• <tr id="yyy80"></tr>
  • <sup id="yyy80"></sup>
  • <tfoot id="yyy80"><noscript id="yyy80"></noscript></tfoot>
  • 99热精品在线国产_美女午夜性视频免费_国产精品国产高清国产av_av欧美777_自拍偷自拍亚洲精品老妇_亚洲熟女精品中文字幕_www日本黄色视频网_国产精品野战在线观看 ?

    重視丁型肝炎研究

    2023-04-29 00:44:03莊輝
    臨床肝膽病雜志 2023年4期
    關(guān)鍵詞:藥物療法病毒學(xué)流行病學(xué)

    莊輝

    摘要:丁型肝炎病毒感染是全球重要的公共衛(wèi)生問題。10余年來,由于廣泛的乙型肝炎疫苗免疫和移民,丁型肝炎病毒感染的流行病學(xué)發(fā)生了顯著改變。丁型肝炎病毒感染可表現(xiàn)為聯(lián)合感染或重疊感染。乙型肝炎病毒與丁型肝炎病毒合并感染的患者發(fā)生肝硬化和肝細(xì)胞癌的風(fēng)險(xiǎn)遠(yuǎn)高于乙型肝炎病毒單獨(dú)感染者。新的治療丁型肝炎藥物已在研發(fā)中,部分已進(jìn)入Ⅲ期臨床試驗(yàn),未來有望取代療效較低的現(xiàn)行藥物。

    關(guān)鍵詞:丁型肝炎; 病毒學(xué); 流行病學(xué); 體征和癥狀; 藥物療法

    The research on hepatitis D should be taken seriously

    ZHUANG Hui. (Department of Microbiology and Infectious Disease Center, School of Basic Medical Sciences, Peking University Health Science Center, Beijing 100191, China)

    Corresponding author:

    ZHUANG Hui, zhuanghuibmu@163.com (ORCID:0000-0001-9119-6325)

    Abstract:

    Hepatitis D virus (HDV) infection is an important health problem around the world. The epidemiology of HDV infection has been changed significantly over the past 10 years due to widespread hepatitis B vaccination and human migration. HDV infection can manifest as co-infection or superinfection. Patients with HBV/HDV co-infection have a significantly higher risk of liver cirrhosis and hepatocellular carcinoma than those with HBV infection alone. Research and development are being conducted for new therapeutic drugs for hepatitis D, some of which have entered phase III clinical trials. These drugs will replace the current therapies with lower efficacy.

    Key words:

    Hepatitis D; Virology; Epidemiology; Signs and Symptoms; Drug Therapy

    1 病毒學(xué)

    丁型肝炎病毒(hepatitis D virus, HDV)曾被分類為HDV科的唯一病毒屬(genus of the deltaviridae family),但最近被分類為衛(wèi)星核酸核酶病毒域(Ribozyviria realm of satellite nucleic acids)三角病毒科(family of Kolmioviridae),科名源自芬蘭語“kolmio”(三角),是參考希臘字母“Δ”[1]。

    HDV曾被認(rèn)為是由類病毒即植物傳染性因子進(jìn)化而來,含有環(huán)狀基因組,利用核酶的催化活性,經(jīng)滾環(huán)機(jī)制復(fù)制[2]。最近,從無乙型肝炎病毒(hepatitiss B virus, HBV)或未感染肝DNA病毒的物種,如魚類、鳥類、兩棲類動(dòng)物和非脊椎動(dòng)物中,發(fā)現(xiàn)了HDV樣病毒[3]。同時(shí)有研究證明,人類HDV可用不同屬病毒如丙型肝炎病毒(hepatitis C virus, HCV)和登革病毒的包膜糖蛋白作為其外膜,提示HDV樣病毒在感染人類之前,已有動(dòng)物感染,并經(jīng)歷了后生動(dòng)物的整個(gè)進(jìn)化史[3]。

    HDV復(fù)制的細(xì)胞模型也證明,在無HBV蛋白存在下,如用HDV的cDNA結(jié)構(gòu)體、HDV RNA的DNA拷貝和HDV RNA轉(zhuǎn)染培養(yǎng)細(xì)胞,HDV也可復(fù)制[4-5]。在人體內(nèi),HDV復(fù)制不需要HBV僅見于肝移植患者,后者用乙型肝炎免疫球蛋白治療,其肝臟無HBV標(biāo)志物,但在肝移植后幾周至幾個(gè)月,仍可檢測(cè)到HDV抗原[6-7]。無HBV的HDV非常值得進(jìn)一步研究。

    2 流行病學(xué)

    HDV感染呈世界性流行,但至今全球HDV感染人數(shù)仍不清楚,已發(fā)表的3項(xiàng)薈萃分析[8-10]估計(jì)的全球丁型肝炎病例數(shù)差異較大,分別為1 200萬、4 800萬~6 000萬和6 200萬~7 200萬,說明各國缺乏可靠的HDV流行率和疾病負(fù)擔(dān)數(shù)據(jù)。

    由于乙型肝炎疫苗免疫,全球HDV感染流行率呈持續(xù)下降趨勢(shì)[11-12]。高收入國家于20世紀(jì)90年代即實(shí)施乙型肝炎疫苗免疫,并同時(shí)開展良好的乙型肝炎預(yù)防控制計(jì)劃,其HDV感染流行率顯著下降,但由于來自HDV高地方性流行國家的移民,HDV流行率又有所上升,表現(xiàn)為HDV感染的流行率本國居民低、移民高的特征。如意大利,近年來移民顯著增加,2019年HBsAg攜帶者的抗-HD流行率為9.9%;意大利本地患者的抗-HD流行率僅為6.45%,而移民患者為26.4%[13]。在原是中度地方性流行國家,稍晚于高收入國家開展乙型肝炎疫苗免疫,其HDV感染流行率也有明顯下降,已由高地方性流行降至低地方性流行水平。但在許多非洲和中亞國家,HDV感染的流行率仍處于高地方性流行水平[14]。

    Roggenbach等[15]收集了我國11個(gè)省市自治區(qū)的3 065例HBsAg陽性患者的血清,對(duì)HDV感染流行情況進(jìn)行分析,結(jié)果顯示,內(nèi)蒙古自治區(qū)和新疆維吾爾自治區(qū)HDV感染流行率較高,分別為13.9%和3.9%,其余9個(gè)省市未檢出抗-HD陽性標(biāo)本。王彥[16]對(duì)我國7個(gè)省市自治區(qū)的3 000例慢性乙型肝炎患者進(jìn)行HDV感染流行情況調(diào)查,發(fā)現(xiàn)慢性乙型肝炎患者HDV感染的流行率為0.85%,HIV/HBV合并感染者的HDV感染流行率為7.91%,四川省和廣西壯族自治區(qū)HDV感染的流行率較高,分別為13.9%和5.3%,這與納入研究人群的HIV/HBV合并感染者比例高有關(guān)。筆者研究團(tuán)隊(duì)[17]對(duì)來自全國10個(gè)省市自治區(qū)的3 131例慢性HBV感染者進(jìn)行HDV感染情況調(diào)查,發(fā)現(xiàn)內(nèi)蒙古自治區(qū)、北京市、湖南省和新疆維吾爾自治區(qū)慢性HBV感染者的抗-HD陽性率分別為1.81%(16/886)、0.28%(2/708)、1.00%(2/200)和0.88%(2/226),其余地區(qū)未檢出,總的抗-HD陽性率為0.70%(22/3 131)。

    因此,目前關(guān)于全球和我國HDV感染的流行病學(xué)資料不全、疾病負(fù)擔(dān)不清,應(yīng)進(jìn)一步深入研究。

    3 臨床特征

    HDV感染呈地方性流行的所有臨床研究均表明,HDV呈高致病性,極易導(dǎo)致肝病進(jìn)展[18],與其他型肝炎病毒感染比較,HDV感染進(jìn)展更快,約70%丁型肝炎患者于5~10年內(nèi)發(fā)展為肝硬化,15%的患者僅需1~2年即可進(jìn)展為肝硬化[19]。HDV/HBV合并感染者發(fā)生肝硬化的風(fēng)險(xiǎn)較HBV單獨(dú)感染者高3倍[20];HDV/HBV合并感染者發(fā)生肝硬化的平均年齡較單獨(dú)HBV感染者小10歲。近年的研究[21-23]報(bào)告,HDV/HBV合并感染較HBV單獨(dú)感染發(fā)生肝細(xì)胞癌風(fēng)險(xiǎn)約高2倍。

    由HDV/HBV同時(shí)聯(lián)合感染所致的急性肝炎常為自限性,可自發(fā)清除HDV和HBV,但HDV和HBV聯(lián)合感染很少見。Stroffolini等[24]報(bào)告,意大利1987年HDV和HBV聯(lián)合感染的發(fā)病率為3.2/100萬,2019年降至0.04/100萬。

    HBsAg攜帶者重疊感染HDV,由于已有的HBsAg可“救援”(rescues)HDV復(fù)制,因此,易發(fā)生HDV感染。黑猩猩實(shí)驗(yàn)[25]也證明,少量病毒(即1 mL經(jīng)10~11倍稀釋HBV/HDV聯(lián)合感染的黑猩猩血清)即可使攜帶HBsAg的黑猩猩感染HDV。

    重疊感染在維持HDV地方性流行中起重要作用,它可使HDV由感染者持續(xù)傳播至未感染的HBsAg攜帶者。由于這些患者為HBV持續(xù)感染,HDV感染易發(fā)展成慢性。對(duì)于慢性乙型肝炎、乙型肝炎相關(guān)肝硬化和肝細(xì)胞癌患者,感染HDV的風(fēng)險(xiǎn)分別是無癥狀HBsAg攜帶者的3.56倍、6.75倍和5.61倍[9]。

    慢性丁型肝炎患者的特點(diǎn)是:HBsAg陽性,同時(shí)血清抗-HD和HDV RNA陽性,HBV DNA檢測(cè)不到或低水平,ALT水平較高,肝臟炎癥顯著。Terrault等[26]等建議,對(duì)HBsAg陽性者篩查抗-HD,對(duì)抗-HD陽性者檢測(cè)HDV RNA,確定是否為活動(dòng)性HDV感染。

    目前,我國為HBV中度流行國家,約有7 000萬例慢性HBV感染者,其中慢性乙型肝炎患者為2 000萬~3 000萬,HBV相關(guān)肝硬化和肝細(xì)胞癌患者分別為100萬和30萬[27]。因此,有必要對(duì)HBV感染者進(jìn)行HDV篩查。劉慧敏等[28]報(bào)告,近10年間,我國西南醫(yī)院HBsAg陽性患者的HDV篩查率僅為1.6%(13 585/832 144),建議加大篩查力度,提高丁型肝炎的篩查率和診斷率。

    4 新藥研發(fā)

    應(yīng)用干擾素α(interferon alpha, IFNα)治療慢性丁型肝炎已有30余年歷史[29]。慢性丁型肝炎的治療終點(diǎn)是HBsAg消失,但很難達(dá)到,可行的治療終點(diǎn)是HDV RNA清除[29]。

    IFNα治療慢性丁型肝炎總的療效欠佳,聯(lián)合抗HBV藥物如恩替卡韋或替諾福韋酯治療無效[30]。聚乙二醇干擾素α(pegylated IFNα, PEG-IFNα)治療丁型肝炎的持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答率為25%~30%[31],但停藥后復(fù)發(fā)率較高。HIDIT-Ⅱ試驗(yàn)[32]隨訪14例已獲得持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答患者10年,停藥后9年,8例(57%)病毒學(xué)復(fù)發(fā)。

    目前正在評(píng)價(jià)的治療丁型肝炎新藥主要有以下4種。

    4.1 病毒進(jìn)入抑制劑——Myrcludex B HDV通過L-HBsAg的前S1區(qū)與肝細(xì)胞膜上的鈉離子-?;悄懰峁厕D(zhuǎn)運(yùn)蛋白(sodium taurocholate cotransporting polypeptide, NTCP)受體結(jié)合進(jìn)入肝細(xì)胞。Myrcludex B(MyrB)現(xiàn)稱Bulevirtide(商品名為Hepcludex),是一種人工合成的十八烷基化脂肽,包含L-HBsAg的前S1區(qū)的47個(gè)氨基酸,其可以抑制HDV的HBsAg與NTCP結(jié)合,防止未被感染的肝細(xì)胞感染HDV,并通過未被感染的肝細(xì)胞不斷增殖,消除已感染的肝細(xì)胞。Ⅱ期臨床試驗(yàn)MYR203結(jié)果表明,Bulevirtide 2 mg聯(lián)合PEG-IFNα-2a治療48周,停藥后隨訪24周,聯(lián)合治療組患者血清HDV RNA檢測(cè)不到率為53.3%,PEG-IFNα-2a單藥治療組為0%;ALT復(fù)常者多見于聯(lián)合治療組(53.8%);聯(lián)合治療組的血清HBsAg降至檢測(cè)不到率為40%(6/15),PEG-IFNα-2a單藥治療組為0[33-34]。該藥每天皮下注射2 mg,耐受性良好[35]。2020年7月31日獲得歐洲藥品管理局有條件批準(zhǔn)上市[36]?,F(xiàn)正進(jìn)行Ⅲ期和Ⅳ期臨床試驗(yàn)[37]。

    4.2 病毒組裝抑制劑——Lonafarnib(LNF) LNF是法呢酰基轉(zhuǎn)移酶抑制劑,能特異性地抑制L-HDAg的異戊烯化,干擾HDV組裝[38]。Koh等[39]報(bào)告LNF Ⅱ期臨床試驗(yàn)LOWR HDV-3研究結(jié)果,21例患者在已經(jīng)接受核苷(酸)類似物治療的基礎(chǔ)上,每日口服1次不同劑量的LNF+利托那韋,治療12周時(shí),患者的HDV RNA水平與基線相比,分別下降1.60 log IU/mL(LNF 50 mg)、1.33 log IU/mL(LNF 75 mg)和0.83 log IU/mL(LNF 100 mg);47%的患者治療結(jié)束時(shí)ALT恢復(fù)正常。治療期間部分患者有輕度或中度不良事件發(fā)生,但均未因此而停止治療。

    Wedemeyer等[40]報(bào)告 Ⅱ 期臨床試驗(yàn)LOWR HDV-4研究結(jié)果,發(fā)現(xiàn)逐步提高LNF用藥劑量可克服患者不良反應(yīng)的發(fā)生,從而使患者能接受更長時(shí)間的LNF治療。但上述臨床試驗(yàn)未報(bào)道LNF治療結(jié)束后,患者的持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答情況。該藥已進(jìn)入 Ⅲ 期臨床試驗(yàn)[41]。

    4.3 HBsAg分泌抑制劑——核酸多聚物(nucleic acid polymer, NAP) NAP是一種硫代磷酸寡核苷酸,對(duì)多種病毒具有廣譜抗病毒活性。NAP可抑制HBsAg的分泌,抑制HBV亞病毒顆粒的釋放,降低循環(huán)HBsAg水平,還可通過與L-HDAg和S-HDAg相互作用,影響HDV的復(fù)制[42-43]。

    REP 2139是進(jìn)入Ⅱ期臨床試驗(yàn)的NAP抗HDV新藥[44-45],可以抑制HBV亞病毒顆粒的組裝和分泌。REP 301研究表明,應(yīng)用REP 2139聯(lián)合PEG-IFNα-2a治療HBV/HDV合并感染者,HDV RNA和HBsAg消失/血清轉(zhuǎn)換率高。REP 301-LTF研究報(bào)告,隨訪3.5年,64%(7/11)的患者達(dá)到HDV功能性治愈(HDV RNA檢測(cè)不到,ALT正常);36%(4/11)的患者達(dá)到HBV功能性治愈(HBV DNA檢測(cè)不到,HBsAg<0.05 IU/mL,ALT正常)。這兩項(xiàng)研究均未發(fā)現(xiàn)與REP 2139相關(guān)的嚴(yán)重不良事件[41,44-45]。

    4.4 PEG-IFNλ PEG-IFNλ屬于Ⅲ型干擾素,通過與PEG-IFNα相同的JAK-STAT通路進(jìn)行細(xì)胞內(nèi)信號(hào)傳導(dǎo)。PEG-IFNλ的結(jié)合受體是Ⅲ型IFN受體,該受體只在包括肝細(xì)胞在內(nèi)的特定類型的細(xì)胞表面表達(dá),因此不良反應(yīng)較輕[46]。

    PEG-IFNλ Ⅱ期臨床試驗(yàn)[47-48]結(jié)果表明,26例慢性丁型肝炎患者每周皮下注射1次180 μg PEG-IFNλ,并每日口服LNF(50 mg)和利托那韋(100 mg)2次,持續(xù)24周,治療結(jié)束時(shí),77%(17/22)的患者HDV RNA下降超過2 log,50%(11/22)的患者HDV RNA低于檢測(cè)下限,治療結(jié)束后隨訪至24周,23%(5/22)的患者HDV RNA低于檢測(cè)下限。治療過程中,4例患者因出現(xiàn)輕度或中度不良反應(yīng)而退出研究,3例降低用藥劑量。該藥現(xiàn)已進(jìn)入Ⅲ期臨床試驗(yàn)[49-50]。

    上述抗HDV新藥已取得與PEG-IFNα可比的,甚至更優(yōu)的治療效果和安全性,但還需更多的臨床研究證實(shí)。目前評(píng)價(jià)新藥的治療應(yīng)答差別較大,部分以HDV RNA下降2 log(有或無HDV RNA檢測(cè)不到)作為病毒學(xué)應(yīng)答指標(biāo);部分要求聯(lián)合ALT復(fù)常作為生化學(xué)應(yīng)答;最近美國食品藥品管理局指南[51]要求,對(duì)慢性丁型肝炎治療藥物,應(yīng)有長期臨床獲益的評(píng)價(jià)指標(biāo),包括降低肝硬化、肝臟失代償、肝細(xì)胞癌、肝移植和死亡風(fēng)險(xiǎn)等。因此,評(píng)價(jià)新藥最佳的治療終點(diǎn)尚未解決,仍需要進(jìn)一步研究。

    利益沖突聲明:作者聲明不存在利益沖突。

    參考文獻(xiàn):

    [1]

    BENDER D, GLITSCHER M, HILDT E. Viral hepatitis A to E: prevalence, pathogen characteristics, and pathogenesis[J]. Bundesgesundheitsblatt Gesundheitsforschung Gesundheitsschutz, 2022, 65(2): 139-148. DOI: 10.1007/s00103-021-03472-0.

    [2]FLORES R, RUIZ-RUIZ S, SERRA P. Viroids and hepatitis delta virus[J]. Semin Liver Dis, 2012, 32(3): 201-210. DOI: 10.1055/s-0032-1323624.

    [3]PREZ-VARGAS J, PEREIRA DE OLIVEIRA R, JACQUET S, et al. HDV-like viruses[J]. Viruses, 2021, 13(7): 1207. DOI:10.3390/v13071207.

    [4]DANDRI M, LTGEHETMANN M. Mouse models of hepatitis B and delta virus infection[J]. J Immunol Methods, 2014, 410: 39-49. DOI: 10.1016/j.jim.2014.03.002.

    [5]GIERSCH K, HELBIG M, VOLZ T, et al. Persistent hepatitis D virus mono-infection in humanized mice is efficiently converted by hepatitis B virus to a productive co-infection[J]. J Hepatol, 2014, 60(3): 538-544. DOI: 10.1016/j.jhep.2013.11.010.

    [6]OTTOBRELLI A, MARZANO A, SMEDILE A, et al. Patterns of hepatitis delta virus reinfection and disease in liver transplantation[J]. Gastroenterology, 1991, 101(6): 1649-1655. DOI: 10.1016/0016-5085(91)90404-9.

    [7]MEDERACKE I, FILMANN N, YURDAYDIN C, et al. Rapid early HDV RNA decline in the peripheral blood but prolonged intrahepatic hepatitis delta antigen persistence after liver transplantation[J]. J Hepatol, 2012, 56(1): 115-122. DOI: 10.1016/j.jhep.2011.06.016.

    [8]CHEN HY, SHEN DT, JI DZ, et al. Prevalence and burden of hepatitis D virus infection in the global population: a systematic review and meta-analysis[J]. Gut, 2019, 68(3): 512-521. DOI: 10.1136/gutjnl-2018-316601.

    [9]MIAO Z, ZHANG S, OU X, et al. Estimating the global prevalence, disease progression, and clinical outcome of hepatitis delta virus infection[J]. J Infect Dis, 2020, 221(10): 1677-1687. DOI: 10.1093/infdis/jiz633.

    [10]STOCKDALE AJ, KREUELS B, HENRION M, et al. The global prevalence of hepatitis D virus infection: Systematic review and meta-analysis[J]. J Hepatol, 2020, 73(3): 523-532. DOI: 10.1016/j.jhep.2020.04.008.

    [11]RIZZETTO M, HAMID S, NEGRO F. The changing context of hepatitis D[J]. J Hepatol, 2021, 74(5): 1200-1211. DOI: 10.1016/j.jhep.2021.01.014.

    [12]RIZZETTO M. Hepatitis D (DELTA)[J]. New Microbiol, 2022, 45(3): 149-154.

    [13]ROBINSON A, WONG R, GISH RG. Chronic hepatitis B virus and hepatitis D virus: New developments[J]. Clin Liver Dis, 2023, 27(1): 17-25. DOI: 10.1016/j.cld.2022.08.001.

    [14]BLANEY H, KHALID M, HELLER T, et al. Epidemiology, presentation, and therapeutic approaches for hepatitis D infections[J]. Expert Rev Anti Infect Ther, 2023, 21(2): 127-142. DOI: 10.1080/14787210.2023.2159379.

    [15]ROGGENBACH I, CHI X, LEMPP FA, et al. HDV seroprevalence in HBsAg-positive patients in China occurs in hotspots and is not associated with HCV mono-infection[J]. Viruses, 2021, 13(9): 1799. DOI:10.3390/v13091799.

    [16]WANG Y. Survey of HDV infection and molecular characterization of HDV, HBV and HIV-1 among chronic hepatitis B patients in China[D]. Beijing: Chinese Center for Disease Control and Prevention, 2018.

    王彥. 我國丁型肝炎病毒感染情況調(diào)查和病毒分子特性研究[D]. 北京: 中國疾病預(yù)防控制中心, 2018.

    [17]

    LIU YM, GUO XP, ZHANG HM, et al. An investigation of hepatitis D virus infection among patients with chronic hepatitis B virus infection in some regions of China[J]. J Clin Hepatol, 2023, 39(4): 795-803. DOI: 10.3969/j.issn.1001-5256.2023.04.009.

    劉玉梅, 郭小平, 張慧敏, 等. 我國部分地區(qū)慢性HBV感染者HDV感染情況調(diào)查[J]. 臨床肝膽病雜志, 2023, 39(4): 795-803. DOI: 10.3969/j.issn.1001-5256.2023.04.009.

    [18]WRANKE A, PINHEIRO BORZACOV LM, PARANA R, et al. Clinical and virological heterogeneity of hepatitis delta in different regions world-wide: The Hepatitis Delta International Network (HDIN)[J]. Liver Int, 2018, 38(5): 842-850. DOI: 10.1111/liv.13604.

    [19]NIRO GA, FERRO A, CICERCHIA F, et al. Hepatitis delta virus: From infection to new therapeutic strategies[J]. World J Gastroenterol, 2021, 27(24): 3530-3542. DOI: 10.3748/wjg.v27.i24.3530.

    [20]FATTOVICH G, GIUSTINA G, CHRISTENSEN E, et al. Influence of hepatitis delta virus infection on morbidity and mortality in compensated cirrhosis type B. The European Concerted Action on Viral Hepatitis (Eurohep)[J]. Gut, 2000, 46(3): 420-426. DOI: 10.1136/gut.46.3.420.

    [21]ALFAIATE D, CLMENT S, GOMES D, et al. Chronic hepatitis D and hepatocellular carcinoma: A systematic review and meta-analysis of observational studies[J]. J Hepatol, 2020, 73(3): 533-539. DOI: 10.1016/j.jhep.2020.02.030.

    [22]FARCI P, NIRO GA, ZAMBONI F, et al. Hepatitis D virus and hepatocellular carcinoma[J]. Viruses, 2021, 13(5): 830. DOI:10.3390/v13050830.

    [23]SHEN C, JIANG X, LI M, et al. Hepatitis virus and hepatocellular carcinoma: Recent advances[J]. Cancers (Basel), 2023, 15(2): 533. DOI: 10.3390/cancers15020533.

    [24]STROFFOLINI T, MORISCO F, FERRIGNO L, et al. Acute Delta Hepatitis in Italy spanning three decades (1991-2019): Evidence for the effectiveness of the hepatitis B vaccination campaign[J]. J Viral Hepat, 2022, 29(1): 78-86. DOI:10.1111/jvh.13620.

    [25]PONZETTO A, HOYER BH, POPPER H, et al. Titration of the infectivity of hepatitis D virus in chimpanzees[J]. J Infect Dis, 1987, 155(1): 72-78. DOI: 10.1093/infdis/155.1.72.

    [26]TERRAULT NA, GHANY MG. Enhanced screening for hepatitis D in the USA: overcoming the delta blues[J]. Dig Dis Sci, 2021, 66(8): 2483-2485. DOI: 10.1007/s10620-020-06584-w.

    [27]LIU J, LIANG W, JING W, et al. Countdown to 2030: eliminating hepatitis B disease, China[J]. Bull World Health Organ, 2019, 97(3): 230-238. DOI: 10.2471/BLT.18.219469.

    [28]LIU HM, TAN ZX, YANG J, et al. Prevalence and clinical characteristics of hepatitis D in Southwest of China[J]. Chin J Exp Clin Virol, 2022, 36(1): 85-91. DOI: 10.3760/cma.j.cn112866-20210611-00096.

    劉慧敏, 譚朝霞, 楊京, 等. 中國西南地區(qū)丁型肝炎的流行狀況與臨床特征分析[J]. 中華實(shí)驗(yàn)和臨床病毒學(xué)雜志, 2022, 36(1): 85-91. DOI: 10.3760/cma.j.cn112866-20210611-00096.

    [29]SARACCO GM, MARZANO A, RIZZETTO M. Therapy of chronic viral hepatitis: The light at the end of the tunnel?[J]. Biomedicines, 2022, 10(3): 534. DOI: 10.3390/biomedicines10030534.

    [30]RIZZETTO M. Targeting hepatitis D[J]. Semin Liver Dis, 2018, 38(1): 66-72. DOI: 10.1055/s-0037-1621711.

    [31]WEDEMEYER H, YURDAYDN C, DALEKOS GN, et al. Peginterferon plus adefovir versus either drug alone for hepatitis delta[J]. N Engl J Med, 2011, 364(4): 322-331. DOI: 10.1056/NEJMoa0912696.

    [32]BREMER B, ANASTASIOU OE, HARDTKE S, et al. Residual low HDV viraemia is associated HDV RNA relapse after PEG-IFNa-based antiviral treatment of hepatitis delta: Results from the HIDIT-II study[J]. Liver Int, 2021, 41(2): 295-299. DOI: 10.1111/liv.14740.

    [33]European Medicines Agency. Hepcludex: EU assessment report[R/OL]. (2022-08-31)[2023-02-01]. https://www.ema.europa.eu.

    [34]WEDEMEYER H, SCHONEWEIS K, BOGOMOLOV PO, et al. Final results of a multicenter, open-label phase 2 clinical trial (MYR203) to assess safety and efcacy of Myrcludex B in with PEG-interferon alpha 2a in patients with chronic HBV/HDV co-infection [abstract no. GS-13][J]. J Hepatol, 2019, 70(1): e81.

    [35]WEDEMEYER H, SCHONEWEIS K, BOGOMOLOV P, et al. Safety and efcacy of 10 mg (high-dose) bulevirtide (Myrcludex B) in combination with PEG-interferon alpha 2a or tenofovir in patients with chronic HBV/HDV co-infection: week 24 interim results of the MYR203 extension study [abstract no. 85][J]. Hepatology, 2019, 70(Suppl 1): 58A-59A.

    [36]European Medicines Agency. Hepcludex[EB/OL]. (2021-04-15)[2023-02-01]. https://www.ema.europa.eu/en/medicines/human/EPAR/hepcludex.

    [37]KANG C, SYED YY. Bulevirtide: First approval[J]. Drugs, 2020, 80(15): 1601-1605. DOI: 10.1007/s40265-020-01400-1.

    [38]BORDIER BB, MARION PL, OHASHI K, et al. A prenylation inhibitor prevents production of infectious hepatitis delta virus particles[J]. J Virol, 2002, 76(20): 10465-10472. DOI: 10.1128/jvi.76.20.10465-10472.2002.

    [39]KOH C, SURANA P, HAN T, et al. A phase 2 study exploring once daily dosing of ritonavir boosted lonafarnib for the treatment of chronic delta hepatitis - end of study results from the LOWR HDV-3 study[J]. J Hepatol, 2017, 66 (1): S101-S102.

    [40]WEDEMEYER H, PORT K, DETERDING K, et al. A phase 2 dose-escalation study of lonafarnib plus ritonavir in patients with chronic hepatitis D: final results from the lonafarnib with ritonavir in HDV-4 (LOWR HDV-4) study[J]. J Hepatol, 2017, 66 (1): S24.

    [41]YARDENI D, HELLER T, KOH C. Chronic hepatitis D-What is changing?[J]. J Viral Hepat, 2022, 29(4): 240-251. DOI: 10.1111/jvh.13651.

    [42]VAILLANT A. Nucleic acid polymers: Broad spectrum antiviral activity, antiviral mechanisms and optimization for the treatment of hepatitis B and hepatitis D infection[J]. Antiviral Res, 2016, 133: 32-40. DOI: 10.1016/j.antiviral.2016.07.004.

    [43]BOULON R, BLANCHET M, LEMASSON M, et al. Characterization of the antiviral effects of REP 2139 on the HBV lifecycle in vitro[J]. Antiviral Res, 2020, 183: 104853. DOI: 10.1016/j.antiviral.2020.104853.

    [44]BAZINET M, PNTEA V, CEBOTARESCU V, et al. Safety and efficacy of REP 2139 and pegylated interferon alfa-2a for treatment-naive patients with chronic hepatitis B virus and hepatitis D virus co-infection (REP 301 and REP 301-LTF): a non-randomised, open-label, phase 2 trial[J]. Lancet Gastroenterol Hepatol, 2017, 2(12): 877-889. DOI: 10.1016/S2468-1253(17)30288-1.

    [45]BAZINET M, PNTEA V, CEBOTARESCU V, et al. Persistent control of hepatitis B virus and hepatitis delta virus infection following REP 2139-Ca and pegylated interferon therapy in chronic hepatitis B virus/hepatitis delta virus coinfection[J]. Hepatol Commun, 2021, 5(2): 189-202. DOI: 10.1002/hep4.1633.

    [46]LASFAR A, ABUSHAHBA W, BALAN M, et al. Interferon lambda: a new sword in cancer immunotherapy[J]. Clin Dev Immunol, 2011, 2011: 349575. DOI: 10.1155/2011/349575.

    [47]KOH C, HERCUN J, RAHMAN F, et al. A phase 2 study of peginterferon lambda, lonafarnib and ritonavir for 24 weeks: end-of-treatment results from the LIFT HDV study[J]. J Hepatol, 2020, 73 (Suppl 1): S130.

    [48]DHILLON S. Lonafarnib: First approval[J]. Drugs, 2021, 81(2): 283-289. DOI: 10.1007/s40265-020-01464-z.

    [49]DA BL. Clinical trials in hepatitis D virus: Measuring success[J]. Hepatology, 2022. DOI: 10.1002/hep.32732. [Online ahead of print]

    [50]Eiger BioPharmaceuticals. Phase 3 study to evaluate the efficacy and safety of peginterferon lambda for 48weeks in patients with chronic HDV (LIMT-2). ClinicalTrials.gov identifier: NCT05070364[DB/OL]. (2022-07-22)[2022-08-03]. https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT05070364.

    [51]Food and Drug Administration (FDA). Chronic hepatitis D virus infection: Developing drugs for treatment guidance for industry[EB/OL]. (2019-10-31)[2023-02-01]. https://www.fda.gov/regulatory-information/search-fda-guidance-documents/chronic-hepatitis-d-virus-infection-developing-drugs-treatment-guidance-industry.

    收稿日期:

    2023-02-01;錄用日期:2023-03-06

    本文編輯:葛俊

    猜你喜歡
    藥物療法病毒學(xué)流行病學(xué)
    影響乙肝口服抗病毒藥物療效的病毒學(xué)因素
    肝博士(2024年1期)2024-03-12 08:37:58
    激光生物學(xué)報(bào)(2023年6期)2023-02-04 06:15:34
    羊細(xì)菌性腹瀉的流行病學(xué)、臨床表現(xiàn)、診斷與防治措施
    羊球蟲病的流行病學(xué)、臨床表現(xiàn)、診斷和防治措施
    新型冠狀病毒及其流行病學(xué)特征認(rèn)識(shí)
    一起疑似霉變蛋撻引起食物中毒的流行病學(xué)調(diào)查
    吉西他濱聯(lián)合替吉奧治療晚期胰腺癌療效觀察
    小細(xì)胞肺癌治療進(jìn)展
    順鉑聯(lián)合吉西他濱治療晚期非小細(xì)胞肺癌臨床效果分析
    血清HBsAg水平對(duì)恩替卡韋治療HBeAg陽性的慢性乙肝患者病毒學(xué)應(yīng)答的影響
    久久人人爽人人爽人人片va| 国产精品久久久av美女十八| 日日摸夜夜添夜夜爱| 2022亚洲国产成人精品| 午夜免费男女啪啪视频观看| 美女视频免费永久观看网站| 丰满少妇做爰视频| 亚洲欧洲日产国产| 精品酒店卫生间| 高清在线视频一区二区三区| 下体分泌物呈黄色| 亚洲成人手机| 人人妻人人澡人人看| 国产av精品麻豆| 99re6热这里在线精品视频| 日日啪夜夜爽| 亚洲精品456在线播放app| 国产精品一区二区在线不卡| 欧美bdsm另类| 久久国产精品大桥未久av| 国产精品熟女久久久久浪| 国产日韩一区二区三区精品不卡| 又大又黄又爽视频免费| 肉色欧美久久久久久久蜜桃| 亚洲精品久久成人aⅴ小说| 欧美 日韩 精品 国产| 亚洲国产最新在线播放| 国产一区亚洲一区在线观看| 婷婷色麻豆天堂久久| 男人舔女人的私密视频| 在线观看三级黄色| 亚洲在久久综合| 久久久久久久精品精品| 永久网站在线| 在线 av 中文字幕| 亚洲天堂av无毛| 精品亚洲乱码少妇综合久久| 2018国产大陆天天弄谢| 欧美最新免费一区二区三区| 丝瓜视频免费看黄片| 高清不卡的av网站| 精品国产乱码久久久久久小说| 久久99精品国语久久久| 中文字幕人妻丝袜制服| 国产精品国产av在线观看| 国产精品麻豆人妻色哟哟久久| 国产一级毛片在线| 女的被弄到高潮叫床怎么办| 超碰97精品在线观看| 中文乱码字字幕精品一区二区三区| 亚洲国产最新在线播放| 嫩草影院入口| 大片免费播放器 马上看| 久久午夜福利片| 午夜91福利影院| 99久国产av精品国产电影| 在线 av 中文字幕| 人妻少妇偷人精品九色| 少妇的丰满在线观看| 一级片免费观看大全| 一级片免费观看大全| 成人亚洲精品一区在线观看| 自线自在国产av| 亚洲国产最新在线播放| 精品一区在线观看国产| 中国三级夫妇交换| 国产av码专区亚洲av| 亚洲精品美女久久久久99蜜臀 | 97人妻天天添夜夜摸| 亚洲人与动物交配视频| 水蜜桃什么品种好| 亚洲欧美日韩另类电影网站| 美女内射精品一级片tv| 在线观看三级黄色| 午夜日本视频在线| 男女午夜视频在线观看 | 亚洲国产最新在线播放| 婷婷色麻豆天堂久久| 国产在线一区二区三区精| 午夜激情久久久久久久| 少妇高潮的动态图| 国产成人aa在线观看| 日韩大片免费观看网站| 女性生殖器流出的白浆| 国产日韩欧美视频二区| 国产一区亚洲一区在线观看| 国产av码专区亚洲av| 免费看av在线观看网站| 国产精品女同一区二区软件| 人成视频在线观看免费观看| 欧美97在线视频| 亚洲国产色片| 天堂8中文在线网| 青春草亚洲视频在线观看| 高清av免费在线| 国产精品欧美亚洲77777| 久久这里只有精品19| 天堂中文最新版在线下载| 色94色欧美一区二区| 91精品三级在线观看| 日韩,欧美,国产一区二区三区| 女性生殖器流出的白浆| 日韩欧美一区视频在线观看| 日韩制服丝袜自拍偷拍| 久久99热6这里只有精品| 欧美成人午夜精品| 久久久精品区二区三区| 一本久久精品| 日本爱情动作片www.在线观看| 激情五月婷婷亚洲| 亚洲色图 男人天堂 中文字幕 | 亚洲精品aⅴ在线观看| 亚洲欧美一区二区三区黑人 | 精品少妇黑人巨大在线播放| 人妻 亚洲 视频| 日韩电影二区| 亚洲国产毛片av蜜桃av| 国产亚洲av片在线观看秒播厂| 三上悠亚av全集在线观看| 欧美3d第一页| 丝袜在线中文字幕| 久久久精品区二区三区| 韩国高清视频一区二区三区| 国产亚洲一区二区精品| 黄网站色视频无遮挡免费观看| 黄色毛片三级朝国网站| 国产亚洲最大av| 多毛熟女@视频| 色婷婷av一区二区三区视频| 国产熟女午夜一区二区三区| 视频在线观看一区二区三区| 欧美精品一区二区免费开放| 男女边摸边吃奶| 亚洲av国产av综合av卡| 亚洲精品乱码久久久久久按摩| 中文字幕另类日韩欧美亚洲嫩草| 国产精品一区二区在线观看99| 男的添女的下面高潮视频| 亚洲熟女精品中文字幕| 精品午夜福利在线看| 色视频在线一区二区三区| 国产在视频线精品| 最近2019中文字幕mv第一页| 久久精品国产亚洲av天美| 成人毛片60女人毛片免费| 精品人妻在线不人妻| 亚洲伊人色综图| 麻豆乱淫一区二区| 大香蕉97超碰在线| 少妇的丰满在线观看| 国产av精品麻豆| 91成人精品电影| 9191精品国产免费久久| 亚洲精品色激情综合| 亚洲第一区二区三区不卡| 日韩视频在线欧美| 久久久久网色| 国产av国产精品国产| av卡一久久| 精品久久久精品久久久| 春色校园在线视频观看| 日韩免费高清中文字幕av| 丝袜脚勾引网站| 亚洲欧美一区二区三区国产| 侵犯人妻中文字幕一二三四区| 97精品久久久久久久久久精品| 少妇人妻精品综合一区二区| 国产一级毛片在线| 午夜精品国产一区二区电影| 女人被躁到高潮嗷嗷叫费观| 久久久久久人妻| 十八禁高潮呻吟视频| 亚洲精品国产av蜜桃| 欧美成人午夜免费资源| 高清毛片免费看| 国产亚洲av片在线观看秒播厂| 国产av一区二区精品久久| 蜜桃在线观看..| 不卡视频在线观看欧美| 久久精品人人爽人人爽视色| 国产av码专区亚洲av| 高清黄色对白视频在线免费看| 精品人妻偷拍中文字幕| 丝袜人妻中文字幕| 日本av免费视频播放| av免费在线看不卡| 中国三级夫妇交换| 少妇的逼好多水| 国产高清国产精品国产三级| 黄片播放在线免费| 成人无遮挡网站| www日本在线高清视频| 国产成人aa在线观看| 国产亚洲一区二区精品| 久久久久久人人人人人| 啦啦啦啦在线视频资源| 男人舔女人的私密视频| 免费黄频网站在线观看国产| 男女无遮挡免费网站观看| 午夜免费男女啪啪视频观看| 伦精品一区二区三区| 国产白丝娇喘喷水9色精品| 最近中文字幕2019免费版| 九九在线视频观看精品| 久久99精品国语久久久| 日韩伦理黄色片| av免费在线看不卡| 午夜久久久在线观看| 丰满迷人的少妇在线观看| 亚洲欧美日韩卡通动漫| 精品少妇内射三级| 久久国内精品自在自线图片| 国产黄色视频一区二区在线观看| 另类精品久久| 极品少妇高潮喷水抽搐| 成年女人在线观看亚洲视频| 国产淫语在线视频| 亚洲,欧美,日韩| 日本免费在线观看一区| 母亲3免费完整高清在线观看 | 国产精品久久久久久久久免| 国产又爽黄色视频| 日本黄色日本黄色录像| 老司机影院毛片| 亚洲精品久久久久久婷婷小说| 成人国产麻豆网| 久久久精品94久久精品| 国产av国产精品国产| 亚洲欧美清纯卡通| 人妻系列 视频| 乱码一卡2卡4卡精品| 另类亚洲欧美激情| 成人免费观看视频高清| 伊人亚洲综合成人网| 极品人妻少妇av视频| 久久久精品94久久精品| 高清不卡的av网站| 亚洲精品日本国产第一区| 国产爽快片一区二区三区| 成年动漫av网址| 亚洲精品美女久久久久99蜜臀 | 午夜福利,免费看| 欧美精品一区二区免费开放| 国产一区二区在线观看日韩| 自拍欧美九色日韩亚洲蝌蚪91| 卡戴珊不雅视频在线播放| 国产老妇伦熟女老妇高清| 999精品在线视频| 午夜影院在线不卡| www.av在线官网国产| 狠狠婷婷综合久久久久久88av| 欧美亚洲 丝袜 人妻 在线| 日本wwww免费看| 国产视频首页在线观看| 国产免费视频播放在线视频| 中文乱码字字幕精品一区二区三区| 51国产日韩欧美| 国产午夜精品一二区理论片| 欧美国产精品va在线观看不卡| 欧美3d第一页| 毛片一级片免费看久久久久| 亚洲欧美中文字幕日韩二区| 久久人人97超碰香蕉20202| 精品人妻在线不人妻| 成人亚洲欧美一区二区av| 只有这里有精品99| 久久这里只有精品19| 狂野欧美激情性xxxx在线观看| 精品国产国语对白av| 日韩一区二区三区影片| 免费黄网站久久成人精品| 国产又色又爽无遮挡免| 久久久国产精品麻豆| 成人毛片a级毛片在线播放| 最新中文字幕久久久久| 激情五月婷婷亚洲| 国产片特级美女逼逼视频| 亚洲精品成人av观看孕妇| 丝袜喷水一区| 日本黄色日本黄色录像| av网站免费在线观看视频| 日韩精品有码人妻一区| 色视频在线一区二区三区| 国产精品久久久久久精品电影小说| 熟妇人妻不卡中文字幕| 国产不卡av网站在线观看| 你懂的网址亚洲精品在线观看| 制服诱惑二区| 黑人猛操日本美女一级片| 精品国产国语对白av| 久久久久久久大尺度免费视频| 亚洲人成网站在线观看播放| 你懂的网址亚洲精品在线观看| 日本午夜av视频| 国产日韩一区二区三区精品不卡| 亚洲精品国产av成人精品| 欧美成人精品欧美一级黄| 赤兔流量卡办理| 欧美xxⅹ黑人| 免费在线观看黄色视频的| 国产国拍精品亚洲av在线观看| 在线观看免费高清a一片| 久久久久久人人人人人| 97超碰精品成人国产| 男女边摸边吃奶| 日韩中文字幕视频在线看片| 91精品国产国语对白视频| 欧美xxxx性猛交bbbb| 午夜福利视频在线观看免费| 大香蕉久久网| 制服诱惑二区| 两个人看的免费小视频| 丝袜脚勾引网站| 久久久久久久亚洲中文字幕| 成人免费观看视频高清| 91aial.com中文字幕在线观看| 精品久久国产蜜桃| 国产亚洲精品久久久com| 亚洲伊人色综图| 最近中文字幕2019免费版| 亚洲天堂av无毛| 在线观看国产h片| 亚洲国产精品成人久久小说| 久久精品国产亚洲av天美| 国产精品.久久久| 国产黄频视频在线观看| 精品久久国产蜜桃| 精品一区二区三区视频在线| 男女午夜视频在线观看 | 精品第一国产精品| 欧美精品亚洲一区二区| 亚洲第一av免费看| 亚洲中文av在线| 欧美人与性动交α欧美精品济南到 | 亚洲情色 制服丝袜| 在线免费观看不下载黄p国产| 精品一区二区三卡| 免费高清在线观看日韩| av福利片在线| 精品国产国语对白av| 亚洲美女搞黄在线观看| kizo精华| 天天躁夜夜躁狠狠久久av| 久久久国产一区二区| 国内精品宾馆在线| 日韩视频在线欧美| 寂寞人妻少妇视频99o| 少妇的丰满在线观看| 又黄又粗又硬又大视频| 久久精品国产a三级三级三级| 女性生殖器流出的白浆| 亚洲伊人久久精品综合| av国产久精品久网站免费入址| 欧美亚洲日本最大视频资源| 黄色配什么色好看| 1024视频免费在线观看| 一级毛片电影观看| 亚洲欧美精品自产自拍| 日韩伦理黄色片| 日日爽夜夜爽网站| 久久精品国产鲁丝片午夜精品| 国产欧美亚洲国产| 欧美bdsm另类| 久久综合国产亚洲精品| 人妻系列 视频| 欧美激情国产日韩精品一区| 在线观看免费日韩欧美大片| av一本久久久久| a级毛色黄片| 亚洲成av片中文字幕在线观看 | 国产成人精品一,二区| 免费观看在线日韩| 久久久久久伊人网av| 热re99久久国产66热| 久久精品国产a三级三级三级| 夫妻性生交免费视频一级片| 美女国产视频在线观看| 成人无遮挡网站| 国产xxxxx性猛交| 狠狠婷婷综合久久久久久88av| 色吧在线观看| 9191精品国产免费久久| 极品少妇高潮喷水抽搐| 免费观看在线日韩| 亚洲精品色激情综合| 久久久久国产精品人妻一区二区| 80岁老熟妇乱子伦牲交| 婷婷色麻豆天堂久久| 9色porny在线观看| 欧美3d第一页| 在线天堂中文资源库| 26uuu在线亚洲综合色| 丝袜美足系列| 久久精品国产亚洲av天美| 国产av精品麻豆| 亚洲精品乱久久久久久| 日本欧美国产在线视频| 日本欧美视频一区| 免费高清在线观看日韩| 亚洲欧洲国产日韩| 欧美日韩国产mv在线观看视频| 亚洲国产精品国产精品| 国产免费现黄频在线看| 日韩不卡一区二区三区视频在线| 老司机亚洲免费影院| 免费少妇av软件| 男的添女的下面高潮视频| 国产高清国产精品国产三级| 欧美亚洲日本最大视频资源| 国产精品一区二区在线观看99| 免费不卡的大黄色大毛片视频在线观看| a 毛片基地| 亚洲性久久影院| 成人国产麻豆网| 五月天丁香电影| 国产毛片在线视频| 中文字幕人妻熟女乱码| 午夜91福利影院| 巨乳人妻的诱惑在线观看| 欧美精品一区二区免费开放| 亚洲精品av麻豆狂野| 黑人巨大精品欧美一区二区蜜桃 | 久久国产亚洲av麻豆专区| 一个人免费看片子| 久久久亚洲精品成人影院| 国产综合精华液| 国产在线一区二区三区精| 在线看a的网站| 9色porny在线观看| 丝瓜视频免费看黄片| 日本黄大片高清| 在线观看国产h片| 老熟女久久久| 国产成人精品无人区| 两个人看的免费小视频| 老熟女久久久| 高清黄色对白视频在线免费看| av一本久久久久| 熟妇人妻不卡中文字幕| 国产成人精品久久久久久| 制服人妻中文乱码| 乱人伦中国视频| 国产精品 国内视频| 久久99热这里只频精品6学生| 男女午夜视频在线观看 | 高清欧美精品videossex| 考比视频在线观看| 日本色播在线视频| 又黄又粗又硬又大视频| 久热这里只有精品99| 蜜臀久久99精品久久宅男| 久久韩国三级中文字幕| 欧美97在线视频| 免费高清在线观看视频在线观看| 丰满少妇做爰视频| 久久狼人影院| 五月伊人婷婷丁香| 夜夜骑夜夜射夜夜干| 国产毛片在线视频| 我的女老师完整版在线观看| www日本在线高清视频| 亚洲经典国产精华液单| av在线播放精品| 国产在线一区二区三区精| 国产精品偷伦视频观看了| 99久久综合免费| 久久久精品免费免费高清| 久久久久精品久久久久真实原创| 亚洲综合精品二区| 欧美日韩国产mv在线观看视频| 狂野欧美激情性bbbbbb| 国产白丝娇喘喷水9色精品| 少妇的丰满在线观看| 亚洲成人一二三区av| 亚洲第一区二区三区不卡| 观看美女的网站| 男女无遮挡免费网站观看| 亚洲一级一片aⅴ在线观看| 国产乱人偷精品视频| 日本与韩国留学比较| 婷婷色综合www| 高清视频免费观看一区二区| 国产精品偷伦视频观看了| 夜夜骑夜夜射夜夜干| www.av在线官网国产| 国产激情久久老熟女| 高清在线视频一区二区三区| 只有这里有精品99| 精品久久久精品久久久| 色5月婷婷丁香| 七月丁香在线播放| 久久精品久久久久久久性| 在线天堂最新版资源| 日韩成人av中文字幕在线观看| 亚洲精品久久成人aⅴ小说| 国产麻豆69| 天堂俺去俺来也www色官网| 国产熟女欧美一区二区| av国产精品久久久久影院| 国产又爽黄色视频| 亚洲av日韩在线播放| 欧美另类一区| 日本91视频免费播放| 欧美日韩精品成人综合77777| 国产成人aa在线观看| 夫妻性生交免费视频一级片| 搡老乐熟女国产| 少妇精品久久久久久久| 看非洲黑人一级黄片| 9热在线视频观看99| 性高湖久久久久久久久免费观看| 中文字幕最新亚洲高清| 成人综合一区亚洲| 国产一区二区在线观看av| 女人被躁到高潮嗷嗷叫费观| 亚洲精品乱码久久久久久按摩| 精品国产国语对白av| 在线天堂中文资源库| 久久影院123| 国产日韩欧美在线精品| 哪个播放器可以免费观看大片| 最近的中文字幕免费完整| 国产av码专区亚洲av| 亚洲,一卡二卡三卡| 尾随美女入室| 日韩av免费高清视频| 新久久久久国产一级毛片| 男女边摸边吃奶| 热99国产精品久久久久久7| av有码第一页| 天堂8中文在线网| 18+在线观看网站| 2018国产大陆天天弄谢| 国产精品麻豆人妻色哟哟久久| 亚洲国产av影院在线观看| 国产精品蜜桃在线观看| 国产精品国产三级专区第一集| 欧美日韩av久久| 欧美xxⅹ黑人| 亚洲欧美清纯卡通| 久久女婷五月综合色啪小说| 天美传媒精品一区二区| 欧美变态另类bdsm刘玥| 自拍欧美九色日韩亚洲蝌蚪91| 新久久久久国产一级毛片| 国产极品粉嫩免费观看在线| 亚洲精品中文字幕在线视频| 国产黄色免费在线视频| a 毛片基地| 亚洲av日韩在线播放| 亚洲综合精品二区| 欧美日韩综合久久久久久| 日韩欧美精品免费久久| 九草在线视频观看| 国产综合精华液| 97超碰精品成人国产| 国产视频首页在线观看| 考比视频在线观看| 97在线视频观看| 午夜视频国产福利| 多毛熟女@视频| 人妻 亚洲 视频| 多毛熟女@视频| 秋霞伦理黄片| 国产成人精品婷婷| 涩涩av久久男人的天堂| 日韩不卡一区二区三区视频在线| 晚上一个人看的免费电影| 国产 一区精品| 婷婷成人精品国产| 国产精品一国产av| 在线观看www视频免费| 亚洲精品乱码久久久久久按摩| 亚洲欧美中文字幕日韩二区| 男女下面插进去视频免费观看 | 日韩熟女老妇一区二区性免费视频| 色视频在线一区二区三区| 91精品三级在线观看| 啦啦啦视频在线资源免费观看| 国产成人精品福利久久| 高清不卡的av网站| 日韩熟女老妇一区二区性免费视频| 国产1区2区3区精品| 伦理电影大哥的女人| 男男h啪啪无遮挡| 成人亚洲精品一区在线观看| 少妇猛男粗大的猛烈进出视频| 大香蕉久久网| 精品卡一卡二卡四卡免费| 黑丝袜美女国产一区| 夜夜骑夜夜射夜夜干| 精品国产露脸久久av麻豆| 欧美日韩国产mv在线观看视频| 国产高清不卡午夜福利| 午夜91福利影院| 99精国产麻豆久久婷婷| 亚洲精品国产av成人精品| 肉色欧美久久久久久久蜜桃| 久久久久网色| 亚洲精品日韩在线中文字幕| 国产无遮挡羞羞视频在线观看| 91国产中文字幕| 亚洲成人一二三区av| 婷婷色综合大香蕉| 欧美日韩亚洲高清精品| 26uuu在线亚洲综合色| 久久精品国产亚洲av天美| 成人国语在线视频| 成年动漫av网址| 欧美另类一区| 亚洲久久久国产精品| 黄片播放在线免费| 性高湖久久久久久久久免费观看| 热re99久久国产66热| 精品熟女少妇av免费看|