白雨 王紅
[關(guān)鍵詞]硬皮??;發(fā)病機(jī)制;外治療法;研究進(jìn)展
硬皮病屬于自身免疫性疾病,其特征以皮膚黏膜纖維化和硬化為主[1]。硬皮病分為系統(tǒng)性硬皮病和局限性硬皮病,局限性硬皮病可導(dǎo)致毀容、關(guān)節(jié)攣縮等,嚴(yán)重影響患者身心健康和生活質(zhì)量。近年來(lái)硬皮病的發(fā)病率逐年升高,在我國(guó),硬皮病的發(fā)病率僅次于類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和紅斑狼瘡,女性發(fā)病率高于男性;硬皮病發(fā)病有兩個(gè)高峰期,分別為兒童期(2~14歲)和成年期(50歲)[2]。如果能夠在硬皮病早期及時(shí)治療,不僅可以延緩病情的發(fā)展,對(duì)預(yù)后也會(huì)有較大的幫助。早期外用藥的治療不僅可以避免口服藥物帶來(lái)的副作用,患者的依從性也較高,對(duì)疾病的治療起著積極正向作用。本文將從中醫(yī)對(duì)硬皮病發(fā)病的機(jī)制、自身免疫異常、炎癥因子和致病通路四個(gè)方面闡述硬皮病的發(fā)病機(jī)制并總結(jié)近年來(lái)西醫(yī)及中醫(yī)外治硬皮病的研究進(jìn)展。
1 硬皮病的發(fā)病機(jī)制
1.1 皮痹
中醫(yī)認(rèn)為,硬皮病屬于“皮痹”范疇,其病因與風(fēng)寒瘀三邪有關(guān),由于素體氣血虛弱,風(fēng)寒濕邪乘虛而入,客于肌膚經(jīng)絡(luò)之間,氣血凝滯形成痹阻,皮膚失榮受損而形成本病[3]。
1.2 免疫異常
研究發(fā)現(xiàn),硬皮病屬于自身免疫性疾病,著絲點(diǎn)抗體、抗核抗體、抗硬皮病-70抗體等均可陽(yáng)性。據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道,系統(tǒng)性硬皮病患者抗著絲點(diǎn)抗體的陽(yáng)性率約為30%[4]。
1.3 炎癥因子
研究表明,硬皮病的發(fā)生與輔助型T細(xì)胞(Thelpercells,Th)亞群失衡及炎癥細(xì)胞因子過(guò)度表達(dá)有關(guān),當(dāng)分化抗原4(differentiationantigen4,CD4+T)細(xì)胞持續(xù)存在時(shí),可以分化形成具有不同功能的輔助型T細(xì)胞1(Thelpercell1,Th1)、輔助型T細(xì)胞2(Thelpercell2,Th2)、輔助型T細(xì)胞17(Thelpercell17,Th17)和調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(regulatoryTcells,Treg)。當(dāng)Th1和Th2比例失衡后,Th2過(guò)度表達(dá)時(shí),分泌的白介素-4(interleukin-4,IL-4)和白介素5(interleukin-5,IL-5)可以參與硬皮病纖維化的發(fā)生;當(dāng)Th17比例增高時(shí),分泌的轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β(transforminggrowthfactor-β,TGF-β)、白介素-6(interleukin-6,IL-6)、白介素-17(interleukin-17,IL-17)可以介導(dǎo)炎癥反應(yīng)。其中TGF-β在硬皮病的發(fā)病過(guò)程中起著重要作用,不僅可以刺激細(xì)胞外基質(zhì)(extracellularmatrix,ECM)的過(guò)度合成和降解,而且可以改變成纖維細(xì)胞貼壁生長(zhǎng)的特性從而導(dǎo)致皮膚纖維化。IL-4不僅可以調(diào)節(jié)TGF-β細(xì)胞水平,還可以刺激細(xì)胞內(nèi)的膠原形成[5]。IL-17含量與皮膚纖維化成正相關(guān)[6]。
1.4 致病通路
根據(jù)近年來(lái)的研究顯示,硬皮病的發(fā)生與以下通路有關(guān)。轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β1/信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子3(transforminggrowthfactor-β1/signaltransducer3,TGF-β1/Smad3)信號(hào)通路主要是通過(guò)TGF-β1與Smad3蛋白結(jié)合后,再與Smad4結(jié)合形成轉(zhuǎn)錄復(fù)合物供給細(xì)胞核,形成正反饋大量產(chǎn)生TGF-β1和Smad3蛋白導(dǎo)致皮膚纖維化[7]。Hedgehog信號(hào)通路致皮膚纖維化是通過(guò)下游轉(zhuǎn)錄因子Gli1、Gli2表達(dá)增多,刺激Ⅰ型膠原基因的轉(zhuǎn)錄,加速細(xì)胞外基質(zhì)的釋放[8]。研究報(bào)道,瘦素及白介素-8(interleukin-8,IL-8)是通過(guò)PI3K/AKT信號(hào)通路介導(dǎo)皮膚纖維化[9]。研究證實(shí),抑制Wnt/β-catenin信號(hào)通路可以改善皮損纖維化[10]。
2 西醫(yī)外治療法治療硬皮病
糖皮質(zhì)激素和免疫抑制是西醫(yī)治療硬皮病的傳統(tǒng)方案,當(dāng)傳統(tǒng)治療方式無(wú)明顯療效時(shí),很多新的治療方式出現(xiàn)在大眾視野,現(xiàn)總結(jié)如下。
2.1 咪喹莫特
咪喹莫特通過(guò)下調(diào)Th2的表達(dá)減少炎癥因子IL-4和TGF-β的釋放改善皮膚纖維化。研究發(fā)現(xiàn),每日1次或每周3次外用5%咪喹莫特乳膏對(duì)于硬皮病皮損的色素沉著、紅斑和毛細(xì)血管擴(kuò)張均有較大改善[11]。一項(xiàng)關(guān)于兒童硬皮病的前瞻性、開(kāi)放標(biāo)簽的研究顯示,5%咪喹莫特乳膏能有效減少斑塊變厚[12]。
2.2 他克莫司
他克莫司通過(guò)抑制T細(xì)胞的活性和細(xì)胞因子的產(chǎn)生改善皮膚纖維化。研究發(fā)現(xiàn),對(duì)于因接受放療導(dǎo)致的硬皮病,早期局部外用他克莫司軟膏可以作為首選治療措施[13]。他克莫司軟膏不僅可以治療復(fù)發(fā)的硬皮病,對(duì)于早期硬皮病的療效也很滿(mǎn)意,甚至可以作為硬皮病的一線(xiàn)治療[14]。
2.3 皮質(zhì)類(lèi)固醇
皮質(zhì)類(lèi)固醇有抗炎作用,局部封閉治療通??梢缘玫綕M(mǎn)意的效果,曲安奈德10~40mg或稀釋利多卡因(1∶2~1∶4)為最常用劑量[15]。
2.4 光療
長(zhǎng)波紫外線(xiàn)1(long-waveultraviolet1,UVA1)輻射較長(zhǎng)(340~400nm)可深達(dá)真皮層,能夠誘導(dǎo)膠原酶使T細(xì)胞、IL-1、IL-6、IL-17、新生血管凋亡起到減輕硬化斑塊厚度,增加皮膚彈性的效果[16]。高劑量的UVA1光療(90J/cm2)是一種安全有效的輔助治療措施[17]。此外,基于發(fā)光二極管(lightemittingdiode,LED)的UVA1光療有更窄的光譜范圍(360~400nm),可以使真皮厚度和膠原蛋白數(shù)量減少,能量更小,安全性更高舒適度更好[18]。
2.5 二氧化碳(carbondioxide,CO2)激光
CO2激光對(duì)膠原蛋白有重塑作用,研究顯示,CO2激光(功率25W,堆疊2臺(tái),停留時(shí)間500msec,間距500μm)治療硬皮病的療效明顯優(yōu)于低劑量UVA1(30J/cm2)[19]。此外,CO2激光對(duì)于治療面部硬皮病也有較好的療效[20]。
2.6 光動(dòng)力
當(dāng)傳統(tǒng)療法無(wú)明顯效果且處于疾病進(jìn)展期的硬皮病患者給予光動(dòng)力治療,硬化處皮損明顯變軟且沒(méi)有復(fù)發(fā),但要注意劑量過(guò)高帶來(lái)的紅斑、水腫等副作用[21]。
3 中醫(yī)治療硬皮病研究進(jìn)展
中醫(yī)針對(duì)硬皮病的病因,給予溫陽(yáng)補(bǔ)腎、活血化瘀的治療方式,現(xiàn)總結(jié)了近年來(lái)治療硬皮病的外用藥及針刺療法。
3.1 熱敷藥及外用藥膏
研究顯示,熱敷藥趁熱敷在患處,可透皮吸收直達(dá)病灶,起到暖陽(yáng)祛寒、疏通經(jīng)絡(luò)等功效[22]。益白方有活血化瘀、理氣通痹的功效,外敷配合UVA光療治療硬皮病得到了滿(mǎn)意的療效,同時(shí)還可以緩解光療帶來(lái)的刺痛等不良反應(yīng)[23]。
現(xiàn)代研究發(fā)現(xiàn),青鵬軟膏活血化瘀的作用可能與其使皮膚血管擴(kuò)張有關(guān),對(duì)于硬皮病有較好的療效[24]?;仃?yáng)玉龍膏有除濕驅(qū)寒,回陽(yáng)止痛等功效[25],每日將回陽(yáng)玉龍膏貼敷于皮損處,1個(gè)月后硬化的皮膚彈性恢復(fù),牽拉易提起。陽(yáng)和解凝膏出自《外科全生集》[26],陽(yáng)和解凝膏通過(guò)影響TGF-β1/Smad3信號(hào)通路來(lái)影響局限性硬皮病小鼠皮膚纖維化。地龍?zhí)崛∫河薪到饽z原酶改善皮膚纖維化的作用,皮膚硬化處每日外洗地龍?zhí)崛∫号浜峡诜e雪甘草片能降低炎癥細(xì)胞鈣粒蛋白A(inflammatorycellcalpainA,S100A8)、鈣粒蛋白B(inflammatorycellcalpainB,S100A9)的表達(dá)[27]。當(dāng)病程進(jìn)展迅速或療效不明顯時(shí),給予外用藥不僅可以縮短疾病進(jìn)程還可以提高療效。熱敷藥及外用藥膏組成成分見(jiàn)表1。
3.2 針刺療法及拔罐
火針通經(jīng)活絡(luò)的功效適用于硬皮病的各期[28]。研究顯示,火針可以降低硬皮病患者的結(jié)締組織生長(zhǎng)因子(connectivetissuegrowthfactor,CTGF)、TGF-β1水平,改善硬化的皮損[29]。據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道,中藥聯(lián)合針刺治療局限性硬皮病臨床效果顯著,針刺部位選用合谷、外關(guān)、陽(yáng)陵泉、足三里穴位,治療總有效率為95.83%[30]。研究顯示,針灸聯(lián)合加味補(bǔ)肺湯治療硬皮病可以降低外周血分化抗原8(differentiationantigen8,CD8+)水平,改善硬化的皮損,有效率達(dá)95%[31]。此外,藥灸罐配合中藥口服治療硬皮病不僅能緩解臨床癥狀還可以減輕關(guān)節(jié)疼痛[32]。
4 小結(jié)與展望
硬皮病有起病隱匿,發(fā)展緩慢,病程較長(zhǎng)等特點(diǎn),因此在發(fā)病早期不容易被發(fā)現(xiàn)和重視,當(dāng)疾病進(jìn)展到一定程度時(shí),會(huì)累及四肢及頭面部關(guān)節(jié)變形、引起雷諾現(xiàn)象,神經(jīng)及眼部等并發(fā)癥[33],不僅會(huì)給患者的身心健康帶來(lái)極大的傷害,甚至影響日常的工作和學(xué)習(xí)。他克莫司、咪喹莫特、鈣泊三醇、光療、均能抑制TGF-β的過(guò)度表達(dá)來(lái)治療硬皮??;熱敷藥,火針拔火罐等中醫(yī)外治療法可以起到活血化瘀的功效來(lái)治療硬皮病。外用藥有依從性高、無(wú)全身副作用、減輕患者的心理負(fù)擔(dān)等優(yōu)點(diǎn),但因病程較長(zhǎng)易反復(fù)應(yīng)定期隨訪。值得注意的是,上述外用藥均不建議面部、褶皺部位和生殖器部位長(zhǎng)期使用。
總而言之,外治療法是治療硬皮病的重要手段,也是對(duì)系統(tǒng)治療的必要補(bǔ)充。外治療法使用中需根據(jù)患者的自身情況及硬皮病的分期來(lái)選擇適合的治療方式。