自主神經(jīng)功能與高血壓研究進展

郭瑛 孫育民 黃芳 顧慧慧

(上海市靜安區(qū)中心醫(yī)院(復(fù)日大學(xué)附屬華山醫(yī)院靜安分院)心內(nèi)科，上海 200040)

近些年，我國高血壓的患病率呈現(xiàn)日漸增長趨勢，據(jù)相關(guān)數(shù)據(jù)顯示[1]，全球范圍內(nèi)高血壓患者約11.3億左右，給患者身心健康以及生活質(zhì)量造成極大影響。若未能夠早期選擇合適的治療方案，不僅導(dǎo)致病情加重，甚至還可增加心腦血管疾病如心力衰竭、腦卒中、外周動脈疾病或者心肌梗死等發(fā)生風(fēng)險，直接提升患者痛苦，也給家庭及社會帶來極大負擔(dān)。據(jù)資料表示[2]，美國每年關(guān)于高血壓的醫(yī)療保健費用達到1310億美元，受到國內(nèi)外的重點關(guān)注。目前，臨床關(guān)于該病的發(fā)生機制尚未統(tǒng)一，其中大部分患者的病因仍屬于未知狀態(tài)，因此，治療該病的方式以對癥降壓為主，但并未考慮上游病理生理根本原因，從而導(dǎo)致治療結(jié)果無法達到預(yù)期[3-4]。針對此，臨床學(xué)者不斷展開試驗分析，發(fā)現(xiàn)部分高血壓患者的病因與神經(jīng)系統(tǒng)息息相關(guān)，尤其是自主神經(jīng)功能障礙可能是該病發(fā)生的重要原因[5]。但自主神經(jīng)功能與高血壓的關(guān)系尚未明確，本文對此進行綜述，旨在為高血壓患者的治療提供新思路。

1 自主神經(jīng)功能的概述

臨床可將自主神經(jīng)劃分成交感神經(jīng)、副交感神經(jīng)兩大類，機體大部分的內(nèi)臟器官均同時接收兩個系統(tǒng)的支配，且功能相勃的兩個系統(tǒng)處于相互制約穩(wěn)定的狀態(tài)。由于自主神經(jīng)可調(diào)節(jié)機體對腦部所感知的各類應(yīng)激源，例如高血糖、腦小血管病、高血壓、急性缺血性卒中等，進而啟動應(yīng)激反應(yīng)，以中和應(yīng)激源的影響同時恢復(fù)平衡穩(wěn)定的狀態(tài)。但恢復(fù)平衡的需求一旦超出自身適應(yīng)能力后，交感、迷走神經(jīng)紊亂可引起自主神經(jīng)系統(tǒng)功能障礙，使得錯誤反應(yīng)或進行性延遲反應(yīng)出現(xiàn)，最終增加應(yīng)激相關(guān)疾病如心肌梗死或者心律失常的發(fā)生率。此外，應(yīng)激相關(guān)疾病也可成為應(yīng)激源，可再次打破交感、迷走神經(jīng)的平衡，進而提升心腦血管疾病發(fā)生的幾率[6]。當(dāng)交感神經(jīng)系統(tǒng)興奮性長時間升高，可導(dǎo)致外周血管平滑肌收縮，并縮小血管口徑，增加血管阻力。另外，經(jīng)過提升慢通道的通透性來促進鈣離子內(nèi)流，同時加快竇房結(jié)細胞動作電位4期鈣離子內(nèi)流速度，從而使心率加速，加上心房肌以及心室肌動作電位平臺期鈣離子內(nèi)流增加，并提升肌質(zhì)網(wǎng)的通透性，分泌較多細胞內(nèi)鈣離子，增強心肌收縮能力，促進心排血量增多[7]。由此可見，多種因素共同參與可造成動脈血壓升高，長時間后可進入高血壓期，牽連多個靶器官受損，嚴重者可能出現(xiàn)高血壓不可逆的損傷，引起臨床重點關(guān)注。近些年，臨床對自主神經(jīng)功能進行深入研究，證實了自主神經(jīng)系統(tǒng)在保持機體內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)上具有重要意義，主要經(jīng)過神經(jīng)系統(tǒng)的協(xié)同作用進行心血管功能調(diào)節(jié)，主要表現(xiàn)于:(1)傳遞交感神經(jīng)、副交感神經(jīng)輸出至心血管末端器官如心臟以及血管的傳出通路；(2)傳遞大血管以及心室擴張信號的傳入自主神經(jīng)通路。其中關(guān)鍵靶點為腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)，一旦處于血管、心臟腔內(nèi)的壓力感受器感知血管及心腔內(nèi)壓力降低，自主神經(jīng)系統(tǒng)可被激活，使得心輸出量升高，并導(dǎo)致周圍血管收縮，隨后腎傳入小動脈的收縮造成腎臟腎小球旁細胞合成并分泌腎素，最終激活腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)。有研究指出[8]，年齡成為自主神經(jīng)功能障礙的風(fēng)險因素之一，隨著年齡不斷增長，機體自主神經(jīng)控制功能隨之退化，并導(dǎo)致交感、迷走神經(jīng)的平衡向交感神經(jīng)一方傾斜。由此可見，上述變化成為老年人群適應(yīng)功能降低的主要原因，同時成為心血管疾病發(fā)生發(fā)展的關(guān)鍵。由于自主神經(jīng)功能障礙于神經(jīng)系統(tǒng)疾病中較多見，但并未受到臨床重視，可能是因為由此引起的癥狀較多且復(fù)雜，并無典型性，從而使臨床缺少直接檢測的客觀指標。臨床既往選擇測定各類動作下的末端器官變化所獲得的客觀數(shù)據(jù)進行自主神經(jīng)功能的判斷，例如診斷交感神經(jīng)功能的動態(tài)血壓、皮膚交感電反應(yīng)以及評價副交感神經(jīng)功能的各類反應(yīng)下的心率變化等，但自主神經(jīng)系統(tǒng)的解剖位置較廣泛且處于深部，明顯提升臨床診斷的難度[9]。

2 高血壓與自主神經(jīng)功能的關(guān)系

高血壓作為臨床較常見的慢性病之一，其發(fā)生機制較為復(fù)雜，以神經(jīng)調(diào)節(jié)機制占據(jù)重要地位，加上各類因素導(dǎo)致大腦皮質(zhì)下神經(jīng)中樞功能出現(xiàn)一系列改變，并造成神經(jīng)遞質(zhì)濃度以及活性異常，最后交感神經(jīng)系統(tǒng)出現(xiàn)活性亢進情況。此外，交感神經(jīng)廣泛分布在心血管系統(tǒng)內(nèi)，一旦交感神經(jīng)的興奮性提升，可加速心率，并提升血壓以及外周血管阻力。隨著臨床不斷深入研究，發(fā)現(xiàn)原發(fā)性高血壓與其他引起高血壓疾病狀態(tài)的早期或前期就已經(jīng)存在交感神經(jīng)過度興奮的現(xiàn)象[10]。正常兒童發(fā)育過程中，自主神經(jīng)系統(tǒng)會發(fā)生一系列改變，其中副交感神經(jīng)的活性從嬰兒期開始呈指數(shù)增長，至兒童期中期進入平臺期，隨后降低至青春期；而交感神經(jīng)活性表現(xiàn)出線性發(fā)展的趨勢，自嬰兒期至青春期逐漸降低。對此，臨床將兒童時期交感神經(jīng)異常興奮歸為高血壓發(fā)展風(fēng)險增加的對象，包含具備高血壓家族史、白大褂高血壓、體重增加等[11]。由此可見，交感神經(jīng)活性的提升較臨床高血壓提前，支持交感神經(jīng)功能障礙在高血壓的病因?qū)W以及病理生理學(xué)上具有重要意義。曾有動物試驗中[12]，選擇大鼠進行觀察，結(jié)果顯示高血壓前期時細胞表面I型(AT1)受體基因表達已增強，觀察5周時發(fā)現(xiàn)血壓升高，隨之檢測發(fā)現(xiàn)交感神經(jīng)過度興奮，活動較少的大鼠AT1受體蛋白含量更高，肌細胞肥大，膠原沉積，血壓波動大，而強化運動后細胞表面II型(AT2)受體表達增強了副交感神經(jīng)的作用，使血壓降低，從而證實自主神經(jīng)系統(tǒng)可經(jīng)過AT1受體途徑促進高血壓出現(xiàn)。除此之外，自主神經(jīng)系統(tǒng)還可通過參與血管內(nèi)皮損傷、氧化應(yīng)激、糖脂代謝異常機制影響高血壓的發(fā)生。對此開展大鼠試驗[13]，發(fā)現(xiàn)試驗組大鼠交感神經(jīng)興奮，副交感神經(jīng)調(diào)節(jié)減弱，同時表現(xiàn)出血壓升高、心動過速及血脂升高的情況，針對此采取維生素C抗氧化治療后，發(fā)現(xiàn)大鼠延髓頭端腹外側(cè)區(qū)(RVLM)活性氧明顯降低，這一區(qū)域?qū)儆谥饕慕桓猩窠?jīng)輸出區(qū)，可導(dǎo)致中樞及周圍交感神經(jīng)興奮性降低，最終減低大鼠血壓水平，另外，該試驗也從側(cè)面體現(xiàn)出自主神經(jīng)功能在高血壓血管內(nèi)皮損傷發(fā)生的過程中發(fā)揮重要作用。近些年，不斷有學(xué)者對此展開試驗[14]，曾選擇腎動脈狹窄手術(shù)患者進行觀察，對其實施尿鈉、心率變異性及24 h動態(tài)血壓分析后判斷，提示自主神經(jīng)功能異?？稍斐苫颊哐獕荷?，并引起腎臟內(nèi)皮功能損傷及灌注不足，最終增加血壓水平。另外有學(xué)者針對自主神經(jīng)系統(tǒng)與血管內(nèi)皮功能損傷的關(guān)系進行分析，發(fā)現(xiàn)刺激腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)后，可導(dǎo)致內(nèi)皮素-1、CD14+、TNF-α等炎性介質(zhì)產(chǎn)生，促進細胞脂質(zhì)發(fā)生過氧化反應(yīng)，有效降低膽固醇的清除率，使得內(nèi)皮細胞凋亡；此外，自主神經(jīng)系統(tǒng)興奮后，能夠刺激釋放的兒茶酚胺的持續(xù)升壓作用清除NO的血管舒張作用，使得內(nèi)皮功能受損，加快泡沫細胞構(gòu)成，進而促進動脈粥樣硬化產(chǎn)生[15]。曾有研究表示[16]，能量穩(wěn)態(tài)、食欲和體重主要由下丘腦弓狀核(Arc)、室旁核(PVN)、下丘腦腹內(nèi)側(cè)區(qū)(VMH)以及下丘腦外側(cè)區(qū)(LHA)控制，同時以復(fù)雜的形式與周邊器官如胃腸道、胰腺和脂肪組織相連。自主神經(jīng)系統(tǒng)在下丘腦形成回路中具有重要作用，可經(jīng)過調(diào)節(jié)能量消耗的方式控制白色/棕色脂肪組織、胃腸道、骨骼肌的外周代謝。臨床展開試驗[17]，對于不同肥胖程度患者及體重正常者的靜息狀態(tài)心率變異性及血流動力學(xué)參數(shù)進行觀察，結(jié)果顯示肥胖組交感神經(jīng)系統(tǒng)相關(guān)變量值(LF)均有所增加，而副交感神經(jīng)系統(tǒng)相關(guān)變量(SDNN、RMSSD、pNN50、HF)均明顯降低，說明肥胖者即使靜息狀態(tài)下也存在自主神經(jīng)功能異常，交感神經(jīng)過度興奮。

3 自主神經(jīng)功能的診斷方式

(1)血壓變異性：是指血壓的波動性，主要測評某階段患者的血壓波動程度。臨床按照監(jiān)測時長可將其劃分成短時、長時兩大類，前者通過24 h動態(tài)血壓監(jiān)測技術(shù)判斷患者24 h之內(nèi)不同時間點的血壓波動情況；后者的監(jiān)測時長超出7 d。若該指標相對穩(wěn)定，表示交感、迷走神經(jīng)功能的動態(tài)較平穩(wěn)[18]。(2)心率變異性：表示某階段心率或者心動周期的變化，能夠準確判斷自主神經(jīng)功能，被廣泛應(yīng)用于臨床。臨床通常將其分為時域分析與頻域分析兩類，前者指標有RR間期平均值標準差、正常竇性RR間期總體標準差等；后者指標則有高頻、極低頻、低高頻、低頻等，均可有效評估交感神經(jīng)、副交感神經(jīng)的功能，從而量化自主神經(jīng)功能的穩(wěn)定[19]。(3)Ewing試驗：作為心血管自主神經(jīng)的反射試驗，主要通過對臥立位、深呼吸等生理反應(yīng)下的血壓、心率進行監(jiān)測，從而判斷患者自主神經(jīng)功能，具備操作簡便的優(yōu)勢，成為判斷自主神經(jīng)功能的半定量指標[20]。

4 小 結(jié)

綜上所述，自主神經(jīng)系統(tǒng)與高血壓的發(fā)生發(fā)展存在緊密聯(lián)系，同時在高血壓的病理生理學(xué)機制上具有重要作用，可為今后該病的治療提供新思路。此外，臨床目前評價自主神經(jīng)功能的方式較局限，期望在未來能夠考慮多個指標聯(lián)合的方式進行判斷，以此提升診斷結(jié)果的準確性，從而延緩高血壓的發(fā)生發(fā)展。