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    成纖維細(xì)胞激活蛋白靶向藥物及其用于疾病顯像和治療的研究進(jìn)展

    2023-04-15 21:33:56吳丹丹邵國強(qiáng)孔霞張莉
    關(guān)鍵詞:核素纖維細(xì)胞配體

    吳丹丹 邵國強(qiáng) 孔霞 張莉

    1 南京醫(yī)科大學(xué)附屬南京醫(yī)院(南京市第一醫(yī)院)兒科,南京 210006;2 南京醫(yī)科大學(xué)附屬南京醫(yī)院(南京市第一醫(yī)院)核醫(yī)學(xué)科,南京 210006

    腫瘤微環(huán)境是腫瘤細(xì)胞賴以生存的復(fù)雜環(huán)境,主要由多種不同的細(xì)胞外基質(zhì)和基質(zhì)細(xì)胞組成,其中癌癥相關(guān)成纖維細(xì)胞(cancer-associated fibroblasts,CAFs)是腫瘤微環(huán)境的核心要素[1]。正常成纖維細(xì)胞(normal fibroblasts,NFs)主要起組織穩(wěn)態(tài)的作用[2],而在腫瘤微環(huán)境中,癌癥伴發(fā)炎癥,促進(jìn)了NFs 向CAFs 的轉(zhuǎn)化,此外,CAFs 還來源于局部成纖維細(xì)胞、循環(huán)成纖維細(xì)胞和經(jīng)內(nèi)皮細(xì)胞向間充質(zhì)轉(zhuǎn)化的血管內(nèi)皮細(xì)胞、脂肪細(xì)胞、骨髓干細(xì)胞,起源譜廣是腫瘤CAFs 表型異質(zhì)性和許多標(biāo)志物異質(zhì)性表達(dá)的主要原因[3],但成纖維細(xì)胞激活蛋白(fibroblast activation protein,F(xiàn)AP)在多種腫瘤類型的活化CAFs 細(xì)胞表面和部分腫瘤細(xì)胞中過表達(dá),其在結(jié)構(gòu)上是一種絲氨酸蛋白酶家族的Ⅱ型跨膜糖蛋白,具有二肽基肽酶Ⅳ的活性,常以二聚體形式存在,在具有強(qiáng)烈促結(jié)締組織增生反應(yīng)的上皮性癌中占腫瘤質(zhì)量的90%[4],而在正常組織的靜息成纖維細(xì)胞中低表達(dá)[5],是良好的腫瘤靶向顯像和治療的潛在靶點(diǎn),因此FAP 靶向藥物的研發(fā)和臨床研究成為近年來的熱點(diǎn)。

    1 FAP 靶向藥物

    FAP 靶向藥物結(jié)構(gòu)組成上主要包括FAP 靶向配體、偶聯(lián)劑或螯合物和診療元件3 部分。從顯像原理上講,F(xiàn)AP靶向藥物通過特異性結(jié)合腫瘤微環(huán)境高豐度表達(dá)的FAP 受體,并內(nèi)化入胞[6-8],導(dǎo)致FAP 配體偶聯(lián)的診療元件在靶器官內(nèi)有效攝取、聚集,并獲得較高的T/NT,達(dá)到靶向顯像和治療的目的。FAP 靶向藥物在腫瘤內(nèi)的滯留時(shí)間延長,也利于其應(yīng)用于臨床。促進(jìn)診療元件在腫瘤的靶向聚集是目前FAP 靶向診療藥物研究的熱點(diǎn):一方面是通過優(yōu)化配體結(jié)構(gòu)或偶聯(lián)劑的選擇,篩選藥代動(dòng)力學(xué)理想的FAP 靶向配體,使腫瘤靶向攝取高、迅速、血本底清除快,獲得較高的腫瘤/非腫瘤攝取,且不良反應(yīng)少;另一方面是通過對FAP 配體載體給藥系統(tǒng)或劑型的選擇,增加FAP 靶向藥物在血液中的循環(huán)時(shí)間和在腫瘤部位的滯留時(shí)間。

    1.1 FAP 靶向配體

    FAP 靶向配體包括抗體、小分子抑制劑、多肽及其二聚體和多聚體,以及不同的載體或劑型,包括白蛋白、納米遞送系統(tǒng)等。

    在早期報(bào)道中,F(xiàn)AP 靶向免疫顯像和治療使用的是基于對FAP 表達(dá)水平進(jìn)行鑒定的免疫組化用F19 抗體,通過放射性核素131I 標(biāo)記用于轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者的診治[9]??贵w的優(yōu)勢在于其特異性高、親和力強(qiáng),但其相對分子量大、血液清除緩慢,作為顯像劑,其呈現(xiàn)背景信號高,微小病變檢測靈敏度略差,且荷載診斷和治療元件少,對于相同摩爾數(shù)的有效載荷,抗體藥物需要量大,且具有免疫源性,對偶聯(lián)體的要求高,容易脫標(biāo)(如131I 等),進(jìn)一步增加了其帶來的不良反應(yīng)。近年來,隨著對納米抗體、單域抗體或單鏈抗體小尺寸抗體的進(jìn)一步研究,可能會(huì)帶來FAP 靶向抗體在腫瘤診治中的新進(jìn)展。

    FAP 小分子酶活性抑制劑(fibroblast activation protein inhibitor,F(xiàn)API)是目前科研和臨床轉(zhuǎn)化的熱點(diǎn),[(2R)-1-((2S)-2-氨基-3-甲基丁?;┻量┩?2-基]硼酸(talabosta,PT-100)是第1 個(gè)被用來進(jìn)行臨床試驗(yàn)的FAPIs[10],目前FAPIs 是多以(4-喹啉?;?甘氨酰-2-氰基吡咯烷為基礎(chǔ)框架的抑制劑及其衍生物,如FAPI-01、FAPI-02、FAPI-04、FAPI-46[11]和FAPI-74[12]等,其中FAPI-04 和FAPI-46 是目前臨床轉(zhuǎn)化報(bào)道較多的主要探針前體。FAPIs 衍生物優(yōu)勢在于其結(jié)構(gòu)容易修飾,藥代動(dòng)力學(xué)(如特異性結(jié)合、攝取內(nèi)化率和速度、瘤內(nèi)滯留時(shí)間)理想的衍生物容易獲得。同F(xiàn)API-01 及FAPI-02 相比,作為FAPI-02 變異體的FAPI-04,其在藥代動(dòng)力學(xué)上具有腫瘤攝取率高、攝取迅速和非靶組織中清除迅速的優(yōu)勢,更適合用于腫瘤的FAP 靶向顯像[7-8,13]。FAPI-46、FAPI-21、FAPI-74 等單體輕度增加了FAP 靶向藥物在腫瘤部位的攝取和滯留,傾向應(yīng)用于靶向治療,但相對于核素的半衰期和治療作用發(fā)揮的時(shí)間來說,仍然太短,且其中FAPI-21 在唾液腺、甲狀腺和口腔黏膜部位的攝取較高[6],也進(jìn)一步限制了其在治療中的應(yīng)用。

    177Lu-FAP-2286 是目前文獻(xiàn)報(bào)道的首個(gè)FAP 靶向多肽,其在原發(fā)及轉(zhuǎn)移腫瘤部位攝取高、保留時(shí)間長、不良反應(yīng)少,因此在治療不同侵襲性腺癌方面具有可行性[14]。同抗體相比,多肽的優(yōu)勢在于分子量小,無免疫原性,結(jié)構(gòu)易于修飾,易于通過偶聯(lián)劑、螯合物與顯像元件或治療元件穩(wěn)定性結(jié)合,臨床用藥化學(xué)量少,不良反應(yīng)可控可調(diào),易于產(chǎn)業(yè)化和臨床轉(zhuǎn)化,具有較好的臨床轉(zhuǎn)化前景。

    1.2 顯像和治療元件

    FAP 靶向藥物的顯像診斷和治療元件主要包括放射性核素和熒光,其中放射性核素包括診斷用放射性核素如放射性碘(123I、124I、125I、131I)、99Tcm、68Ga、18F、64Cu、89Zr等,治療用放射性核素如125I、131I、188Re、90Y、64Cu、177Lu、211At、153Sm、188Re、67Cu 和α 核素如223Ra、225Ac 等,其中放射性碘、99Tcm、68Ga、177Lu、18F 在國內(nèi)臨床較易獲得。而能夠?qū)崿F(xiàn)診療一體化的配對核素包括123I、124I 和131I,68Ga 和177Lu,86Y 和90Y,原因在于配對核素對FAP 靶向配體的偶聯(lián)方法類似,具有類似的藥代動(dòng)力學(xué),通過顯像核素標(biāo)記FAP 靶向配體進(jìn)行顯像,對FAP 靶向治療進(jìn)行適應(yīng)癥患者的篩選、療效預(yù)測、個(gè)體化劑量制定。熒光探針尤其是近紅外一區(qū)和二區(qū)探針,可用于FAP 靶向熒光顯像及其導(dǎo)航的精準(zhǔn)手術(shù)、光熱治療等[15],其中部分近紅外熒光探針[16]、組合前藥探針[17]和基于鐵蛋白的納米熒光學(xué)探針[18]已經(jīng)成功地在小鼠體內(nèi)可視化了FAP 表達(dá)的腫瘤組織。

    1.3 偶聯(lián)劑和標(biāo)記方法

    診斷和治療性元件對FAP 靶向配體的標(biāo)記常有兩種手段,除放射性123I、124I、125I、131I 等直接標(biāo)記外,主要通過引入雙功能螯合劑、偶聯(lián)劑來實(shí)現(xiàn)配體與診治元件的偶聯(lián),常用的包括1,4,7,10-四氮雜環(huán)十二烷1,4,7,10-四乙酸(1,4,7,10-tetraazacyclododecane-1,4,7,10-tetraacetic acid,DOTA)、1,4,7-三氮雜環(huán)壬烷-N,N′,N″-三乙酸(1,4,7-triazacyclononane-N,N',N''-triacetic acid,NOTA)、1,4,7-三氮雜環(huán)壬烷-1-戊二酸-4,7-二乙酸(NODAGA)、二亞乙基三胺五乙酸(Diethylenetriaminepentaacetic acid,DTPA)、去鐵胺(DFO)、聯(lián)肼尼克酰胺(HYNIC)、巰基乙酰三甘氨酸(MAG3)等。新的雜合絡(luò)合劑如6-戊酸-6-氨基-1,4-二氮雜四乙酸 (AAZTA5)或6-戊酸-6-氨基-1,4-二氮平-三乙酸酯(DATA5M)的方酸(SA)修飾的高親和力抑制劑,其制備簡單,穩(wěn)定性好,更適合溫度敏感的目標(biāo)分子的標(biāo)記[19-20]。

    FAP 靶向抗體的核素標(biāo)記早期多通過Iodogen 或氯胺T 法進(jìn)行放射性碘標(biāo)記進(jìn)行SPECT 顯像,簡單快捷,而通過去鐵胺、DOTA、NOTA、DTPA 等偶聯(lián)劑進(jìn)行正電子核素標(biāo)記和PET 顯像,可以獲得藥代動(dòng)力學(xué)定量數(shù)據(jù),其中去鐵胺更受青睞,主要原因在于偶聯(lián)的89Zr 半衰期合適,產(chǎn)物穩(wěn)定性更好。

    FAPIs 和FAP 靶向多肽的標(biāo)記,目前報(bào)道最多和最理想的是DOTA,包括68Ga、177Lu、225Ac 等,其標(biāo)記方法簡單、產(chǎn)率高且穩(wěn)定性良好。此外,18F 易于產(chǎn)業(yè)化生產(chǎn)和供應(yīng),18F 標(biāo)記的糖基化FAP 抑制劑(18F-FGlc-FAPI)[21]和18F-Alf-FAPI-74 更受關(guān)注,尤其是18F-Alf-FAPI-74 表現(xiàn)出良好的腫瘤攝取和滯留能力[12]。99Tcm、186Re、188Re 主要通過聯(lián)肼尼克酰胺偶聯(lián),99Tcm作為目前SPECT 顯像最常用核素,其標(biāo)記的FAPI 示蹤劑如99Tcm-FAPI-34 具有良好的親和力、結(jié)合性能和腫瘤攝取能力,且獲得的圖像質(zhì)量佳[22]。

    1.4 新型劑型

    1.4.1 二聚體化

    FAP 單體衍生物可在腫瘤內(nèi)迅速富集,但其滯留時(shí)間短、清除快,同源二聚體的結(jié)構(gòu)如[68Ga]Ga-DOTAGA.(SA.FAPi)2增加了核素在腫瘤部位的蓄積和滯留,但血液清除緩慢,非靶器官的輻射劑量增加[23],而[177Lu]Lu-DOTAGA.(SA.FAPi)2同源二聚體顯示出快速內(nèi)化、更高的親和力、更長的腫瘤滯留時(shí)間等優(yōu)勢,且非靶器官清除快[24],為提高治療療效、減少不良反應(yīng)提供可能。

    1.4.2 白蛋白偶聯(lián)

    白蛋白可作為藥物輸送的多功能載體,其已成為增加放射性標(biāo)記探針在腫瘤中的攝取和保留的一種策略。FAP 靶向特異性結(jié)合與白蛋白被動(dòng)擴(kuò)散效應(yīng)的結(jié)合,能夠明顯改善腫瘤攝取和保留作用[25]。4-對氯苯基丁酸及伊文思藍(lán)(evans blue,EB)均可介導(dǎo)FAPI 與白蛋白結(jié)合,增加FAPI 在腫瘤中的快速攝取、高親和力結(jié)合、長時(shí)間循環(huán)和瘤內(nèi)滯留[26],且177Lu-EB-FAPI-B1 比B2、B3 和B4 具有更高的腫瘤攝取率和更低的正常組織信號,這體現(xiàn)了EB 修飾的FAPI 與白蛋白的結(jié)合和釋放動(dòng)態(tài)變化,影響后續(xù)治療周期和劑量的平衡[27]。

    1.4.3 納米粒子

    CAF 是納米粒子深入滲透腫瘤的重要屏障,基于可切割的兩親性多肽(cleavable amphiphilic peptide,CAP)制備的刺激響應(yīng)型納米載體可以打破基質(zhì)屏障,促進(jìn)局部藥物積累,極大地提高了腫瘤靶向和藥物輸送效率[28]。雙重響應(yīng)型(FAP-α 響應(yīng)型和熱敏型)脂質(zhì)-白蛋白納米粒(HSABMS@CAP-ILTSL),可在FAP-α 和溫和的光熱刺激下快速釋放HSA-BMS(10 nm),實(shí)現(xiàn)了腫瘤內(nèi)納米顆粒大小的調(diào)整策略,增加了對腫瘤細(xì)胞的攝取,延長了循環(huán)時(shí)間,增加了腫瘤蓄積[29]。

    2 FAP 靶向顯像與腫瘤疾病

    根據(jù)腫瘤FAP 表達(dá)水平和對FAP 靶向顯像劑的攝取率,Kratochwil 等[13]初步將不同的實(shí)體腫瘤分為高攝取組(SUVmax>12,如肉瘤、乳腺癌、食管癌、肺癌和胃癌)、中攝取組(SUVmax為6~12,如肝細(xì)胞癌、結(jié)直腸癌、頭頸癌、卵巢癌、胰腺癌和前列腺癌)和低攝取組(SUVmax<6,如嗜鉻細(xì)胞瘤、腎細(xì)胞癌、DTC 和腺樣囊性癌),為腫瘤的顯像診斷、精準(zhǔn)分期、療效評估及未來的FAP 靶向治療提供了新思路,并被輔助用于膠質(zhì)母細(xì)胞瘤、頭頸部腫瘤和下消化道腫瘤[30-32]患者的靶區(qū)勾畫和放療計(jì)劃的制定。

    2.1 高攝取組腫瘤

    低度惡性肉瘤對18F- FDG 的攝取較低,而肉瘤間質(zhì)和腫瘤細(xì)胞均呈FAP 高豐度表達(dá),對放射性核素標(biāo)記的FAPI攝取高[33]。乳腺癌原發(fā)病灶、轉(zhuǎn)移病灶對68Ga-FAPI 的攝取(腫瘤/非腫瘤攝取比值)明顯高于18F-FDG,更利于微小病灶的探測,提高診斷和臨床分期的準(zhǔn)確性,且結(jié)合月經(jīng)周期可有效排除子宮內(nèi)膜和乳腺的生理性攝取干擾[34]。在食管癌患者中,同18F-FDG 相比,68Ga-FAPI PET/CT 成像顯示出更好的攝取和腫瘤靶區(qū)勾畫的邊界[35]。對肺癌的分期及病理類型診斷,F(xiàn)AP 靶向顯像劑比18F-FDG 顯示出更好的價(jià)值,如對肺腺癌的初級分期,對腦、淋巴結(jié)、骨和胸膜等肺癌轉(zhuǎn)移灶的精準(zhǔn)分期等[36];不同病理類型的轉(zhuǎn)移灶之間的攝取不同,可能對區(qū)分不同病理類型的肺癌具有重要意義[37]。FAP 在胃癌中高表達(dá),可能與胃癌分級高、腹膜浸潤、預(yù)后差有關(guān)[38],F(xiàn)AP 顯像比18F-FDG 有更高的腫瘤攝取率和靈敏度,尤其是在識別胃印戒細(xì)胞癌的原發(fā)性和轉(zhuǎn)移性病變方面更具優(yōu)勢[39]。

    2.2 中攝取組腫瘤

    同18F-FDG 相比,68Ga-FAPI-04 等FAP 靶向顯像劑在正常腦組織、肝臟、腹腔中的分布極少且清除迅速,且FAP 靶向顯像顯示肝臟、骨骼、腹膜、網(wǎng)膜和腸系膜等部位轉(zhuǎn)移灶的SUVmax高于18F-FDG PET/CT[40],因此FAP 靶向顯像更利于頭頸部腫瘤(鼻咽癌)、肝細(xì)胞癌、結(jié)直腸癌、卵巢癌、胰腺癌和前列腺癌等中攝取組腫瘤原發(fā)灶和轉(zhuǎn)移灶的檢測,尤其是在原發(fā)和轉(zhuǎn)移性肝臟惡性腫瘤的鑒別診斷方面,68Ga-FAPI-04 的診斷靈敏度與增強(qiáng)CT 和MRI 相當(dāng)[41]。FAP 存在于97%的卵巢癌中,與不良的臨床預(yù)后、化療耐藥性等相關(guān)[42],且在健康卵巢中不表達(dá),為卵巢癌的治療提供了一個(gè)潛在的靶點(diǎn)。有關(guān)胰腺癌的研究結(jié)果顯示,雙時(shí)相FAP 靶向顯像可能有助于鑒別高FAP 表達(dá)的胰腺炎和惡性腫瘤[43-44]。在前列腺特異性膜抗原低表達(dá)前列腺癌的診斷中,F(xiàn)AP 靶向PET 成像可以得到更準(zhǔn)確的結(jié)果,但FAP 表達(dá)的異質(zhì)性,阻礙了其在診斷早期前列腺癌中的應(yīng)用[45]。

    2.3 低攝取組腫瘤

    雖然在嗜鉻細(xì)胞瘤、DTC、腎細(xì)胞癌和腺樣囊性癌中,68Ga-FAPI 的SUVmax較低,但FAPI 顯像在這些腫瘤中仍具有重要作用。如[177Lu]Lu -DOTAGA.(SA.FAPi)2(新型成纖維細(xì)胞激活蛋白抑制劑)似乎為放射性碘難治性DTC 患者開辟了一條新的治療途徑[46]。對于腎細(xì)胞癌,F(xiàn)AP 在預(yù)測其分級和分期上可發(fā)揮一定作用[47]。在腺樣囊性癌中,F(xiàn)API 顯像與CT 和MRI 相比,提高了放射治療靶區(qū)勾畫的準(zhǔn)確性[48],因此FAPI 在腺樣囊性癌中也具有一定的應(yīng)用價(jià)值。

    3 FAP 靶向治療與腫瘤疾病

    FAP 靶向顯像為靶向核素治療提供了分子影像數(shù)據(jù)支持和患者篩選,目前基于FAPIs 的90Y-FAPI-04 和基于多肽的177Lu-2286 等藥物已被用于臨床轉(zhuǎn)化的研究,結(jié)果顯示,其可在腫瘤中高濃聚,也能緩解患者的臨床癥狀。FAPIs、多肽等腫瘤滯留時(shí)間仍不夠理想,這是FAP 靶向治療需要克服的困難,F(xiàn)AP 靶向納米抗體、新劑型的研發(fā)有望解決這一難題。α 核素作為射程短、生物學(xué)效應(yīng)極強(qiáng)的核素,近年來備受關(guān)注,F(xiàn)AP 靶向藥物在正常組織中的分布少且清除迅速的特性,為α 核素標(biāo)記FAP 靶向藥物走向臨床提供了可能[49-50]。熒光標(biāo)記的FAP 靶向藥物如鐵蛋白輕鏈-SS0456,以高親和力和高特異性在實(shí)體瘤中聚集,可精準(zhǔn)導(dǎo)航手術(shù)[51]。隨著光熱熒光劑的轉(zhuǎn)化,F(xiàn)AP 靶向腫瘤的光熱治療也具有一定的潛力。

    4 FAP 靶向藥物與非腫瘤疾病

    FAP 除在CAF 和某些惡性組織的轉(zhuǎn)化細(xì)胞中過度表達(dá)外,在良性疾病的細(xì)胞和正常組織的重塑過程中也有選擇性的表達(dá)。在腸結(jié)核、胰腺結(jié)核、腹膜結(jié)核、肝圓韌帶原發(fā)性孤立性結(jié)核中,與18F-FDG PET/CT 相比,68Ga-FAPI PET/CT 在相同病灶中的FAPI 攝取更多[52-55]。FAP 在心肌梗死后活化的成纖維細(xì)胞及心臟缺血組織中高表達(dá),且參與心肌缺血損傷后梗死區(qū)周圍的重構(gòu)[56]。在免疫球蛋白G 亞型4 相關(guān)疾病中,F(xiàn)AP 靶向顯像可以區(qū)分炎癥與纖維化活性,為免疫球蛋白G 亞型4 相關(guān)性疾病的診斷、鑒別診斷及治療提供幫助[57]。在類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎中,F(xiàn)AP 的上調(diào)使其成為潛在的治療靶點(diǎn)[58]。

    5 展望

    FAP 作為一種良好的腫瘤靶點(diǎn),隨著靶向配體、偶聯(lián)劑和顯像治療元件的不斷研發(fā)和涌現(xiàn),其在腫瘤靶向顯像用于腫瘤分子水平的診斷、臨床分期、小病灶的早期探測、靶向治療患者篩選、放療計(jì)劃制定、精準(zhǔn)手術(shù)導(dǎo)航中的角色越來越明顯。尤其是隨著納米抗體、抗體片段、優(yōu)良結(jié)構(gòu)的小分子抑制劑和多肽、結(jié)合穩(wěn)定的偶聯(lián)劑、響應(yīng)性納米轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)的構(gòu)建,在保證腫瘤靶向聚集和非腫瘤組織迅速清除的基礎(chǔ)上,有效延長其在腫瘤內(nèi)的滯留時(shí)間來提高其生物學(xué)作用,將有力推動(dòng)其臨床轉(zhuǎn)化,新的治療性核素如α 核素和光熱材料、近紅外二區(qū)探針也為FAP 靶向治療提供了新的思路和方向。除在腫瘤的應(yīng)用中顯示出明顯的優(yōu)勢外,其在部分FAP 高表達(dá)的炎性疾病中,有望提高對疾病或疾病病程的認(rèn)識,也為部分炎性疾病的治療提供新的靶點(diǎn)。

    利益沖突所有作者聲明無利益沖突

    作者貢獻(xiàn)聲明吳丹丹負(fù)責(zé)綜述的撰寫與修訂、數(shù)據(jù)的獲取與分析;邵國強(qiáng)負(fù)責(zé)命題的提出、設(shè)計(jì)及最終版本的修訂;孔霞和張莉負(fù)責(zé)文獻(xiàn)資料的獲取、提供與分析

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