引起周圍潰瘍性角膜炎的系統(tǒng)性疾病及眼局部治療

孫凱寧 劉馨甜 張弘

作者單位：哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院眼科，哈爾濱 150001

周圍潰瘍性角膜炎（Peripheral ulcerative keratitis，PUK）又稱邊緣性角膜潰瘍，F(xiàn)oster等[1]將其定義為由周邊向中央進展的、伴上皮缺損及炎細(xì)胞基質(zhì)浸潤的角膜炎。最近研究指出眼前節(jié)光學(xué)相干斷層掃描儀可在早期發(fā)現(xiàn)PUK的亞臨床改變，并及時對其診斷和治療提供非侵入性的影像學(xué)指導(dǎo)[2]。PUK常表現(xiàn)為高度活動性的周圍角膜炎癥，可致嚴(yán)重眼部癥狀甚至失明。引起PUK的具體病理生理機制推測與循環(huán)免疫復(fù)合物沉積在角膜緣血管末端激活補體導(dǎo)致局部的血管炎有關(guān)[3]。PUK患者雖常最先就診于眼科，但多數(shù)眼科工作者對其病因卻缺乏系統(tǒng)性的認(rèn)知，因此導(dǎo)致患者誤診及延誤治療。本文將針對導(dǎo)致PUK發(fā)生的常見全身病因及其診斷和局部治療方式進行歸納總結(jié)。

1 PUK的發(fā)病特點

研究表明，約83%的PUK病例為單眼受累[4]。其常見的誘因包括有：眼部手術(shù)、堿燒傷及中毒等。其中，既往有眼部白內(nèi)障手術(shù)、硅油注入術(shù)及翼狀胬肉切除術(shù)等手術(shù)史的患者PUK發(fā)生的位置與手術(shù)切口常為同一象限[4]。PUK的臨床表現(xiàn)為眼部刺激癥狀（例如：眼紅、眼痛、流淚、畏光）及因散光或角膜混濁而出現(xiàn)的視力下降。疾病后期可伴有嚴(yán)重的角膜瘢痕、角膜穿孔及眼內(nèi)炎。PUK可由眼部局部因素導(dǎo)致（如Mooren潰瘍），也可為全身系統(tǒng)性疾病的一種眼部表現(xiàn)[3,5]。

2 PUK與系統(tǒng)性疾病

2.1 自身免疫性疾病

2.1.1 類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（Rheumatoid arthritis，RA）與PUK最常伴發(fā)的系統(tǒng)性疾病為RA，且PUK多發(fā)生于疾病侵襲性強、處于疾病進展期、類風(fēng)濕因子（Rheumatoid factor，RF）陽性或抗環(huán)瓜氨酸肽（Cyclic citrullinate peptide，CCP）抗體陽性的患者[6]。英國眼科監(jiān)測組織的一項流行病學(xué)研究結(jié)果顯示，女性RA患者因PUK致角膜穿孔的發(fā)生率是男性的2.86倍[7]。

Singh等[7]提示出現(xiàn)PUK的RA患者即使RF陰性，其抗CCP抗體也可表現(xiàn)出強陽性。因此對于高度懷疑RA并發(fā)PUK的病例應(yīng)同時檢測RF及抗CCP抗體，以提高患者早期診斷率并及時進行干預(yù)治療。

RA治療目前主要通過使用抗風(fēng)濕藥及生物制劑對患者進行治療[8]。腫瘤壞死因子α抑制劑（Tumor necrosis factor inhibitor，TNFi）如英夫利昔單抗、阿達(dá)木單抗等現(xiàn)已被證實，在治療繼發(fā)PUK的RA患者時具有良好療效[9]。近幾年，Janus酪氨酸激酶抑制劑如巴瑞替尼（Baricitinib）對于RA并發(fā)難治性PUK病例的臨床療效也已被證明[5]。因此針對已發(fā)生PUK的RA患者，可綜合RA嚴(yán)重程度及對傳統(tǒng)合成改善病情的抗風(fēng)濕藥物的反應(yīng)程度等因素后，規(guī)范化應(yīng)用相應(yīng)生物制劑。

2.1.2 ANCA相關(guān)性血管炎（ANCA-associated vasculitis，AAV）AAV是最常見的原發(fā)性系統(tǒng)性血管炎，以產(chǎn)生絲氨酸蛋白酶3 或髓過氧化物酶等自身抗體為特征，主要累及多個器官的小血管。2017年發(fā)布的歐洲抗風(fēng)濕病聯(lián)盟聯(lián)合美國風(fēng)濕病學(xué)會臨時分類標(biāo)準(zhǔn)為血管炎提供更有力的分類及診斷標(biāo)準(zhǔn)，分類包括肉芽腫性多血管炎（Granulomatosis with polyangiitis，GPA）、顯微鏡下多血管炎和嗜酸性肉芽腫性多血管炎[10]。眼部表現(xiàn)常作為GPA患者唯一臨床癥狀出現(xiàn)，最常表現(xiàn)為眼前節(jié)及眼眶受累[11]。由于AAV的眼部表現(xiàn)常不具有特異性，部分患者會因此延誤眼部治療，從而導(dǎo)致眼部癥狀預(yù)后普遍較差[12]。

ANCA發(fā)生時炎細(xì)胞和循環(huán)抗體，可通過角膜緣血管到達(dá)鞏膜及角膜，誘發(fā)睫狀前動脈的閉塞性壞死性血管炎，導(dǎo)致PUK的發(fā)生并逐步向角膜中央進展[13]。

AAV的治療主要包括誘導(dǎo)緩解和維持緩解治療。糖皮質(zhì)激素聯(lián)合環(huán)磷酰胺是治療AAV誘導(dǎo)緩解的傳統(tǒng)標(biāo)準(zhǔn)方案，甲氨蝶呤、硫唑嘌呤、來氟米特常用于維持緩解治療階段[14]。糖皮質(zhì)激素與環(huán)磷酰胺或B細(xì)胞抑制劑利妥昔單抗（Rituximab，RTX）聯(lián)合應(yīng)用是目前難治及重癥患者誘導(dǎo)緩解的標(biāo)準(zhǔn)治療方法[15]。而RTX在治療發(fā)生PUK且聯(lián)合其他藥物無效時的GPA患者中，常作為延緩PUK患者GPA病程的首選藥物[16]。但眼科醫(yī)師亦需警惕其眼部不良反應(yīng)如進行性外層視網(wǎng)膜壞死[17]。在選擇用藥時應(yīng)將ANCA分類、病理類型及藥物不良反應(yīng)結(jié)合考慮，從而更精準(zhǔn)地使用藥物提高患者生存質(zhì)量。

2.1.3 其他 與PUK相關(guān)的自身免疫性疾病還包括復(fù)發(fā)性多軟骨炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、結(jié)節(jié)性多動脈炎、Behcet綜合征等[2]。

2.2 結(jié)節(jié)病

結(jié)節(jié)病作為一種多系統(tǒng)的肉芽腫性疾病，常以眼部受累為首發(fā)表現(xiàn)。20%～30%的結(jié)節(jié)病患者可表現(xiàn)為葡萄膜炎[18]?；颊哐鄄堪Y狀隱匿、病程慢性而持久，部分患者可出現(xiàn)結(jié)膜、淚腺和眼眶區(qū)受累。Córdoba等[19]記錄了PUK與結(jié)節(jié)病之間的聯(lián)系。在既往3例患者例報道中，患者均為中老年女性，眼部刺激癥狀重，且其中一例患者的眼部癥狀先于其他全身癥狀出現(xiàn)。

眼結(jié)節(jié)病確診的重要證據(jù)是通過組織活檢對非結(jié)締組織肉芽腫進行病理學(xué)鑒定。在不同的活檢方法中，進行結(jié)膜活檢難易度較低是且其陽性診斷率約為30%～67%[18]。Papasavvas等[20]認(rèn)為在結(jié)節(jié)病中，血清血管緊張素轉(zhuǎn)換酶相較血清溶菌酶的敏感性和特異性更高。同時該實驗也發(fā)現(xiàn)眼結(jié)節(jié)病患者EB病毒、巨細(xì)胞病毒、單純皰疹病毒和水痘－帶狀皰疹病毒的多克隆活化比例顯著增加，其敏感性和特異性為70%及90.4%。因此，血清溶菌酶檢測及人類共生皰疹病毒的多克隆活化檢測未來可作為并發(fā)PUK的眼結(jié)節(jié)病患者的特異性實驗室檢測指標(biāo)應(yīng)用于臨床診斷。

皮質(zhì)類固醇是結(jié)節(jié)病的一線治療方法，而對類固醇產(chǎn)生不良反應(yīng)者采用依賴于硫唑嘌呤、甲氨蝶呤、環(huán)孢素和羥基氯喹等的二線療法。TNFi收效相對較低，但近年來發(fā)現(xiàn)Th17分化的誘導(dǎo)因子IL-23和IL-1β是結(jié)節(jié)病治療干預(yù)的新有效靶點[21]。

2.3 肝炎

既往學(xué)者們認(rèn)為肝炎患者PUK的發(fā)生常與其相關(guān)的冷球蛋白血癥及血管炎有強烈的聯(lián)系，PUK也可為2 型冷球蛋白血癥的主要表現(xiàn)[22]。推測其PUK的發(fā)病機制可能為冷球蛋白形成后沉積在角膜緣血管壁上激活補體，引起淋巴細(xì)胞性微血管炎和（或）壞死性動脈炎等改變最終導(dǎo)致角膜炎癥[22]。肝炎病毒相關(guān)性PUK患者的病程可有季節(jié)性發(fā)作的特點，通常以冬季為主。同時此類患者冷球蛋白試驗常表現(xiàn)為陽性。因而對于懷疑為肝炎引起的PUK患者，需進行肝炎病毒血清學(xué)、病毒基因檢測及冷球蛋白試驗的篩查。肝炎病毒相關(guān)的冷球蛋白血癥患者合并PUK時應(yīng)采取以干擾素和利巴韋林為基礎(chǔ)的抗病毒治療聯(lián)合全身使用類固醇及環(huán)磷酰胺等的免疫抑制劑治療[23]。

2.4 梅毒、獲得性免疫缺陷綜合征（Acquired Immune Deficiency Syndrome，AIDS）

眼部梅毒常出現(xiàn)于二期、三期梅毒階段及他們的潛伏期，急性梅毒性后極部鱗樣脈絡(luò)膜視網(wǎng)膜炎為其特征性表現(xiàn)。在中國等東亞國家眼部梅毒多見于人類免疫缺陷病毒（Human immunodeficiency virus，HIV）陰性患者（2.9%），而在西方發(fā)達(dá)國家眼部梅毒多見于HIV陽性患者（22%～65%）[24]。AIDS導(dǎo)致眼部PUK可能因HIV所致的小血管病變，促使免疫復(fù)合物沉積于角膜緣血管處，從而導(dǎo)致病理改變。另一種可能是HIV病毒與自身抗原進行分子擬態(tài)，致使自身免疫現(xiàn)象的發(fā)生[25]。40%～60%的HIV和梅毒螺旋體雙重感染患者伴隨眼部癥狀[26]。Nair等[27]對患者房水梅毒螺旋體血凝試驗（Treponema pallidum hemagglutination test，TPHA）滴度進行評估，發(fā)現(xiàn)房水TPHA與梅毒血清學(xué)值和臨床表現(xiàn)之間存在正相關(guān)性，因此推斷房水TPHA檢測的特異性較高。在治療方面，雙重感染者可選擇驅(qū)梅治療方案聯(lián)合高效抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療（Highly active anti-retroviral therapy，HAART）治療。

2.5 持久隆起性紅斑（Erythema elevatum diutinum，EED）

持久隆起性紅斑的臨床特征為肢體伸側(cè)對稱分布的紫色丘疹和結(jié)節(jié)，EED患者伴發(fā)PUK常發(fā)生于亞裔人群，且常表現(xiàn)為眼部與皮膚癥狀同時存在[28]。司鶴南等[28]學(xué)者認(rèn)為EED形成過程中的免疫反應(yīng)可作用于眼部血管，引起角膜緣血管炎癥，從而導(dǎo)致PUK的發(fā)生。治療方面，氨苯砜被認(rèn)為是EED發(fā)生PUK的首選初始治療，也可選用糖皮質(zhì)激素、雷公藤多苷、氯喹等[29]。

3 眼局部治療

排除局部感染所導(dǎo)致的PUK后，于疾病初期使用角膜繃帶鏡和不含防腐劑的滴眼液潤滑眼表可改善PUK患者的不適癥狀，有助于稀釋眼表炎性物質(zhì)[9]。國際對糖皮質(zhì)激素的應(yīng)用方案尚未統(tǒng)一，Clavel等[30]認(rèn)為局部糖皮質(zhì)激素治療是PUK的一線治療方法。而另一部分[3]學(xué)者則認(rèn)為在治療后期階段局部使用皮質(zhì)類固醇激素，可對膠原蛋白形成產(chǎn)生抑制作用，增加角膜穿孔的風(fēng)險，此時應(yīng)迅速減少其劑量。

當(dāng)PUK晚期有穿孔風(fēng)險或已合并角膜穿孔時，需進行緊急手術(shù)以預(yù)防或封閉穿孔挽救眼球。目前手術(shù)方式主要包括：結(jié)膜瓣遮蓋術(shù)、羊膜移植以及角膜移植術(shù)。結(jié)膜瓣遮蓋術(shù)可通過移植結(jié)膜的血管和淋巴管，將細(xì)胞組分和生長因子等營養(yǎng)物質(zhì)運送至受損角膜表面，提高局部抗感染能力及起到機械性保護PUK創(chuàng)面的作用[31]，但它可能導(dǎo)致病變區(qū)角膜新生血管形成、纖維化和異常上皮細(xì)胞增殖。羊膜移植可促進角膜上皮再生，抑制角膜纖維化、炎癥和新生血管生成，現(xiàn)已廣泛應(yīng)用于PUK的眼表重建[32]。在角膜供體匱乏的地區(qū)，Sharma等[33]對Tenon植片移植的研究因其植片纖維結(jié)構(gòu)更為堅固、經(jīng)濟且易獲取的特點，選擇對直徑小于5 mm的角膜穿孔患者進行移植。

圓形移植物常因直徑過大或偏心性，導(dǎo)致出現(xiàn)術(shù)中健康組織切除過多、術(shù)后高度散光及高角膜植片排斥風(fēng)險等不足。Parmar等[34]提出的“刺印”技術(shù)可使供體與受體的病變組織之間避免直接接觸并減少筆漬沉積。該技術(shù)是在受體角鞏膜放置無菌透明薄塑料片，用針刺拓印病變形狀，剪切獲得與病變角膜植床相同形狀的植片。與傳統(tǒng)環(huán)鉆制備的新月形植片相比，“刺印”技術(shù)可提高植床及植片制備的精確性。

PUK的局部治療初期以藥物治療為主，當(dāng)藥物治療效果不佳、有穿孔風(fēng)險或已合并角膜穿孔時，則應(yīng)及時聯(lián)合手術(shù)治療。針對PUK角膜病灶的不同形態(tài)，更多個性化的手術(shù)方式可以進行選擇。

4 小結(jié)

PUK常出現(xiàn)于多種不同類型的系統(tǒng)性疾病當(dāng)中，其引起PUK的機制、診斷及治療方法均有所不同。進行早期全身系統(tǒng)性疾病的篩查，可幫助我們更好地認(rèn)識PUK的發(fā)病原因。根據(jù)不同發(fā)病原因及機制導(dǎo)致的PUK，選擇更加個性化的治療方式，能有效幫助提高患者預(yù)后及降低PUK的復(fù)發(fā)率，同時也能提高患者生活質(zhì)量。對不同類型PUK治療方式的探討，幫助我們對相關(guān)治療藥物及手術(shù)方式的新靶點新方式有了更深刻的認(rèn)知。

利益沖突申明本研究無任何利益沖突

作者貢獻聲明孫凱寧：收集文獻、撰寫論文，根據(jù)編輯部的修改意進行修改。劉馨甜：參與選題、文獻的分析解釋。張弘：參與選題，修改論文中關(guān)鍵性結(jié)果、結(jié)論，根據(jù)編輯部的修改意見進行核修