基于數(shù)據(jù)挖掘技術(shù)探討《圣濟(jì)總錄》治療鼻衄用藥規(guī)律*

劉貫龍 谷萬里

(聊城市人民醫(yī)院，山東 聊城 252000)

《圣濟(jì)總錄》成書于北宋政和年間，是國內(nèi)現(xiàn)存最早的，以醫(yī)方為主體，兼?zhèn)溽t(yī)學(xué)理論及非藥物療法的一部綜合性醫(yī)學(xué)巨著，能夠較完整的反映北宋及以前醫(yī)學(xué)水平[1]。鼻衄，即鼻出血，是以鼻腔出血為主要癥狀的急癥，輕者僅表現(xiàn)為涕中帶血，重者可導(dǎo)致失血性休克[2]?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)多采用電凝法、鼻腔填塞、血管凝固術(shù)、血管栓塞術(shù)等手段治療鼻出血[3]。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為鼻衄常常與肺胃熱盛、肝火上逆、氣虛不攝等關(guān)系密切[4]。鼻衄作為病證名詞，首見于《諸病源候論·卷二十九》：“血?dú)饩銦?，血隨氣發(fā)出于鼻，為鼻衄。”[5]《圣濟(jì)總錄》繼承《諸病源候論》關(guān)于鼻衄病因病機(jī)的認(rèn)識，以“熱”立論，治療方法多樣，有內(nèi)服、穴位貼敷、吹鼻、塞鼻、滴鼻、熏蒸等，頗具特色。目前為止尚未查到有關(guān)研究《圣濟(jì)總錄》治療鼻衄方面的文獻(xiàn)，筆者運(yùn)用關(guān)聯(lián)規(guī)則的Apriori算法和系統(tǒng)聚類方法等挖掘技術(shù)研究《圣濟(jì)總錄》治療鼻衄的用藥規(guī)律及組方特色。

1 資料與方法

1.1資料來源 《圣濟(jì)總錄》校點(diǎn)本，由鄭金生、王惟剛、犬卷太一點(diǎn)校[1]。

1.2納入標(biāo)準(zhǔn) 收錄的方劑全部選自《卷二十九·傷寒門·傷寒鼻衄》《卷七十·鼻衄門》。

1.3排除標(biāo)準(zhǔn) 含有劇毒藥物的方劑；超出《中華人民共和國藥典·2020年版》[6]《中藥學(xué)》[7]《中藥大辭典》[8]收錄藥物的方劑；中藥外用的方劑。

1.4數(shù)據(jù)規(guī)范 為了保證數(shù)據(jù)挖掘資料的準(zhǔn)確性，先按照《中華人民共和國藥典·2020年版》(以下簡稱《藥典》)進(jìn)行規(guī)范，若有《藥典》未錄入的藥物，再參照《中藥學(xué)》《中藥大辭典》對中藥名稱進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化處理，如將“芎”規(guī)范名稱為“川芎”，將“伏龍肝”規(guī)范名稱為“灶心土”，將“桑根白皮”規(guī)范名稱為“桑白皮”，將“雞蘇莖葉”規(guī)范名稱為“水蘇”等。但根據(jù)與《圣濟(jì)總錄》同時代的《重修政和經(jīng)史證類備用本草》(簡稱《證類本草》)[9]記載，白芍與赤芍仍沒有明確的區(qū)分，統(tǒng)稱為“芍藥”，大薊根與小薊根統(tǒng)稱為“刺薊”，為了更好的反映原著的用藥思想，故將“芍藥”“赤芍”規(guī)范名稱為“芍藥”，將“刺薊”規(guī)范為“刺薊”。

1.5處方錄入與建立數(shù)據(jù)庫 由經(jīng)過數(shù)據(jù)挖掘培訓(xùn)的兩位醫(yī)師錄入處方、建立數(shù)據(jù)庫，并負(fù)責(zé)審核數(shù)據(jù)源。將入選的方劑，錄入Microsoft Excel 2003表格中，記錄方劑的編號、名稱、服藥方式、藥引、服法、藥物組成等信息。中藥數(shù)據(jù)均進(jìn)行二分類變量數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)換，建立模型數(shù)據(jù)庫，藥引中的藥物不計(jì)入標(biāo)準(zhǔn)化數(shù)據(jù)庫，其中頻數(shù)藥物數(shù)據(jù)庫和系統(tǒng)聚類藥物數(shù)據(jù)庫采用“無”輸入“0”,“有”輸入“1”，關(guān)聯(lián)規(guī)則藥物數(shù)據(jù)庫采用“無”輸入“F”,“有”輸入“T”。

1.6統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用IBM SPSS Statistics 22統(tǒng)計(jì)軟件做頻數(shù)分析和系統(tǒng)聚類分析，采用SPSS Clementine 12軟件進(jìn)行關(guān)聯(lián)規(guī)則分析。

2 結(jié)果

2.1一般資料 共入選方劑66首，包括58首內(nèi)服方，4首內(nèi)外聯(lián)合方，3首吹鼻方，1首滴鼻方。服藥方法：水煎后溫服的方劑23首，新汲水調(diào)下的方劑9首，糯米飲調(diào)下的方劑4首。服藥頻次：頓服的方劑5首，日二服的方劑5首，食后服的方劑15首，食后臨臥服的方劑3首，不拘時候服的方劑5首。

2.2高頻藥物分析 共計(jì)106味中藥，其中高頻藥物(頻數(shù)≥3次)29味，其中炙甘草作為調(diào)和諸藥的藥物，頻數(shù)最高19次，頻率28.79%。余下頻數(shù)最高的5味藥是黃芩、地黃、芍藥、蒲黃、竹茹。見表1。

2.3高頻藥物功效分析 為了更加真實(shí)的反映出《圣濟(jì)總錄》的用藥思想，筆者根據(jù)《證類本草》的記載，將高頻藥物的功效進(jìn)行整理，見表2。予以大致歸類后共分為：退熱藥、止血藥、退熱止血藥、止血消瘀藥、退熱消瘀藥、調(diào)和藥、調(diào)臟氣藥、止血養(yǎng)血藥、溫中藥、退熱消瘀養(yǎng)血藥、鎮(zhèn)心安神藥等12大類。其中退熱藥包括黃芩、梔子、犀角、麥冬、芒硝、黃連、防己、升麻，累計(jì)總頻數(shù)達(dá)47次。止血藥包括：水蘇、灶心土、刺薊、血余炭，累計(jì)總頻數(shù)26次。見表3。

2.4關(guān)聯(lián)規(guī)則分析 本研究運(yùn)用SPSS Clementine 12軟件的Apriori算法進(jìn)行關(guān)聯(lián)規(guī)則分析。將關(guān)聯(lián)規(guī)則高頻藥物數(shù)據(jù)庫導(dǎo)入Excel數(shù)據(jù)源，然后連接類型模塊，建立Apriori算法數(shù)據(jù)流，設(shè)置最低條件支持度為10%，最小規(guī)則置信度為50%，提升度大于3，最大前項(xiàng)數(shù)為5。最終得到2味藥關(guān)聯(lián)規(guī)則4個，見表4。3味藥關(guān)聯(lián)規(guī)則6個，見表5。4味藥關(guān)聯(lián)規(guī)則2個，見表6。

2.5高頻藥物可視化網(wǎng)絡(luò)分析 運(yùn)用SPSS clementine軟件對高頻藥物進(jìn)行藥物關(guān)聯(lián)網(wǎng)絡(luò)分析，在高頻藥物共現(xiàn)頻次大于5次的前提下，鏈接的強(qiáng)弱通過藥物關(guān)系之間連線的粗細(xì)表示，連線越粗表示關(guān)聯(lián)越強(qiáng)，見圖1。由圖1可以看出黃芩、炙甘草、地黃、芍藥、蒲黃之間的關(guān)系最密切。

2.6系統(tǒng)聚類分析 本研究運(yùn)用IBM SPSS Statistics 22統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行系統(tǒng)聚類分析。將系統(tǒng)聚類藥物數(shù)據(jù)庫導(dǎo)入該統(tǒng)計(jì)軟件，進(jìn)行系統(tǒng)聚類分析，以組之間的鏈接作為度量標(biāo)準(zhǔn)，以Pearson相關(guān)性作為聚類方法，使用譜系圖顯示數(shù)據(jù)結(jié)果，見圖2。共得出有效藥物組合6類，見表7。

3 討論

3.1治療方式多樣化，內(nèi)外兼治 《圣濟(jì)總錄》治療鼻衄的方法以內(nèi)服藥物為主，在入選的66首方劑中，中藥內(nèi)服方58首，占87.88%。但亦有不少外治的方法，包括：耳壓療法：延胡索搗碎，用綿裹扎于耳內(nèi)；貼鼻療法：鹿角膠浸軟，貼于鼻根；穴位貼敷療法：三棱，慢火煨熟，研細(xì)末，面粉調(diào)糊狀，貼于背部第五椎上；吹鼻療法：治療鼻衄不止時，以茅花、血余炭燒灰，研末吹鼻；治療大衄時，以龍骨末吹鼻；滴鼻療法：蔥白汁，入酒少許，滴鼻。還有內(nèi)外聯(lián)合療法，比如：治療傷寒鼻衄不止時，血余炭、麝香研極細(xì)末，用新汲水調(diào)服，同時少許吹鼻中；治療鼻衄不止時，水蘇、防風(fēng)為散，溫水調(diào)下，同時用水蘇葉于新水中揉軟，塞入鼻中?？梢钥闯觥妒?jì)總錄》治療鼻衄時，除了內(nèi)服法，還包括耳壓療法、貼鼻療法、穴位貼敷療法、吹鼻療法、滴鼻療法等多種外治方法，同時注重內(nèi)外聯(lián)合治療，最大限度的發(fā)揮中醫(yī)藥臨床的便捷性、實(shí)用性，為后世醫(yī)家治療鼻衄提供了行之有效的借鑒范本?，F(xiàn)代醫(yī)家采用龍血竭膠囊內(nèi)服和外用噴鼻、云南白藥紗條填塞等方法治療鼻粘膜局部出血，療效確切，具有很好的止血、修復(fù)作用[10-11]。

3.2中藥內(nèi)服，重視服藥方法與服藥頻次 關(guān)于中藥煎服法《內(nèi)經(jīng)》時期古代醫(yī)家早有論述，至張仲景時期日臻完善。有關(guān)學(xué)者梳理《傷寒論》的煎服法時發(fā)現(xiàn)：煎藥溶媒有水、酒、蜜的不同；根據(jù)病情需要，服藥頻次有頓服、日二服、日三服、不拘時候服等[12-13]?！妒?jì)總錄》繼承張仲景的煎服法理論，并進(jìn)一步拓展了服藥劑型和溶媒類型。本研究服藥方法結(jié)果顯示，標(biāo)明水煎后溫服的方劑占34.85%，新汲水調(diào)下的方劑占13.64%，糯米飲調(diào)下的占6.06%。可以看出治療鼻衄時，服藥方法以水煎后溫服為主，但也注重新汲水、糯米等其他服法的運(yùn)用，并且新汲水和糯米飲調(diào)下的方劑都是散劑，臨證取用時方便、快捷，以達(dá)到快速止血的目的。服藥頻次結(jié)果顯示：標(biāo)明食后服的方劑占22.73%，日二服的方劑占7.58%，頓服的方劑占7.58%，不拘時候服的方劑7.58%，食后臨臥服的方劑占4.55%。說明《圣濟(jì)總錄》治療鼻衄的服藥頻次以一天三次食后服最多，其次為一天兩次、頓服、不拘時候服，一天四次的食后臨臥服的方法最少?，F(xiàn)今中醫(yī)臨床多采用中藥飲片水煎服、一天兩次的服藥方法與頻次，幾乎成為定式，針對上述問題秦袖平等學(xué)者通過歸納循證及藥理學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，中藥服藥頻次對用藥療效有直接影響，提倡因人、因病、因藥給予個體化服藥方案，將增加臨床療效[14]。

3.3藥物頻次與功效分析 《圣濟(jì)總錄》認(rèn)為傷寒鼻衄是由于“熱氣蘊(yùn)盛，血溢妄行”，鼻衄的病因是“脾移熱于肝，血隨氣上”，衄不止是由于“藏虛血盛”，大衄的病因責(zé)之于“熱氣乘血而甚”，可以看出其將鼻衄的病因總歸于“熱盛血溢”，同時強(qiáng)調(diào)治療鼻衄時不可專于治(止)血，應(yīng)重視氣血陰陽的調(diào)和。通過對《圣濟(jì)總錄》治療鼻衄的66首方劑進(jìn)行頻數(shù)分析可以得出頻率高于10%的藥物有11種，包括地黃、黃芩、梔子、水蘇、蒲黃、灶心土、炙甘草、芍藥、當(dāng)歸、大黃、竹茹。為了更好的反映出《圣濟(jì)總錄》的用藥思想，筆者整理了《證類本草》對高頻藥物功效的記載：黃芩、梔子均能治熱毒，療天行熱疾；地黃、竹茹兩味藥即可除熱，又能止鼻衄；芍藥、大黃具有退熱、散瘀血的功效；蒲黃能夠止血消瘀；當(dāng)歸可散惡血、養(yǎng)新血；水蘇、灶心土專治鼻衄等。可以看出其治療鼻衄首先針對“熱盛”的病因給予清熱治療，包括地黃、黃芩、梔子、竹茹、芍藥、大黃等清熱涼血藥，使血寧以復(fù)其道。其次為了達(dá)到迅速止血的目的，善用地黃、竹茹、水蘇、灶心土以止血，截斷失血之勢，避免血液繼續(xù)丟失。同時配伍用蒲黃、當(dāng)歸、芍藥等活血補(bǔ)血之品，清除絡(luò)脈瘀血，促進(jìn)新血化生。后世醫(yī)家多遵其“氣血同調(diào)”的思想，發(fā)揮清熱涼血、止血消瘀、補(bǔ)血養(yǎng)血的用藥法則。林佩琴[15]認(rèn)為衄血多因火迫血逆，治療首先強(qiáng)調(diào)清降，善用丹皮、梔子、地黃、麥冬、阿膠以辛潤清涼，用犀角、黃連、黃芩以苦咸泄熱。唐容川[16]認(rèn)為衄血者宜治肝肺，治血者必調(diào)氣，善用生地黃湯。干祖望[17]認(rèn)為急性鼻衄的病因是“血熱妄行”，善用地黃、丹皮、黃芩、石膏、梔子、白茅根等清熱涼血藥?，F(xiàn)代學(xué)者認(rèn)為五臟六腑功能失調(diào)皆可導(dǎo)致鼻衄的發(fā)生，全身氣血運(yùn)行失和是其病機(jī)的關(guān)鍵[18]。

藥物功效分析顯示具有退熱作用的藥類包括退熱藥、退熱止血藥、退熱消瘀藥、退熱消瘀養(yǎng)血藥，累計(jì)總頻數(shù)94次；具有止血作用的藥類包括止血藥、退熱止血藥、止血消瘀藥、止血養(yǎng)血藥，累計(jì)總頻數(shù)79次；具有消瘀作用的藥類包括：止血消瘀藥、退熱消瘀藥、消瘀養(yǎng)血藥、退熱消瘀養(yǎng)血藥，累計(jì)總頻數(shù)52次；具有養(yǎng)血作用的藥類包括：消瘀養(yǎng)血藥、止血養(yǎng)血藥、退熱消瘀養(yǎng)血藥，累計(jì)總頻數(shù)17次。與頻數(shù)分析得到結(jié)論一致：首先強(qiáng)調(diào)清熱，善用黃芩以清熱毒、地黃以清熱涼血；其次重視止血，善用水蘇、刺薊、蒲黃，而不一味止血，同時配伍消瘀之品；最后用阿膠、當(dāng)歸、白芷以養(yǎng)血，同時配伍具有補(bǔ)益臟氣的人參、茯苓、炙甘草。另外發(fā)現(xiàn)，與現(xiàn)代中藥學(xué)相比少數(shù)單味藥的主治功效發(fā)生了變化，比如：竹茹在《證類本草》中除了善清肺熱之外，還具有治療吐血、唾血、鼻衄等出血性疾病的作用，茯苓除了健脾滲濕之外，還可以主療寒熱等。高仁虎治療鼻衄時善用滋陰降火、斂肝止血之法，重用白芍、生地黃，其治療組總有效率96.8%[19]。

3.4關(guān)聯(lián)規(guī)則分析 關(guān)聯(lián)分析是指從給定的數(shù)據(jù)集發(fā)現(xiàn)頻繁出現(xiàn)的項(xiàng)集模式知識，用于挖掘數(shù)據(jù)中潛在的屬性關(guān)聯(lián)組合規(guī)則。根據(jù)關(guān)聯(lián)規(guī)則的基本原理，支持度表示規(guī)則出現(xiàn)頻率的高低，置信度和提升表示規(guī)則的可信程度，提升度越高，關(guān)聯(lián)性越強(qiáng)。一般認(rèn)為在數(shù)據(jù)挖掘中當(dāng)提升度>3時，挖掘出的關(guān)聯(lián)規(guī)則是有價值的。本研究通過運(yùn)用Apriori算法進(jìn)行關(guān)聯(lián)規(guī)則分析，在支持度>10%、置信度>50%、提升度>3的前提下，得到4個2味藥關(guān)聯(lián)規(guī)則，其中是竹茹→黃芩的支持度和置信度最高，提升度>3，說明黃芩、竹茹這組藥對的可信度最高。太陽主開，肺合皮毛，又肺開竅于鼻，所以黃芩、竹茹清瀉肺火即可止鼻衄?！妒?jì)總錄》善用黃芩清熱，張山雷認(rèn)為黃芩可以“定肺熱治喘嗽，止火炎之失血”。陸躍等[20]從本草學(xué)的角度引證分析竹茹具有清陽明氣分之熱、走絡(luò)入血、降氣的作用，從而達(dá)到止血的作用。灶心土→竹茹的提升度最高，說明二者關(guān)聯(lián)性最強(qiáng)。竹茹清熱止血，灶心土辛溫止血，寒熱互用，涼血而不凝，辛溫而不燥，體現(xiàn)了陰陽互根互用、陰平陽秘的理念。3味藥關(guān)聯(lián)規(guī)則可信度和關(guān)聯(lián)性最強(qiáng)的是地黃、黃芩→芍藥；5味藥的關(guān)聯(lián)規(guī)則以黃芩、地黃、芍藥、蒲黃、竹茹為核心藥組；對高頻藥物進(jìn)行可視化網(wǎng)絡(luò)分析，在共現(xiàn)頻次>5次的前提下，發(fā)現(xiàn)黃芩、炙甘草、地黃、芍藥、蒲黃、竹茹的關(guān)系最密切，說明黃芩、地黃、芍藥、蒲黃、竹茹是關(guān)聯(lián)規(guī)則挖掘出的核心藥組，符合《圣濟(jì)總錄》治療鼻衄以“熱”立論，注重清熱、止血、消瘀的治則。邱明義教授善以養(yǎng)陰止血、瀉火止血、泄肺止血、平肝止血、益氣攝血、溫陽攝血、消瘀止血七法治療鼻衄，療效顯著[21]。

3.5系統(tǒng)聚類分析 聚類分析是一種無監(jiān)督學(xué)習(xí)，不需要學(xué)習(xí)目標(biāo)，通過算法對數(shù)據(jù)進(jìn)行自動分群。本研究通過對高頻藥物進(jìn)行系統(tǒng)聚類分析，共得到6類藥組。C1和C2類中的藥物見于治療傷寒鼻衄的黃土湯和衄血汗血的地黃竹茹湯，其中黃土湯可去五臟熱毒，地黃竹茹湯能消熱結(jié)。唐容川認(rèn)為外感失血是由于外邪郁閉太陽之表，太陽主開失能，故可用熱藥溫通表散，但需和用涼藥以防發(fā)泄太過。《圣濟(jì)總錄》治療鼻衄時常常將C1類和C2類藥組同用，C1類以溫通養(yǎng)血、活血止血為主，C2類以清熱止血、止血散瘀為主。C3類的黃連、梔子均能清心瀉火、涼血解毒，《圣濟(jì)總錄》中見于治療傷寒熱病，鼻衄不止或兼唾血的黃連湯和治療大衄，口耳皆出血不止的苦參湯?！盎鹋K宜寒涼”，黃連、梔子常用于心火旺盛所致的鼻衄。C4類用于治療外邪郁閉，熱極血溢引起的鼻衄。《藥性論》記載：“犀角，解大熱，散風(fēng)毒；升麻除心肺風(fēng)毒熱；芒硝瀉熱?！薄妒?jì)總錄》善用犀角、升麻、芒硝治療傷寒及溫病引起的壯熱。C5類水蘇、刺薊具有涼血止血的功效，是《圣濟(jì)總錄》治療鼻衄常用的止血藥對。C6類蒲黃止血消瘀，阿膠補(bǔ)血養(yǎng)肝。通過系統(tǒng)聚類分析得到的藥組可以看出，《圣濟(jì)總錄》治療鼻衄，強(qiáng)調(diào)止血而不留瘀、涼血而不凝血、注重血后補(bǔ)血的學(xué)術(shù)思想。

4 小結(jié)

綜上所述，《圣濟(jì)總錄》做為國內(nèi)現(xiàn)存最早、官修的一部大型綜合性醫(yī)書，理法方藥兼?zhèn)?，是傳承好中醫(yī)不可或缺的古醫(yī)籍。筆者運(yùn)用關(guān)聯(lián)規(guī)則分析和系統(tǒng)聚類等數(shù)據(jù)挖掘方法研究《圣濟(jì)總錄》治療鼻衄的用藥特色與規(guī)律分析，發(fā)現(xiàn)其具有治療方法多樣，善用外治法；服藥方法以食后溫服為主，同時重視散劑的應(yīng)用；服藥頻次靈活變通等特點(diǎn)。《圣濟(jì)總錄》認(rèn)為“熱盛血溢”是鼻衄發(fā)生的關(guān)鍵病機(jī)，治療鼻衄時不可專于治血，強(qiáng)調(diào)氣血陰陽的調(diào)和。以“熱”立論，首選清熱藥，善用黃芩以清熱毒、地黃以清熱涼血；其次善用止血藥，比如水蘇、刺薊、蒲黃等止血專藥，同時配伍消瘀之品；注重血后養(yǎng)血，善用阿膠、當(dāng)歸、白芷等；最后強(qiáng)調(diào)和臟氣，善用人參、茯苓、炙甘草等。通過數(shù)據(jù)挖掘技術(shù)研究《圣濟(jì)總錄》治療鼻衄的用藥規(guī)律，可以更加的深入了解北宋時期的疾病診療體系，為現(xiàn)代醫(yī)家提供一種有效的借鑒思路。