自身免疫性肝炎診治——病理必不可缺

王麗 楊永峰

摘要：自身免疫性肝炎現(xiàn)已成為國(guó)內(nèi)主要的非感染性肝炎類型，本文從臨床及病理角度歸納并論述了其特征性表現(xiàn)及診治現(xiàn)狀，總結(jié)出病理組織學(xué)在自身免疫性肝炎診治中必不可缺的地位。

關(guān)鍵詞：肝炎， 自身免疫性； 病理學(xué)， 臨床； 診斷

基金項(xiàng)目：國(guó)家自然科學(xué)基金（81970454）

Diagnosis and treatment of autoimmune hepatitis： The indispensable role of pathology

WANG Li1， YANG Yongfeng2. （1. Nanjing University of Chinese Medicine， Nanjing 210029， China; 2. Department of Hepatology， Nanjing Hospital Affiliated to Nanjing University of Chinese Medicine & Nanjing Second Hospital， Nanjing 210029， China）

Corresponding author：YANG Yongfeng， yyf1997@163.com （ORCID：0000-0002-3214-0038）

Abstract：

Autoimmune hepatitis has become the main type of non-infectious hepatitis in China. This article summarizes its characteristic manifestations and the current status of diagnosis and treatment and points out that pathological histology plays an indispensable role in the diagnosis and treatment of autoimmune hepatitis.

Key words：

Hepatitis， Autoimmune； Pathology， Clinical； Diagnosis

Research funding：National Natural Science Foundation of China（81970454）

自身免疫性肝炎（AIH）可影響各年齡段所有種族患者，雖不同種族間存在差異，總體上，發(fā)病率正逐年增加。國(guó)內(nèi)一項(xiàng)研究［1］顯示：行肝穿刺活檢的不明原因肝病患者中AIH占比19.1%，是不明原因肝病的主要構(gòu)成之一。AIH常起病隱匿，或急性發(fā)病，部分患者確診時(shí)已進(jìn)入肝硬化階段，最終可發(fā)展至肝衰竭期或致肝癌，直接威脅患者的生活質(zhì)量及生命健康。目前，AIH的病因及發(fā)病機(jī)制尚未明朗，臨床診斷難度較高，缺乏敏感性、特異性較高的標(biāo)志物，療效也存在一定個(gè)體差異?；诓±淼脑\斷仍是AIH診斷金標(biāo)準(zhǔn)，因此病理檢查在AIH的臨床診療中必不可缺。

1 AIH臨床特征

AIH是一種由異常自身免疫反應(yīng)介導(dǎo)的針對(duì)肝細(xì)胞的肝臟實(shí)質(zhì)性炎癥病變，女性多發(fā)，部分患者合并肝外自身免疫性疾病。主要臨床特征為反復(fù)發(fā)作的肝細(xì)胞損傷，伴或不伴典型臨床癥狀，可自行緩解。血清學(xué)表現(xiàn)為氨基轉(zhuǎn)氨酶水平升高、自身免疫抗體陽(yáng)性、高免疫球蛋白血癥（γ-球蛋白或IgG）等。

1.1 臨床表現(xiàn) AIH多以慢性起病為主，可隱匿發(fā)病，部分患者在診斷時(shí)已進(jìn)展至肝硬化階段，少數(shù)患者表現(xiàn)為急性發(fā)作或肝衰竭起病。（1）慢性發(fā)病AIH：患者表現(xiàn)為反復(fù)或持續(xù)發(fā)作的慢性肝炎，臨床癥狀不典型且無(wú)特異性，癥狀多見(jiàn)乏力、納差、黃疸、腹脹、脾大、皮膚瘙癢等，或表現(xiàn)為無(wú)癥狀隱匿起病，常常在體檢中發(fā)現(xiàn)異常。（2）急性發(fā)病AIH：具有急性肝炎的臨床特征，相比較慢性起病，急性發(fā)作患者黃疸、疲勞、瘙癢、惡心、厭食等急性肝損傷癥狀發(fā)生率更高，往往伴高膽紅素血癥，炎癥活動(dòng)更嚴(yán)重，更容易進(jìn)展為重型肝炎甚至肝衰竭，部分患者預(yù)后不佳［2］。且由于癥狀不典型、不具特異性，常被誤診為藥物性肝損傷（DILI）或病毒性肝炎。（3）AIH肝硬化：初期患者常隱匿進(jìn)展，隨著病情進(jìn)展，部分患者有乏力、黃疸、肝脾腫大、皮膚瘙癢、體重下降等表現(xiàn)，隨著纖維化進(jìn)展、炎癥活動(dòng)減輕，臨床和病理特征趨于不典型，至肝硬化失代償階段后，可出現(xiàn)腹水、肝性腦病、食管靜脈曲張出血等重癥［3］。

1.2 實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)特征

1.2.1 自身免疫抗體陽(yáng)性 其中抗核抗體（anti-nuclear antibodies，ANA）和抗平滑肌抗體（anti-smooth muscle antibodies，ASMA）陽(yáng)性最為常見(jiàn)，ANA和ASMA被認(rèn)為是1型AIH（約占AIH病例的90%）的標(biāo)記性抗體。Villalta等［4］研究示ANA的陽(yáng)性檢出率60%～70%、特異度約65%，SMA檢出率約60%、特異度約95.5%，高達(dá)85%的AIH患者可檢測(cè)到ANA和/或SMA?？垢文I微粒體抗體-1型和抗肝細(xì)胞溶質(zhì)抗原-1型是2型AIH（約占10%）的標(biāo)記性抗體，診斷特異性較高，在2型AIH 中抗肝腎微粒體抗體-1型檢出率不低于70%，抗肝細(xì)胞溶質(zhì)抗原-1型約30%?？箍扇苄愿慰乖贵w被認(rèn)為是唯一的AIH特異性抗體，據(jù)統(tǒng)計(jì)特異度高達(dá)98.9%，但檢出率只有20%～30%。英國(guó)一項(xiàng)多中心研究［5］結(jié)果示，在所有1267例AIH患者中，ANA檢出率57%，ASMA檢出率47%，抗肝腎微粒體抗體-1型僅測(cè)出2%，抗SLA陽(yáng)性率24%?？怪行粤＜?xì)胞胞漿抗體在1型AIH患者中約有30%陽(yáng)性率，在原發(fā)性硬化性膽管炎患者中更常見(jiàn)［6-7］。

1.2.2 免疫球蛋白 IgG、γ-球蛋白升高是AIH特征性的血清免疫學(xué)改變之一，血清IgG水平可反映肝內(nèi)炎癥活動(dòng)程度，經(jīng)免疫抑制治療后可逐漸恢復(fù)正常。故IgG不僅可作為AIH診斷的重要依據(jù)，對(duì)于監(jiān)測(cè)療效評(píng)價(jià)也有重要參考價(jià)值［8］。國(guó)內(nèi)一項(xiàng)研究［9］顯示，54.9%的AIH患者 IgG水平可見(jiàn)升高，比例明顯高于DILI組（17.9%）、慢性乙型肝炎組（45.9%），且AIH組患者血清IgG升高程度相比DILI、CHB組更明顯。Gordon等［5］研究示78%的AIH患者可見(jiàn)血清IgG或球蛋白水平升高，盡管IgG增高對(duì)AIH有診斷價(jià)值，IgG正常并不能排除AIH診斷。IgG正常時(shí)，γ-球蛋白也可能升高，故同時(shí)檢測(cè)這兩項(xiàng)指標(biāo)有助于提高檢出率。部分患者基礎(chǔ)IgG水平較低，疾病活動(dòng)時(shí)即使IgG水平有所升高，也仍在正常范圍內(nèi)，但治療后可見(jiàn)IgG水平下降。

1.2.3 肝功能（肝生化）指標(biāo)特征 AIH主要表現(xiàn)肝細(xì)胞型肝損傷，血清ALT和AST水平反復(fù)不同程度的升高，多數(shù)患者可升至正常上限值的5～10倍。在Gordon等［5］研究中，ALT峰值水平為333（31～3785）? U/L，AST為488（10～4181） U/L，首次檢測(cè)ALT水平為182（13～3541）? U/L，AST為 255（10～3240）? U/L。而血清ALP和GGT水平基本正?；蜉p微升高。在1999年版綜合診斷積分系統(tǒng)中，ALP/ALT（或AST）的比值若＞3即-2分，＜1.5為+2分。

臨床工作中需注意自身免疫抗體、免疫球蛋白是AIH的特征性表現(xiàn)但并非特異性標(biāo)記，僅靠抗體陽(yáng)性、免疫球蛋白升高不能直接診斷AIH，血清學(xué)陰性也不能排除AIH可能。另在疾病過(guò)程中免疫指標(biāo)存在動(dòng)態(tài)變化，早期自身抗體及免疫球蛋白呈陰性，建議隔3個(gè)月進(jìn)行復(fù)查。

2 AIH病理特征

不同臨床發(fā)病類型的AIH病理組織學(xué)表現(xiàn)不同，可表現(xiàn)急性炎癥、慢性炎癥、肝纖維化、活動(dòng)性肝硬化等，總體以炎癥型肝細(xì)胞損傷型改變?yōu)橹鳌?/p>

2.1 慢性發(fā)病AIH

2.1.1 界面性肝炎 肝細(xì)胞和匯管區(qū)/纖維間隔交界處稱為“界板”。界板被炎細(xì)胞侵入，相鄰肝細(xì)胞呈單個(gè)或小簇狀壞死、脫落，炎癥細(xì)胞沿破壞的界面向小葉內(nèi)延伸并包繞壞死的肝細(xì)胞，稱為界面性肝炎，如圖1a所示。界面性肝炎是AIH的組織學(xué)特征性表現(xiàn)之一，中重度界面支持AIH診斷，但并非特異性，在其他慢性肝病中也同樣存在，如藥物性肝損傷、病毒性肝炎、Wilson病等。在Gordon等［5］研究中，88%的AIH患者出現(xiàn)界面炎，可見(jiàn)界面炎是AIH的特征性表現(xiàn)。2.1.2 淋巴漿細(xì)胞浸潤(rùn) 匯管區(qū)及周圍浸潤(rùn)的炎細(xì)胞主要為淋巴-漿細(xì)胞，如圖1b所示。漿細(xì)胞主要見(jiàn)于匯管區(qū)，有時(shí)也可出現(xiàn)在小葉內(nèi)，漿細(xì)胞評(píng)分＞3分（漿細(xì)胞占炎癥細(xì)胞≥20%）或小葉內(nèi)/匯管區(qū)見(jiàn)漿細(xì)胞灶（≥5個(gè)漿細(xì)胞聚集為1灶）有助于AIH的診斷，大約有1/4確診AIH患者漿細(xì)胞稀少甚至缺如，在Gordon等［5］的研究中淋巴-漿細(xì)胞浸潤(rùn)發(fā)生率約75%。AIH漿細(xì)胞主要為IgG陽(yáng)性，少量為IgM陽(yáng)性［10］。

2.1.3 玫瑰花結(jié) 肝細(xì)胞受炎細(xì)胞攻擊后出現(xiàn)水腫、變性、壞死，數(shù)個(gè)水樣變性的肝細(xì)胞呈假腺樣排列，形似玫瑰花環(huán)而稱為玫瑰花結(jié)樣改變，周圍可見(jiàn)淋巴細(xì)胞環(huán)繞，常見(jiàn)于界面炎周邊，如圖1c所示。

2.1.4 淋巴細(xì)胞穿入 指淋巴細(xì)胞進(jìn)入肝細(xì)胞胞漿的組織學(xué)表現(xiàn)，多見(jiàn)于活動(dòng)性界面炎，如圖1d所示，是AIH的又一特征性表現(xiàn)。發(fā)生穿入的淋巴細(xì)胞主要為CD8+T淋巴細(xì)胞，可導(dǎo)致肝細(xì)胞凋亡。國(guó)內(nèi)研究［10］表明，65%的AIH患者可見(jiàn)穿入現(xiàn)象，顯著高于其他慢性肝病患者，并與AIH肝內(nèi)炎癥和纖維化程度相關(guān)。

2.2 急性發(fā)病AIH 急性發(fā)病AIH的表現(xiàn)與其他原因引起的急性肝炎類似，組織學(xué)可見(jiàn)小葉中央靜脈周圍炎癥壞死（3區(qū)壞死）、橋接壞死，小葉內(nèi)炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)，伴或不伴界面炎及匯管區(qū)炎癥。伴有漿細(xì)胞浸潤(rùn)的小葉中心壞死被認(rèn)為是急性發(fā)病AIH的特征性組織學(xué)表現(xiàn)。

日本一項(xiàng)多中心研究［11］評(píng)估了87例急性發(fā)病AIH患者，觀察到多種形態(tài)的肝損傷類型：從輕度急性小葉炎（匯管區(qū)炎）到重型慢性肝炎，代表了急、慢性肝炎的整個(gè)組織學(xué)譜，臨床可分為急性起病AIH（不伴纖維化）和慢性AIH的急性加重（具有不同活動(dòng)度分級(jí)和纖維化分期）。其中84/86（97.7%）發(fā)生小葉炎癥、壞死，75/84 （89.3%）發(fā)生淋巴細(xì)胞穿入現(xiàn)象，72/84 （85.7%）可見(jiàn)小葉漿細(xì)胞浸潤(rùn)，71/86 （82.6%）見(jiàn)鵝卵石樣肝細(xì)胞，84.5%見(jiàn)蠟質(zhì)樣巨噬細(xì)胞，認(rèn)為小葉炎癥、壞死，小葉和/或匯管區(qū)漿細(xì)胞浸潤(rùn)，細(xì)胞穿入現(xiàn)象，蠟質(zhì)樣巨噬細(xì)胞，鵝卵石樣肝細(xì)胞是急性期AIH最顯著的特征。Aizawa等［12］通過(guò)評(píng)價(jià)113例AIH患者發(fā)現(xiàn)伴小葉中心區(qū)壞死的AIH相較于其他類型AIH，急性發(fā)作率較高，抗核抗體陽(yáng)性率、滴度及IgG水平較低，界面炎程度較輕、淋巴漿細(xì)胞浸潤(rùn)不顯著、AIH評(píng)分較低，推測(cè)小葉中心區(qū)壞死可能是急性發(fā)作AIH標(biāo)志性組織學(xué)特征。目前，在國(guó)際自身免疫性肝炎小組（IAIHG）提出的修訂版綜合評(píng)分和簡(jiǎn)化評(píng)分系統(tǒng)中，并未納入急性發(fā)作AIH特征，與急性發(fā)作的病毒性肝炎、DILI等表現(xiàn)相似，需注意鑒別診斷，避免誤診漏診。

IAIHG于2022年發(fā)表了AIH 病理診斷共識(shí)［20］（表1），該共識(shí)將匯管區(qū)炎和小葉炎均作為AIH的病理特征，分別從匯管區(qū)炎癥、小葉炎癥的角度將肝組織學(xué)改變分為：極可能的、可能的、不可能的。主要關(guān)注的組織學(xué)特征包括匯管區(qū)及小葉內(nèi)的界面炎、淋巴-漿細(xì)胞浸潤(rùn)等。該共識(shí)進(jìn)一步優(yōu)化了此前積分系統(tǒng)的不足，強(qiáng)調(diào)了病理診斷在AIH診斷中必不可缺的地位。

2.3 AIH肝硬化 AIH可隱匿進(jìn)展為肝硬化，伴隨纖維化進(jìn)展炎癥會(huì)逐步消退，病理特征或不典型。此階段界面炎程度較輕，表現(xiàn)為炎癥活動(dòng)程度不等的活動(dòng)性肝硬化，部分病例仍可見(jiàn)漿細(xì)胞浸潤(rùn)、肝細(xì)胞玫瑰花結(jié)改變等。對(duì)于組織學(xué)表現(xiàn)不典型的病例需結(jié)合臨床表現(xiàn)和治療應(yīng)答進(jìn)一步鑒別。

3 AIH的臨床病理診斷及鑒別診斷

3.1 AIH的診斷 AIH的基本臨床特征為反復(fù)發(fā)作的肝細(xì)胞損傷，但其癥狀、表現(xiàn)均不典型，缺乏特異性標(biāo)志物，診斷復(fù)雜，尚未有確定統(tǒng)一的金標(biāo)準(zhǔn)，需基于對(duì)臨床表現(xiàn)、血清生化指標(biāo)、免疫學(xué)指標(biāo)和肝組織學(xué)表現(xiàn)的全面綜合評(píng)估判斷。AIH的診斷依據(jù)主要是在特征性病理表現(xiàn)（界面性肝炎、小葉炎、淋巴漿細(xì)胞浸潤(rùn)、玫瑰花結(jié)、穿入現(xiàn)象等）基礎(chǔ)上，符合特征性臨床表現(xiàn)，有反復(fù)發(fā)作的肝細(xì)胞型肝損傷，伴或不伴自身免疫抗體陽(yáng)性、IgG升高，并排除其他可能的肝臟疾病。? 在臨床中遇到不明原因肝功能異常時(shí)需考慮AIH可能，首先詳細(xì)追問(wèn)疾病發(fā)展史及用藥史，盡可能追溯實(shí)驗(yàn)室檢查記錄，其次檢測(cè)肝功能、自身免疫抗體、免疫球蛋白等，對(duì)疑診且無(wú)禁忌證的患者建議行肝穿刺活檢。若組織學(xué)符合AIH特征性表現(xiàn)，再結(jié)合臨床特征、實(shí)驗(yàn)室檢查等并排除其他可能的肝臟疾

病后進(jìn)行AIH的綜合診斷。如遇臨床表現(xiàn)不典型、鑒別診斷困難的患者，可跟蹤隨訪觀察疾病的發(fā)展情況再予以明確診斷；診斷可能性較大且病情需要的患者，也可嘗試予免疫抑制治療后觀察其免疫應(yīng)答情況以輔助診斷。

3.2 鑒別診斷 AIH主要以慢性起病為主，主要病理特征是匯管區(qū)炎癥、界面炎、局灶壞死等，與慢性病毒性肝炎、AIH樣DILI、Wilson病等病理表現(xiàn)類似；少數(shù)患者呈急性發(fā)作，以小葉內(nèi)炎癥為主要表現(xiàn)，需與急性發(fā)作的病毒性肝炎、DILI等進(jìn)行鑒別。

3.2.1 病毒性肝炎 包括常見(jiàn)的甲、乙、丙、丁及戊型肝炎，一般可通過(guò)血清病毒學(xué)指標(biāo)鑒別病毒性肝炎。少數(shù)慢性丙型肝炎患者也可出現(xiàn)AIH的自身免疫表現(xiàn)，如自身抗體陽(yáng)性、IgG升高等，同時(shí)也有極少數(shù)AIH患者可出現(xiàn)抗HCV假陽(yáng)性反應(yīng)出現(xiàn)，通過(guò)檢測(cè)HCV RNA可予鑒別。組織學(xué)表現(xiàn)上，初診的AIH較慢性丙型肝炎界面處及小葉內(nèi)炎癥更重，同時(shí)有些慢性乙型肝炎及少量丙型肝炎患者組織學(xué)可見(jiàn)漿細(xì)胞，另有大泡性脂肪變性多見(jiàn)于HCV（匯管區(qū)周圍）和非酒精性脂肪性肝炎（小葉區(qū)），需注意鑒別［9］。

3.2.2 Wilson病 是由基因突變引起的銅代謝障礙的隱性遺傳病，也可表現(xiàn)為慢性肝損傷，Wilson病組織學(xué)也可表現(xiàn)界面炎、淋巴漿細(xì)胞浸潤(rùn)、玫瑰花結(jié)、淋巴細(xì)胞穿入等，可和AIH重疊。Wilson病常見(jiàn)于年輕患者，主要通過(guò)肝組織銅沉積、銅藍(lán)蛋白、血清和尿銅濃度及基因的檢測(cè)予以區(qū)分，裂隙燈檢查出現(xiàn)K-F環(huán)也是Wilson病的重要診斷依據(jù)。

3.2.3 DILI DILI以急性發(fā)病為主，少數(shù)也可慢性隱匿起病，按臨床特征分為肝細(xì)胞損傷型、膽汁淤積型或者混合型［13］。部分患者也會(huì)出現(xiàn)自身免疫抗體陽(yáng)性、IgG升高等，缺乏特異性的標(biāo)志物，尤其是AIH樣DILI（免疫介導(dǎo)的DILI、AL-DILI）、藥物誘導(dǎo)的AIH（DI-AIH）及AIH基礎(chǔ)上合并的DILI［14］臨床表現(xiàn)相似度高，鑒別診斷困難。（1）臨床中遇到反復(fù)發(fā)作的DILI，需考慮AIH基礎(chǔ)上合并DILI的可能，組織學(xué)常見(jiàn)進(jìn)展性纖維化［15］；（2）DI-AIH是由藥物誘發(fā)，但其本質(zhì)為AIH，對(duì)免疫抑制治療應(yīng)答良好，需要長(zhǎng)期治療；（3）AL-DILI多見(jiàn)于肝細(xì)胞損傷型和混合型患者中，組織學(xué)表現(xiàn)類似于AIH，可見(jiàn)匯管區(qū)中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)及膽汁淤積，停用藥物后改善不顯著，但對(duì)激素治療應(yīng)答良好，與AIH不同的是，AI-DILI患者不會(huì)出現(xiàn)反復(fù)發(fā)作的肝損傷。

DILI和AIH都可表現(xiàn)為肝細(xì)胞型損傷，AIH以慢性肝炎為主反復(fù)發(fā)作，只有約10%呈急性發(fā)作，而DILI［16］以急性發(fā)病為主，長(zhǎng)期用藥也可呈慢性肝損傷，停用致?lián)p傷藥物后病情好轉(zhuǎn)。臨床上遇到這類患者，首先仔細(xì)詢問(wèn)用藥史，判斷有無(wú)可疑藥物，其次完善實(shí)驗(yàn)室相關(guān)檢查，DILI目前最常用RUCAM評(píng)分輔助診斷，最后診斷不明的患者可行肝穿刺活檢，結(jié)合病理診斷綜合評(píng)價(jià)有助鑒別，幫助臨床決策，避免誤診。

3.3 診斷評(píng)分 IAIHG于1999年修訂了自身免疫性肝炎的綜合診斷評(píng)分［17］，并于2008年發(fā)布簡(jiǎn)化診斷評(píng)分［18］。

綜合評(píng)分主要內(nèi)容包括臨床特征7分、實(shí)驗(yàn)室檢查14分、組織病理學(xué)5分、治療應(yīng)答3分，根據(jù)是否接受治療分為治療前、治療后，治療前確診需＞15分，10～15分為可能診斷，治療后確診需＞17分，12～17分為可能診斷。肝組織學(xué)具體如下：界面性肝炎+3、門管區(qū)和小葉內(nèi)淋巴-漿細(xì)胞浸潤(rùn)+1、肝細(xì)胞呈玫瑰花結(jié)樣改變+1、無(wú)上述表現(xiàn)-5、膽管改變-3、其他非典型改變-3。綜合積分系統(tǒng)對(duì)于診斷AIH有良好的敏感性和特異性，但過(guò)于復(fù)雜，難以在臨床實(shí)踐中全面推廣應(yīng)用。且部分指標(biāo)如HLA-DR或DR4在國(guó)內(nèi)開(kāi)展檢測(cè)較少，僅僅靠評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)容易出現(xiàn)漏診。需要強(qiáng)調(diào)的是，綜合評(píng)分中支持AIH的組織學(xué)表現(xiàn)為加分項(xiàng)，不支持AIH和支持其他疾病的組織學(xué)表現(xiàn)為減分項(xiàng)。臨床實(shí)踐中有未行組織學(xué)檢查時(shí)綜合評(píng)分達(dá)到“可能診斷”甚至是“確定診斷”，組織學(xué)檢查后因組織學(xué)不支持而減分，從而否定診斷的病例并不少見(jiàn)，故強(qiáng)調(diào)評(píng)分是有組織病理學(xué)結(jié)果前提下的評(píng)分，無(wú)組織學(xué)檢查結(jié)果時(shí)慎用評(píng)分。

簡(jiǎn)化診斷評(píng)分［18］主要包括自身抗體、血清IgG水平、肝組織學(xué)改變和排除病毒性肝炎４個(gè)部分。AIH 主要特征性表現(xiàn)包括界面性肝炎，門管區(qū)/小葉內(nèi)淋巴-漿細(xì)胞浸潤(rùn)、肝細(xì)胞玫瑰花結(jié)樣改變及細(xì)胞穿入現(xiàn)象。肝組織學(xué)變化歸納為三類：“典型”AIH為4項(xiàng)中滿足3項(xiàng)得2分；“符合”AIH即有淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)的慢性肝炎表現(xiàn)，但不足3項(xiàng)特征性表現(xiàn)，得1分；“不典型”則有支持其他診斷的組織學(xué)依據(jù)，得0分。診斷標(biāo)準(zhǔn)總分8分，確診需≥7分。無(wú)組織學(xué)結(jié)果前提下，即使其他結(jié)果都符合，簡(jiǎn)化評(píng)分也只能達(dá)到6分的可能診斷，不能達(dá)到確定診斷。

國(guó)內(nèi)一項(xiàng)樣本量為405例的多中心研究［19］包含了1型AIH、PBC、AIH - PBC重疊、DILI、非酒精性脂肪性肝炎、CHB、慢性丙型肝炎等慢性肝病病例，結(jié)果示簡(jiǎn)化評(píng)分和綜合評(píng)分診斷“可能的AIH”敏感度分別為90%和100%、特異度為95%和93%；診斷“確定的AIH”敏感度分別為62%和64%，特異度為99%和100%；認(rèn)為綜合評(píng)分和簡(jiǎn)化評(píng)分均可用于國(guó)內(nèi)AIH病理診斷，同時(shí)發(fā)現(xiàn)簡(jiǎn)化評(píng)分容易漏診部分不典型患者，如自身抗體滴度低或陰性和/或血清IgG水平較低甚至正常的患者。現(xiàn)簡(jiǎn)化標(biāo)準(zhǔn)已成為臨床中首選評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)，對(duì)于表現(xiàn)不典型的患者再選用綜合評(píng)分進(jìn)行評(píng)估。與綜合評(píng)分相比，簡(jiǎn)化評(píng)分診斷實(shí)用性更好，其中組織學(xué)表現(xiàn)占比提高，進(jìn)一步強(qiáng)調(diào)了肝組織學(xué)檢查在AIH診斷中必不可缺的作用。

雖然這兩種評(píng)分診斷效能良好，但在臨床實(shí)際應(yīng)用中仍存在一定不足。如兩種評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)主要關(guān)注慢性AIH，其炎癥改變主要發(fā)生在匯管區(qū)。急性AIH炎癥改變通常發(fā)生在小葉內(nèi)，兩種評(píng)分均未納入該病理表現(xiàn)，對(duì)這部分病例診斷建議參考IAIHG的診斷共識(shí)，在排除急性發(fā)作的病毒性肝炎、DILI等類似臨床表現(xiàn)疾病前提下做出診斷。

4 組織病理學(xué)在AIH診治中作用

4.1 診斷和鑒別診斷 AIH診斷缺乏金標(biāo)準(zhǔn)，其特征性臨床表現(xiàn)及血清學(xué)指標(biāo)如自身抗體（ANA、ASMA等）、IgG等均缺乏特異度，敏感度也欠佳。因此，脫離病理的臨床診斷是不可靠的，完善病理組織學(xué)檢查有助于明確診斷、評(píng)估病情、判斷預(yù)后，幫助臨床決策。病理在AIH的診療過(guò)程中是必不可缺的，但組織病理學(xué)也并非“金標(biāo)準(zhǔn)”，病理和臨床緊密結(jié)合才能實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)診斷。

AIH目前的診斷現(xiàn)狀［21］是診斷不足與診斷過(guò)度共存，診斷不足主要原因是：（1）對(duì)于AIH的臨床特征認(rèn)識(shí)不足，尤其是急性發(fā)作的AIH、AIH肝硬化及AIH肝衰竭等臨床特征不典型的類型，往往會(huì)忽視AIH可能；（2）僅憑免疫學(xué)指標(biāo)正常，未行病理檢查即排除AIH診斷；（3）僅關(guān)注病理組織學(xué)表現(xiàn)而未結(jié)合臨床，或不了解AIH的非典型病理改變，而不予診斷AIH。診斷過(guò)度主要原因是：（1）未行肝穿刺活檢，僅依靠免疫學(xué)指標(biāo)異常和/或肝功能異常即予以診斷；（2）僅依靠組織學(xué)表現(xiàn)，不重視臨床病史，即建立診斷。AIH的診斷需結(jié)合臨床與病理，缺一不可。

AIH應(yīng)與DILI、病毒性肝炎、遺傳代謝性肝病等多種疾病鑒別，對(duì)于靠臨床表現(xiàn)難以鑒別的病理，結(jié)合組織學(xué)特征鑒別診斷至關(guān)重要。

AIH的明確診斷需在病理特征支持的基礎(chǔ)上，符合相應(yīng)臨床特征（反復(fù)發(fā)作的肝細(xì)胞型肝損傷，伴或不伴IgG增高、自身抗體陽(yáng)性），并排除其他臨床及病理表現(xiàn)類似的疾病。在病理基礎(chǔ)上可借助評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)，但不能唯評(píng)分是論。病理學(xué)在AIH的診斷中是必不可缺的。

4.2 指導(dǎo)治療 從肝組織學(xué)角度，中度以上界面性肝炎即是治療的重要指征，若有急性AIH或重癥表現(xiàn)，需及時(shí)啟動(dòng)免疫抑制治療。表現(xiàn)為輕度界面炎者，年輕相對(duì)較輕、癥狀明顯的患者有進(jìn)展至肝硬化的風(fēng)險(xiǎn)，可酌情啟動(dòng)治療，年老及有治療禁忌證者則嚴(yán)密觀察、暫緩用藥［22］。

AIH的整體治療目標(biāo)是獲得并維持肝組織學(xué)緩解、防止疾病進(jìn)展，提高患者的生活質(zhì)量和生存期。生化緩解定義為ALT、AST及IgG水平恢復(fù)正常；組織學(xué)緩解定義為肝內(nèi)輕微炎癥或炎癥消失（Ishak評(píng)分HAI＜4或Scheuer分級(jí)G≤1）［23］。肝組織學(xué)炎癥的消退往往遲于生化緩解，因此對(duì)組織學(xué)的應(yīng)答評(píng)估可能需要延后6～12個(gè)月?；颊攉@得生化緩解2年以上方可考慮停藥，而停藥前進(jìn)行肝組織學(xué)復(fù)查是很重要的，組織學(xué)上界面炎和小葉內(nèi)炎癥的減退或消失可定義為疾病緩解，部分患者還可出現(xiàn)纖維化逆轉(zhuǎn)的情況，界面炎伴漿細(xì)胞存在時(shí)停藥可致疾病復(fù)發(fā)，達(dá)到組織學(xué)緩解者復(fù)發(fā)率可降低［24］。

5 總結(jié)和展望

盡管組織病理學(xué)是有創(chuàng)檢查，但其對(duì)AIH的診斷必不可缺，對(duì)指導(dǎo)治療和停藥也至關(guān)重要，在AIH診斷和治療過(guò)程中要重視臨床和病理的結(jié)合。未來(lái)需要更多的研究，開(kāi)發(fā)敏感性、特異性能滿足臨床需求的診斷和預(yù)后指標(biāo)，用于指導(dǎo)AIH診斷和治療。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。

作者貢獻(xiàn)聲明：

王麗負(fù)責(zé)檢索文獻(xiàn)，撰寫文章；楊永峰負(fù)責(zé)設(shè)計(jì)文章框架，文獻(xiàn)檢索策略，修改和審核文章。

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收稿日期：

2022-12-31；錄用日期：2023-02-07

本文編輯：林姣