總膽固醇/高密度脂蛋白比值在心血管疾病中的研究進(jìn)展

孫號眾，吳佳緯，馬禮坤，

心血管疾病(CVD)嚴(yán)重威脅著現(xiàn)代人類的生命健康，而血脂作為CVD的重要危險因素之一，與CVD的發(fā)生、發(fā)展及預(yù)后密切相關(guān)[1-3]。目前，臨床主要關(guān)注總膽固醇(TC)、甘油三酯(TG)、低密度脂蛋白(LDL-C)及高密度脂蛋白(HDL-C)對心血管疾病的影響。大量研究[4-6]表明，與傳統(tǒng)血脂指標(biāo)相比，部分血脂比值對心血管疾病有著更大的預(yù)測價值。其中，總膽固醇/高密度脂蛋比值受到廣泛關(guān)注，研究[7]表明，TC/HDL-C比值對于心血管疾病的危險性評估更為精準(zhǔn)。同時，有研究[8]發(fā)現(xiàn)，當(dāng)TC/HDL-C比值與其他血脂參數(shù)不一致時，其可能與心血管疾病進(jìn)展及不良心血管事件(MACE)的發(fā)生有關(guān)。

1 TC/HDL-C比值與心血管疾病

總膽固醇和高密度脂蛋白分別是促進(jìn)和抑制動脈粥樣硬化的因子，其比值可以放大原指標(biāo)效應(yīng)，并減少血容量帶來的干擾。Nam等[9]研究了2 439名男性和2 812名女性血脂及其比值對冠心病發(fā)生的影響，在20年的隨訪期間發(fā)現(xiàn)，無論TC和LDL-C水平如何，隨著TC/HDL-C比值升高，男性或女性冠心病發(fā)生風(fēng)險均上升。此外，一項對瑞典南部6 537名50～59歲女性長達(dá)17年的研究[10]表明，TC/HDL-C比值和non-HDL-C水平與缺血性心臟病的發(fā)生密切相關(guān)。對年齡、運動、吸煙史、腰臀比、高血壓病史及糖尿病病史等混雜因素進(jìn)行調(diào)整后，TC/HDL-C比值和non-HDL-C的HR分別為2.30(95%CI:1.70～3.11)和1.67(95%CI:1.25～2.24)，對兩者一致性指數(shù)(Harrell'C)和赤池信息準(zhǔn)則(akaike iformation criterion，AIC)進(jìn)行比較，結(jié)果顯示，TC/HDL-C比值預(yù)測能力高于non-HDL-C(Harrell'C分別為0.62和0.59，P=0.03；TC/HDL-C比值的AIC小于non-HDL-C)。

急性心肌梗死是缺血性心臟病常見結(jié)局，高膽固醇血癥是其公認(rèn)的危險因素，其中TC和LDL-C會增加急性心肌梗死發(fā)生風(fēng)險，而HDL-C則是其強(qiáng)有力的保護(hù)因素[11-12]。有研究[13-14]表明，TC與急性心肌梗死之間的關(guān)聯(lián)在男性中更強(qiáng)，而HDL-C則在女性中更重要。Assmann等[4]研究發(fā)現(xiàn)，TC/HDL-C比值是心肌梗死很好的預(yù)測指標(biāo)，其每升高1個單位，心肌梗死風(fēng)險增加約53%。有研究[9]表明，TC/HDL-C比值是男性急性心肌梗死的有效獨立預(yù)測因子。而對于女性，有一前瞻性隊列研究[15]結(jié)果提示，TC/HDL-C比值與心肌梗死關(guān)系密切，當(dāng)TC/HDL-C≤3.5時，女性發(fā)病風(fēng)險比最低(HR=1)。調(diào)整潛在混雜因素后，TC/HDL-C比值在3.5～4.0之間的HR為1.14(95%CI:0.73～1.78)，比值在4.0～5.0之間的HR為1.46(95%CI:1.00～2.13)，比值>5.0的HR為1.89(95CI:1.26-2.82)，TC/HDL-C比值是預(yù)測中年女性急性心肌梗死的有力指標(biāo)，該指標(biāo)對早期識別急性心肌梗死高危個體具有重要意義。

TC/HDL-C比值對于冠狀動脈狹窄程度，也有一定的預(yù)測能力。Nair等[16]研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)TC/HDL-C≥4時，冠心病發(fā)生風(fēng)險明顯上升，與TC/HDL-C<4患者相比，其冠脈近端斑塊發(fā)生率更高，明顯狹窄或阻塞更常見。Platt等[17]一項橫斷面研究，納入了6 180名接受冠狀動脈造影患者，研究血脂異常是否是冠心病的危險因素及TC/HDL-C比值作為冠心病生物標(biāo)志物的作用?？刂苹祀s因素后，結(jié)果顯示，當(dāng)TC/HDL-C≥4，可以有效預(yù)測所有狹窄程度≥50%的血管(OR:1.22～1.92)；隨著OR值變大，狹窄程度≥50%的血管數(shù)量也隨之增加；在發(fā)病年齡低于平均年齡的亞組中，當(dāng)TC/HDL-C≥4，左主干閉塞的風(fēng)險顯著增加(OR=3.26)。

一項對美國中年女性進(jìn)行了10年跟蹤調(diào)查的隊列研究[18]發(fā)現(xiàn)，non-HDL-C水平和TC/HDL-C比值對心血管事件的預(yù)測能力高于TC。同時，另一項90萬名患者參與，共發(fā)生55 000例心血管疾病死亡的薈萃分析[19]表明，TC/HDL-C比non-HDL-C多提供40%的風(fēng)險信息。但也有研究[20]表明，與apoB/apoA-1比值相比，TC/HDL-C比值低估了急性心肌梗死的風(fēng)險，Conray等[21]研究也表明，TC/HDL-C比值對于缺血性心臟病的預(yù)測價值并不優(yōu)于單獨使用TC。

2 TC/HDL-C比值與其他血脂水平不一致性的研究

Elshazly等[22]對美國血脂庫中130萬成年人血脂譜進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)TC/HDL-C比值與LDL-C和non-HDL-C水平存在不一致性。根據(jù)Friedewald公式[23]，將人群根據(jù)TG水平分為<100 mg/dL組、100～149 mg/dL組、150～199 mg/dL組及200～399 mg/dL組，分別觀察TC/HDL-C百分位值與LDL-C百分位值和non-HDL-C百分位值之間的一致性，結(jié)果表明，當(dāng)TG<100 mg/dL，不一致性主要表現(xiàn)為TC/HDL-CLDL-C或non-HDL-C相對應(yīng)的百分比。對2組患者基線資料進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)TC/HDL-C比值與LDL-C或non-HDL-C水平不一致性高的人群在年齡上沒有差異，但多為男性，且具有較低的HDL-C和較高的TG致動脈粥樣硬化脂質(zhì)表型，而不一致性低的人群的致動脈粥樣硬化脂質(zhì)表型不明顯。有研究[24-26]表明，在胰島素抵抗、低HDL-C水平、低LDL-C水平、高TC水平及服用他汀藥物的人群中低密度脂蛋顆粒(LDL-P)或者載脂蛋白B(ApoB)這樣的脂質(zhì)顆粒與LDL-C存在明顯的不一致性。因此，TC/HDL-C比值可能提供non-HDL-C和LDL-C額外的血脂顆粒及濃度信息，其作為致動脈粥樣硬化標(biāo)志物可能更適合臨床。

ApoB、LDL-C和non-HDL-C被認(rèn)為是ASCVD脂質(zhì)相關(guān)標(biāo)志物，它們反映了體內(nèi)致動脈粥樣硬化膽固醇顆粒的含量。盡管這些指標(biāo)看似存在一定的聯(lián)系，但它們所反映個體攜帶的致動脈粥樣硬化膽固醇顆粒的大小和數(shù)量可能存在很大差異。相關(guān)研究[27-29]表明，通過磁共振(NMR)光譜測定的LDL-P等致動脈粥樣硬化脂蛋白顆粒濃度指標(biāo)在預(yù)測MACE發(fā)生方面要優(yōu)于LDL-C。這是由于LDL-P顆粒大小和密度具有異質(zhì)性，特別是胰島素抵抗患者，LDL-C并不能很好地代表相應(yīng)的脂蛋白顆粒濃度。Mathews等[30]對148例一級或二級預(yù)防人群TC/HDL-C比值與LDL-P濃度相關(guān)性進(jìn)行研究，結(jié)果表明，當(dāng)TC/HDL-C<3時，與LDL-P濃度相關(guān)性最好(F=84.1,P<10-6)，其可以準(zhǔn)確預(yù)測LDL-P濃度<1 000 nmol/L，而LDL-C水平與LDL-P濃度并未表現(xiàn)出較好的相關(guān)性(F=2.85，P=0.094)。既往研究[24-26]表明，含ApoB的脂蛋白在血管內(nèi)滯留是導(dǎo)致膽固醇在內(nèi)皮下聚集和動脈粥樣硬化發(fā)生的根本原因，而non-HDL-C和LDL-C本質(zhì)上都是膽固醇而不是顆粒，因此當(dāng)體內(nèi)細(xì)小、致密的脂蛋白較多時，non-HDL-C和LDL-C可能會低估循環(huán)中致動脈粥樣硬化脂蛋白顆粒的作用。

不一致性是一種相對新穎且獨立的流行病學(xué)分析方法，可以更好地反映一種血脂指標(biāo)與另一種血脂指標(biāo)比值評估帶來的增量風(fēng)險預(yù)測[31-32]。相對于2018年AHA/ACC膽固醇管理指南[33]推薦的心血管疾病風(fēng)險增加因素ApoB，TC/HDL-C更容易獲取。Quispe等[34]研究共納入14 403名入組時未診斷為冠狀動脈粥樣硬化型心臟病社區(qū)人群，對其進(jìn)行隨訪，最終共發(fā)生冠狀動脈粥樣硬化型心臟病2 634例。結(jié)果表明，當(dāng)LDL-C和non-HDL-C低于中位數(shù)水平時，與TC/HDL-C高于或等于中位數(shù)水平不一致性發(fā)生概率分別為26%和21%。經(jīng)COX比例風(fēng)險回歸模型校正相關(guān)混雜因素后發(fā)現(xiàn)，這部分人群跟LDL-C、non-HDL-C與TC/HDL-C低于中位數(shù)水平相對一致人群相比，患冠心病風(fēng)險分別增加24%和29%，對于糖尿病患者風(fēng)險將更高，增加約48%和38%。有研究[35]團(tuán)隊納入了9個臨床試驗共4 957名行血管內(nèi)超聲的冠心病患者，對TC/HDL-C與LDL-C、nonHDL-C及apoB水平不一致或相對一致患者的動脈粥樣斑塊體積變化百分率(PAV)和2年內(nèi)MACE發(fā)生率進(jìn)行了比較，發(fā)現(xiàn)當(dāng)按照中位數(shù)水平進(jìn)行分層時，TC/HDL-C與LDL-C、nonHDL-C及apoB水平不一致率分別為26%、20%和27%。當(dāng)LDL-C、nonHDL-C及apoB水平均小于中位數(shù)時，TC/HDL-C大于等于中位數(shù)的患者與TC/HDL-C小于中位數(shù)的患者相比，PAV消退更慢，MACE發(fā)生率更高；當(dāng)LDL-C、nonHDL-C及apoB水平均大于等于中位數(shù)時，TC/HDL-C小于中位數(shù)的患者與TC/HDL-C大于等于中位數(shù)的患者相比，PAV消退更慢，MACE發(fā)生更低。結(jié)果提示，在接受治療的冠心病患者中，高TC/HDL-C往往預(yù)后不佳，斑塊消退較慢。此外對于TC/HDL-C<2.5的患者，接受降脂治療比未接受降脂治療，斑塊消退的更快。這表明進(jìn)一步升級降脂治療，達(dá)到極低LDL-C和TC/HDL-C水平，對TC/HDL-C與其他血脂指標(biāo)不一致和相對一致患者預(yù)后都有效。 Nam等[9]前瞻性研究表明，對于男性，如果LDL-C偏高，但TC/HDL-C偏低，并不一定要過度降脂治療，相反，如果LDL-C輕度升高，且TC/HDL-C偏高，則需要積極降脂治療。對于女性，高TC/HDL-C且高LDL-C是積極降脂治療的指針。TC/HDL-C比值為臨床上耗時耗力的脂蛋白測量提供了新的替代方法。值得注意的是，加拿大膽固醇管理指南[36]已將TC/HDL-C比值作為二級預(yù)防指標(biāo)。

3 總結(jié)與展望

目前TC/HDL-C比值在心血管中的研究主要集中于缺血性心臟病，且已被證明與ASCVD的發(fā)生、發(fā)展及預(yù)后密切相關(guān)。既往治療和風(fēng)險預(yù)測指南一直將重點放在降低致動脈粥樣硬化脂質(zhì)顆粒的膽固醇含量上，雖然這已大大改善了心血管疾病的發(fā)生、發(fā)展及患者預(yù)后，但導(dǎo)致ASCVD發(fā)生的巨大差異及殘留的預(yù)后風(fēng)險仍然無法解釋。LDL-C無法完全反映體內(nèi)脂蛋白顆粒大小和含量信息，可能是導(dǎo)致ASCVD患者殘留預(yù)后風(fēng)險的原因。TC/HDL-C比值在不增加任何費用的情況下可能提供了比LDL-C和non-HDL-C更多的體內(nèi)脂蛋白顆粒大小和含量信息，尤其當(dāng)TC/HDL-C比值與LDL-C和non-HDL-C水平不一致時，可能需要進(jìn)一步通過降低TC/HDL-C比值來降低殘留風(fēng)險。

隨著他汀藥物的強(qiáng)化治療及PCSK-9抑制劑的應(yīng)用，未來關(guān)于LDL-C已達(dá)標(biāo)但仍存在殘余風(fēng)險的現(xiàn)象會越來越常見，鑒于提高HDL-C治療仍存在爭議，進(jìn)一步降低TC/HDL-C比值可能會帶來一定的臨床益處，但仍需進(jìn)行更多的前瞻性研究。