程圖
2.2 納入研究的基本特征 納入研究時間年限為2016-2020 年,其中,中文6 項[8-13],英文1 項[14],研究類型均為Meta 分析,文獻(xiàn)量11~33 篇,研究對象樣本量879~3 070 例,除一項研究[12]無基金支持,試驗組干預(yù)措施均為西藥聯(lián)合注射用益氣復(fù)脈,所有研究結(jié)論均支持西藥聯(lián)合注射用益氣復(fù)脈治療心力衰竭可取得更好療效,2 項[9,11]支持其具有安全性。見表3。
表3 納入研究的基本特征
2.3 納入研究分析的質(zhì)量評價結(jié)果
2.3.1 報告質(zhì)量評價結(jié)果 納入報告質(zhì)量PRISMA評分在21~25.5 分。見表3。6 研究[8-11,13-14]相對完整,1 項研究[12]存在一定缺陷,其中,在條目5(研究方案和注冊)、條目24(證據(jù)總結(jié))、條目23(其他分析)大部分或全部研究均不滿足,條目8(檢索)大部分研究為部分滿足,剩余題目大部分或全部研究均為全部滿足。見圖2。
圖2 納入研究的PRISMA 評分雷達(dá)圖
2.3.2 方法學(xué)質(zhì)量評價結(jié)果 AMSTAR 2 量表評價結(jié)果顯示,納入研究的方法學(xué)評價4 項研究[8-10,14]為低,3 項[11-13]為極低。見表3。其中,關(guān)鍵條目2 所有研究均不滿足,關(guān)鍵條目7 共有3 項[11-13]研究不滿足,剩余關(guān)鍵條目4、9、11、13、15 所有研究均滿足。見圖3。
圖3 納入研究的AMSTAR 2 量表評價結(jié)果
2.3.3 證據(jù)質(zhì)量分級結(jié)果 對西藥聯(lián)合注射用益氣復(fù)脈治療HF 的臨床有效率、射血分?jǐn)?shù)、BNP、NTproBNP、心功能療效、6WMT、MLHFQ 及不良反應(yīng)等結(jié)局指標(biāo)進(jìn)行證據(jù)質(zhì)量分級。GRADE 評價結(jié)果顯示:共涉及32 個結(jié)局指標(biāo),3 個中級,13 個低級,其余16為極低級。見表4。
表4 納入研究GRADE 評價結(jié)果
2.4 納入研究分析的結(jié)局指標(biāo)評價結(jié)果
2.4.1 臨床有效率 6 項研究[8-10,12-14]評價了西藥聯(lián)合注射用益氣復(fù)脈治療心力衰竭的臨床有效率,結(jié)果表明試驗組較對照臨床有效率明顯提高,且差異均具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05),其中1 項[14]證據(jù)質(zhì)量為中級,3 項[10,12-13]為低級,2 項[8-9]為極低。
2.4.2 射血分?jǐn)?shù) 7 項研究[8-14]評價了西藥聯(lián)合注射用益氣復(fù)脈治療心力衰竭的射血分?jǐn)?shù),結(jié)果表明試驗組較對照組EF 值明顯改善,且差異均具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05),其中,1 項[10]證據(jù)質(zhì)量為中級,2 項[8,14]為低級,4 項[9,11-13]為極低。
2.4.3 BNP 4 項研究[9-12]評價了西藥聯(lián)合注射用益氣復(fù)脈治療心力衰竭的BNP,結(jié)果表明試驗組較對照組BNP 明顯降低,且差異均具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05),其中1 項[10]證據(jù)質(zhì)量低級,3 項[9,11-12]為極低。
2.4.4 NT-proBNP 5 項研究[8,11-14]評價了西藥 聯(lián)合注射用益氣復(fù)脈治療心力衰竭的NT-proBNP,結(jié)果表明試驗組較對照組臨床NT-proBNP 明顯降低,且差異均具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05),其中,2 項[12,14]證據(jù)質(zhì)量為低級,3 項[8,11-12]為極低。
2.4.5 心功能療效 2 項研究[11,18]評價了西藥聯(lián)合注射用益氣復(fù)脈治療心力衰竭的心功能療效,結(jié)果表明試驗組較對照組心功能療效更高,且差異均具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05),證據(jù)質(zhì)量為低級。
2.4.6 6 min 步行試驗 5 項研究[10-14]評價了西藥聯(lián)合注射用益氣復(fù)脈治療心力衰竭6WMT,結(jié)果表明試驗組較對照組能提高患者6 min 步行距離,且差異均具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05),其中,1 項為中級,3 項[21]證據(jù)質(zhì)量為低級,1 項為極低。
2.4.7 生活質(zhì)量評分 僅1 項研究[14]評價了西藥聯(lián)合注射用益氣復(fù)脈治療心力衰竭的生活質(zhì)量評分,結(jié)果表明試驗組較對照組生活質(zhì)量評分更低,且差異均具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05),證據(jù)質(zhì)量為低級。
2.4.8 不良反應(yīng) 2 項研究[9,14]評價了西藥聯(lián)合注射用益氣復(fù)脈治療心力衰竭的不良反應(yīng),結(jié)果不具有統(tǒng)計學(xué)意義,提示試驗組具有安全性,證據(jù)質(zhì)量為極低級。
心力衰竭屬中醫(yī)“心水病”“心悸”“水腫”等范疇[15],其中,氣陰兩虛兼或不兼血瘀證,以益氣養(yǎng)陰活血為法,方選生脈散加味,最新指南[3]指出補益強心片、注射用益氣復(fù)脈、生脈注射液、參麥注射液亦可使用,其中,注射用益氣復(fù)脈化裁于生脈散,由紅參、五味子、麥冬提純制成,具有益氣復(fù)脈、養(yǎng)陰生津的功效,可用于治療急慢性心衰?,F(xiàn)代藥理學(xué)研究表明,其具有改善線粒體功能、抑制心肌重塑、減輕心肌細(xì)胞炎性、改善心肌缺血再灌注損傷等作用[16-18],其糾正心力衰竭可通過抑制蛋白激酶p38(p38 MAPK)和細(xì)胞外信號調(diào)節(jié)激酶(ERK1/2MAPKs)信號通路實現(xiàn)[19]。
系統(tǒng)評價作為循證醫(yī)學(xué)發(fā)展的基石,其為臨床決策提供了最可靠、最高級別的依據(jù)[20]。本次研究對注射液益氣復(fù)脈治療HF 的SR/Meta 分析再評價結(jié)果顯示,試驗組較對照組具有良好療效,且具有安全性,這為注射液益氣復(fù)脈治療HF 提供了循證依據(jù),對臨床一定的指導(dǎo)作用。但納入研究在報告質(zhì)量、方法學(xué)質(zhì)量及證據(jù)質(zhì)量方面均存在不足。
3.1 報告質(zhì)量 PRISMA 聲明評價結(jié)果提示納入研究報告評分均≥21 分,其中,6 項研究報告均相對完整,1 項研究存在一定缺陷。所有納入研究存在以下缺陷:①在研究方案和注冊方面,所有研究均未報道預(yù)前計劃或在Cochrane 等相關(guān)網(wǎng)站進(jìn)行注冊;②在證據(jù)總結(jié)方面,所有研究均未對某一主要結(jié)局指標(biāo)進(jìn)行證據(jù)質(zhì)量評級;③在文獻(xiàn)檢索方面,僅1 項研究對灰色文獻(xiàn)進(jìn)行檢索;④在其他分析方面,僅3 項研究對有異質(zhì)性的結(jié)果進(jìn)行亞組分析、敏感分析。故為進(jìn)一步規(guī)范撰寫系統(tǒng)評價,今后作者應(yīng)注意遵循PRISMA 聲明內(nèi)容。
3.2 方法學(xué)質(zhì)量評價 AMSTAR 2 量表評價結(jié)果顯示,4 項研究為低,3 項為極低。其中,關(guān)鍵條目2、7 及非關(guān)鍵條目3、10、12、14 存在較顯著問題,影響了方法學(xué)質(zhì)量。主要問題如下:①所有研究均未報道預(yù)前方案及注冊;②3 項研究未說明排除文獻(xiàn)的理由;所有研究未解釋納入的研究設(shè)計類型;所有研究均未報道納入研究的資金來源;③3 項研究未說明偏倚風(fēng)險的影響;④4 項研究未對具有異質(zhì)性的結(jié)局指標(biāo)進(jìn)行亞組分析、敏感分析或者進(jìn)行描述性的分析。以上這些存在的問題都對系統(tǒng)評價產(chǎn)生了一定偏倚風(fēng)險。
3.3 證據(jù)質(zhì)量分級結(jié)果 GRADE 評價結(jié)果顯示,32個結(jié)局指標(biāo)中3 個為中級,13 個為低級,其余16 個為極低級。所有結(jié)局指標(biāo)均因存在局限性(即偏倚風(fēng)險)而降級,其中周麗等[9]研究因偏倚分析較大,而在結(jié)局性上降2 級,剩余原因多與納入研究的時間、注射用益氣復(fù)脈的劑量、療程等因素有關(guān);所有結(jié)局指標(biāo)均為直接反應(yīng),故不存在間接性;部分結(jié)局指標(biāo)存在不精確性,主要因為樣本量較小而置信區(qū)間較寬;大部分結(jié)局指標(biāo)使用了漏斗圖等工具進(jìn)行發(fā)表偏倚評估,其結(jié)果提示大部分存在一定的發(fā)表偏倚。
3.4 本研究存在的不足 研究具有明顯的主觀性,雖然有多人對數(shù)據(jù)進(jìn)行核查及評價結(jié)果討論,但由于研究者間存在一定循證知識差異等,導(dǎo)致了實際情況仍存在一些偏差;由于注射用益氣復(fù)脈為我國自主開發(fā)藥物,報道文獻(xiàn)也多為中、英文文獻(xiàn),本次研究僅納入中、英文文獻(xiàn),存在文獻(xiàn)檢索不全可能;未對心衰的全部結(jié)局(如心輸出量等)指標(biāo)進(jìn)行再評價。
綜上所述,本次評價結(jié)果提示西藥聯(lián)合注射用益氣復(fù)脈治療心力衰竭較單用西藥治療在改善臨床有效率、EF、BNP、NT-proBNP、心功能療效、6WMT、MLHF 等方面具有一定的優(yōu)勢,不良反應(yīng)方面無明顯差異,說明聯(lián)用注射用益氣復(fù)脈治療心力衰竭具有一定的療效,且安全。但由于納入研究均未報道預(yù)前方案及注冊等導(dǎo)致的方法學(xué)質(zhì)量偏低,證據(jù)質(zhì)量總體也偏低,以及本次研究存在的局限性,故上述結(jié)論僅提供一定的參考,需未來進(jìn)一步研究,以期為注射用益氣復(fù)脈治療心力衰竭提供更佳的循證證據(jù)。