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    針刺與布洛芬治療原發(fā)性痛經(jīng)的腦功能對(duì)比研究*

    2023-04-06 18:51:53馬蕭童樊麗華薛旭升張勇張聰強(qiáng)昆鄭運(yùn)松
    關(guān)鍵詞:布洛芬腦區(qū)針刺

    馬蕭童 樊麗華 薛旭升 張勇 張聰 強(qiáng)昆 鄭運(yùn)松,

    (1.陜西中醫(yī)藥大學(xué),陜西 咸陽 712046;2.陜西中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院,陜西 咸陽 712000;3.北京中醫(yī)藥大學(xué)孫思邈醫(yī)院,陜西 銅川 727100)

    原發(fā)性痛經(jīng)(primary dysmenorrhea,PDM)于月經(jīng)來潮第1~2年即發(fā)病,表現(xiàn)為經(jīng)前或經(jīng)期下腹部痙攣、墜脹痛[1],可牽涉其他臟器引發(fā)相應(yīng)伴隨癥狀。布洛芬為代表的非甾體類抗炎藥是目前臨床治療PDM的一線類藥物,俗稱“痛經(jīng)女性之友”;而針刺通過刺激穴位來疏通經(jīng)脈、調(diào)和氣血,在緩急止痛的同時(shí)還能調(diào)理情緒、改善認(rèn)知。靜息態(tài)功能磁共振成像(resting state fMRI,rs-fMRI)技術(shù)的發(fā)展使針刺腦效應(yīng)機(jī)制的生動(dòng)呈現(xiàn)成為現(xiàn)實(shí),對(duì)標(biāo)記許多慢性疼痛類疾病、精神疾病存在的腦網(wǎng)絡(luò)紊亂、輔助評(píng)估疾病治療療效具有重大價(jià)值[2]。本研究通過對(duì)比針刺與布洛芬治療PDM前后腦區(qū)的rs-fMRI變化,測(cè)量?jī)?nèi)源性中樞神經(jīng)變化,增加我們對(duì)疼痛易感性和恢復(fù)力的理解,希望為臨床治療PDM提供客觀的評(píng)估數(shù)據(jù)及神經(jīng)影像學(xué)依據(jù)。

    1 資料與方法

    1.1一般資料 收集2020年10月—2021年10月陜西中醫(yī)藥大學(xué)女學(xué)生,共納入PDM患者30例,依據(jù)經(jīng)期先后順序進(jìn)行編號(hào),使用隨機(jī)數(shù)字表法分針刺組和布洛芬組(各15例),健康對(duì)照者25例。有綜述提示每組12~15例受試者在fMRI研究中具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[3]。本研究已通過陜西中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院倫理委員會(huì)審查認(rèn)可(審批號(hào):SZFYIEC-YJ——KYBC-2022年第[07]號(hào))。

    1.2診斷標(biāo)準(zhǔn) 參照加拿大婦產(chǎn)科協(xié)會(huì)(SOGC)在2017年制定的《原發(fā)性痛經(jīng)共識(shí)指南》[4]中的西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)及《中醫(yī)婦科學(xué)》[5](張玉珍主編)中的痛經(jīng)中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)。

    1.3納入標(biāo)準(zhǔn) 18歲~30歲,未育,右利手;符合原發(fā)性痛經(jīng)中西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn);月經(jīng)周期基本規(guī)律(28±7)天;連續(xù)3個(gè)月經(jīng)周期的疼痛視覺模擬量表評(píng)分(visual analogue scale,VAS)≥40 mm;第一次rs-fMRI掃描前VAS≥40 mm;對(duì)針刺有反應(yīng);無布洛芬藥物過敏史;受試者簽署知情同意書,自愿參加本研究。

    1.4排除標(biāo)準(zhǔn) 經(jīng)婦科檢查發(fā)現(xiàn)由于子宮或卵巢病變引起的繼發(fā)性痛經(jīng)者;有嚴(yán)重的原發(fā)性疾病、精神疾病、哮喘以及血液系統(tǒng)疾病;懷孕或備孕;治療前一周內(nèi)服用過止痛藥、濃茶、咖啡、鎮(zhèn)靜藥,三個(gè)月內(nèi)服用過避孕藥者;有MRI掃描禁忌癥者;MRI掃描發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重頭顱解剖結(jié)構(gòu)不對(duì)稱和或器質(zhì)性病變。

    1.5治療方法

    1.5.1針刺治療 穴位選取關(guān)元穴、雙側(cè)三陰交,參照2006年中華人民共和國(guó)國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)(GB/T 12346-2006)《腧穴名稱與定位》的定位標(biāo)準(zhǔn)。針具選用華佗牌一次性無菌針灸針(蘇州醫(yī)療用品廠有限公司生產(chǎn),規(guī)格:1.5寸,0.3 mm×40 mm),配備TDP紅外線治療儀(重慶市國(guó)人醫(yī)療器械有限公司生產(chǎn),型號(hào)及規(guī)格:TDP-L-I-8A)、消毒棉球、75%酒精等。針刺操作規(guī)范參照全國(guó)中醫(yī)藥行業(yè)高等教育“十二五”規(guī)劃教材《針灸學(xué)》[6]中的方法進(jìn)行,具體步驟為:患者仰臥于檢查床上,暴露小腹及雙側(cè)腳踝;針灸師手消并進(jìn)行施術(shù)部位消毒,穴位定位后采取指切進(jìn)針法(雙側(cè)三陰交)、舒張進(jìn)針法(關(guān)元穴)進(jìn)針,針刺深度控制在1~1.5寸,采用平補(bǔ)平瀉行針手法使患者獲得向會(huì)陰部放射的針感,每療程行針3次,每次間隔10 min,整個(gè)過程使用TDP紅外線治療儀照射患者小腹部以加速血液循環(huán)、松弛肌肉,輔助加強(qiáng)針刺療效。患者于經(jīng)期前7天開始針刺,月經(jīng)來潮時(shí)停止,每日1次為一個(gè)療程,每次30 min,治療一個(gè)月經(jīng)周期。

    1.5.2西藥治療 統(tǒng)一使用布洛芬緩釋膠囊(中美天津史克制藥有限公司生產(chǎn),0.3 g/粒),布洛芬組于經(jīng)期第1天痛經(jīng)時(shí)服用,每天至多服用兩次,一次一粒。

    1.6rs-fMRI掃描及評(píng)分 所有受試者于入組后第1個(gè)月經(jīng)期的第1~2天內(nèi)接受首次rs-fMRI掃描及量表評(píng)分,針刺組于針刺療程結(jié)束后第1個(gè)月經(jīng)期的第1~2天內(nèi)、布洛芬組于用藥后8 h內(nèi)進(jìn)行第二次rs-fMRI掃描及量表評(píng)分。

    1.7觀察指標(biāo) ①人口學(xué)及月經(jīng)基本資料,包括年齡、身高、體重、月經(jīng)周期、經(jīng)期時(shí)間、月經(jīng)量、月經(jīng)顏色、生命體征等;痛經(jīng)資料,包括VAS、COX痛經(jīng)癥狀量表(the cox menstrual symptom scale,CMSS)、焦慮自評(píng)量表(self-rating anxiety scale,SAS)、抑郁自評(píng)量表(self-rating depression scale,SDS);②使用Siemens Skyra 3.0 T磁共振掃描儀、20通道頭頸聯(lián)合線圈,rs-fMRI掃描參數(shù):重復(fù)時(shí)間2000 ms,回波時(shí)間26 ms,層厚4.0 mm,層數(shù)35,體素大小 3.5×3.5×4.0 mm3,視野224×224 mm2,掃描時(shí)間8 min 6 s,共采集240個(gè)時(shí)間點(diǎn);高分辨率T1結(jié)構(gòu)像掃描參數(shù):重復(fù)時(shí)間2530 ms,回波時(shí)間3.37 ms,層厚1.0 mm,層數(shù)192,體素大小1.0×1.0×1.0 mm3,視野256×256 mm2,掃描時(shí)間5 min 56 s?;贛atlab2013b平臺(tái),運(yùn)用預(yù)處理及統(tǒng)計(jì)分析軟件Restplus、SPM12及圖像處理軟件BrainNet、xjview、MRIcron進(jìn)行展示,獲得局部一致性(regional homogeneity,ReHo)統(tǒng)計(jì)參數(shù)及腦功能網(wǎng)絡(luò)圖。

    1.8統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 使用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)軟件對(duì)三組受試者基本資料行方差分析,針刺組、布洛芬組痛經(jīng)資料及治療前后量表評(píng)分行t檢驗(yàn),不符合正態(tài)分布的資料采用秩和檢驗(yàn),P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。使用SPM12軟件,rs-fMRI數(shù)據(jù)組間以年齡為協(xié)變量進(jìn)行兩樣本t檢驗(yàn),組內(nèi)進(jìn)行配對(duì)t檢驗(yàn),將單體素閾值P<0.05,團(tuán)塊大小≥100個(gè)體素(voxels)的結(jié)果定義為具有顯著差異的腦區(qū)。

    2 結(jié)果

    2.1三組受試者基本資料分析 差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),見表1。

    2.2兩組PDM患者治療前痛經(jīng)資料分析 差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),見表2。

    2.3兩組PDM患者治療前后經(jīng)期量表評(píng)分比較 針刺后患者VAS、CMSS、SAS、SDS評(píng)分較針刺前減低,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),用藥后患者VAS、CMSS、SAS評(píng)分較用藥前減低,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),SDS評(píng)分差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),見表3。

    2.4針刺與布洛芬療效比較 布洛芬組治療前后VAS評(píng)分差值、SAS評(píng)分差值略高于針刺組,其余評(píng)分差值為針刺組高于布洛芬組,故針刺組整體效果優(yōu)于布洛芬組,見圖1。

    2.5rs-fMRI掃描結(jié)果

    2.5.1PDM患者與健康女性ReHo差異腦區(qū) PDM患者較健康女性ReHo增高的腦區(qū)有雙側(cè)楔前葉、雙側(cè)內(nèi)側(cè)和旁扣帶腦回、左側(cè)中央后回,ReHo減低的腦區(qū)有左側(cè)顳下回、右側(cè)額中回、右側(cè)顳上回,見表4、圖2。

    2.5.2針刺組治療前后ReHo變化腦區(qū) 針刺后較針刺前ReHo值顯著增高的腦區(qū)有左側(cè)中央前回、左側(cè)中央后回、右側(cè)眶部額中回等,ReHo值顯著減低的腦區(qū)有左側(cè)距狀裂周圍皮層、右側(cè)后扣帶回、雙側(cè)楔前葉等,見表5、圖3。

    2.5.3布洛芬組用藥前后ReHo變化腦區(qū) 用藥后較用藥前ReHo值顯著增高的腦區(qū)有右枕葉、雙側(cè)頂上回、左側(cè)中央后回等,ReHo值顯著減低的腦區(qū)有右側(cè)前扣帶和旁扣帶腦回、雙側(cè)內(nèi)側(cè)和旁扣帶腦回等,見表6、圖4。

    3 討論

    原發(fā)性痛經(jīng)女性經(jīng)期子宮內(nèi)膜分泌前列腺素增多,前列腺素E2α與痛覺神經(jīng)上的EP3受體結(jié)合,激活大腦痛覺區(qū)域[7];布洛芬通過抑制環(huán)氧化酶1和2的活性來抑制前列腺素的合成,對(duì)治療慢性不尖銳的疼痛效果顯著??偨Y(jié)中醫(yī)針刺治療PDM選穴中三陰交、關(guān)元穴使用頻率位居第1、2[8],早期有研究者[9]在刺激小鼠關(guān)元穴后,使用神經(jīng)束路追蹤技術(shù)觀察到與子宮的傳入投射纖維(L4~S3)[10]相同的神經(jīng)傳輸路徑,證實(shí)了針刺關(guān)元穴可改善子宮功能紊亂的作用。本研究選擇穴位配伍來提高針刺對(duì)機(jī)體刺激量,發(fā)揮穴位間的協(xié)同作用,并設(shè)置布洛芬組,對(duì)比觀察針刺與布洛芬治療PDM療效及誘發(fā)的中樞響應(yīng)機(jī)制。

    本研究中PDM患者較健康女性雙側(cè)楔前葉、雙側(cè)內(nèi)側(cè)和旁扣帶腦回、左側(cè)中央后回ReHo增高,左側(cè)顳下回、右側(cè)額中回、右側(cè)顳上回ReHo減低。多項(xiàng)研究已證實(shí)PDM患者楔前葉在皮層厚度、腦血流量、功能連接強(qiáng)度及密度等方面均存在異常[11],推測(cè)常年經(jīng)期疼痛刺激使機(jī)體發(fā)生中樞敏化或神經(jīng)元可塑性改變,疼痛相關(guān)腦區(qū)神經(jīng)元及腦網(wǎng)絡(luò)內(nèi)外連接較正常人表現(xiàn)為激活/抑制。中央后回分布于軀體感覺皮層,傷害性刺激傳入該區(qū)后經(jīng)疼痛編碼可使刺激強(qiáng)度加深[12],PDM患者往往在經(jīng)前就表現(xiàn)有小腹不適,越接近經(jīng)期癥狀越嚴(yán)重,可能與中央后回激活使疼痛漸進(jìn)性增強(qiáng)有關(guān)。額中回屬于前額葉皮層(prefrontal cortex,PFC),是“疼痛矩陣”的重要組成部分[13],又是腦功能執(zhí)行中樞,其整合大腦其他領(lǐng)域的傳入信息,驅(qū)動(dòng)機(jī)體作出情感選擇,從而調(diào)整對(duì)疼痛的認(rèn)知。痛經(jīng)發(fā)作可誘發(fā)恐懼、悲傷、極度疲倦、苦惱等種種消極心理,顳葉主司聽覺,又參與記憶形成與情緒調(diào)控,該皮層神經(jīng)元活性下降/皮質(zhì)體積減低多與負(fù)性情緒相關(guān),本研究中左側(cè)顳下回、右側(cè)顳上回ReHo減低與前人研究結(jié)果一致。中部扣帶回司職人體認(rèn)知控制、行為抑制等內(nèi)感受性神經(jīng)活動(dòng),王寶明等[14]發(fā)現(xiàn)中扣帶回神經(jīng)元活動(dòng)增強(qiáng)時(shí)表明機(jī)體啟動(dòng)抑制機(jī)制來對(duì)抗不良情緒的刺激,PDM患者雙側(cè)中扣帶回被激活可以認(rèn)為是掃描過程中患者對(duì)抗腹痛、噪音等不適感的一種應(yīng)激表現(xiàn)。

    研究結(jié)果顯示兩種療法均可緩解患者痛經(jīng)及伴隨癥狀,但布洛芬組抑郁癥狀改善不顯著,使用量表評(píng)分手法主觀性較強(qiáng),結(jié)合PDM患者異常腦區(qū)結(jié)果,借助rs-fMRI技術(shù)可以明確顯示兩種療法解痙止痛的神經(jīng)機(jī)制。經(jīng)前針刺治療PDM引起的腦區(qū)改變主要分布在默認(rèn)模式網(wǎng)絡(luò)(default mode network,DMN),如:楔前葉、后扣帶回、角回、顳葉皮質(zhì);感覺運(yùn)動(dòng)網(wǎng)絡(luò)(sensorimotor network,SEN),如:中央前回、中央后回;二者均與疼痛反應(yīng)、情緒表達(dá)關(guān)系密切。DMN在人腦處于靜息狀態(tài)下是相對(duì)活躍的,是大腦許多復(fù)雜活動(dòng)的核心支撐網(wǎng)絡(luò)[15],發(fā)揮有調(diào)節(jié)疼痛感知、負(fù)面情緒體驗(yàn)、自身意識(shí)整合的關(guān)鍵作用。DMN由多個(gè)并立的獨(dú)立網(wǎng)絡(luò)組成,其中PFC功能強(qiáng)大,有關(guān)記憶、判斷、思維、情感等高級(jí)智能活動(dòng)的聯(lián)系纖維錯(cuò)綜復(fù)雜,接受并整合疼痛內(nèi)外側(cè)系統(tǒng)的最終信號(hào)[16];據(jù)悉PFC激活增加可抑制內(nèi)側(cè)丘腦和中腦之間的功能連接以抑制疼痛體驗(yàn)[17],張會(huì)平等[18]在焦慮癥腦功能研究中發(fā)現(xiàn)患者楔前葉功能增高而PFC功能減低。結(jié)合前人研究成果,針刺組在治療后雙側(cè)楔前葉ReHo降低,PFC的ReHo增高可以解釋患者疼痛緩解,情緒改善征象;此外SEN作為大尺度靜息態(tài)網(wǎng)絡(luò)之一,與其他包括疼痛基質(zhì)在內(nèi)的多個(gè)腦區(qū)存在廣泛重疊[19]。馬秋富教授[20]提出SEN在功能上分兩個(gè)亞系統(tǒng)分別驅(qū)動(dòng)內(nèi)外感受行為,介導(dǎo)疼痛認(rèn)知行為和情感體驗(yàn);王永霞等[21]針刺PDM患者三陰交后左側(cè)中央后回低頻振幅增加,說明針灸可提升SEN活性使患者加深對(duì)疼痛的注意和記憶感知。綜合本次研究結(jié)果,進(jìn)一步印證了針刺組穴可發(fā)揮雙向調(diào)節(jié)作用調(diào)制相關(guān)腦網(wǎng)絡(luò)來發(fā)揮特異效能[22]。

    布洛芬治療PDM引起患者背側(cè)注意網(wǎng)絡(luò)(dorsal attention network,DAN)和執(zhí)行控制網(wǎng)絡(luò)(control network,ECN)的特異性激活。ECN中的扣帶皮層是邊緣系統(tǒng)成分之一,程健等[23]在疼痛共情腦網(wǎng)絡(luò)機(jī)制研究中總結(jié)到女性對(duì)疼痛刺激更加敏感,女性面對(duì)疼痛時(shí)邊緣系統(tǒng)激活程度要高于男性,且邊緣系統(tǒng)相關(guān)腦區(qū)激活可使內(nèi)側(cè)痛覺通路發(fā)生異常導(dǎo)致患者痛閾增高[24]。國(guó)外研究者使用探照燈映射分析得疼痛表征局限于前扣帶回皮質(zhì)[25],其接收來自丘腦腹內(nèi)側(cè)核的纖維投射,參與疼痛網(wǎng)絡(luò)相關(guān)的情感信息編碼,患者用藥后扣帶皮層神經(jīng)元活性廣泛減低提示布洛芬抑制了疼痛下行調(diào)制系統(tǒng),使疼痛易化減弱。DAN(頂葉溝區(qū)域、枕葉視外側(cè)皮質(zhì))在面向外部、需要注意力的任務(wù)中發(fā)揮主要功能,通過對(duì)外部感官的關(guān)注而參與內(nèi)部形式的心理狀態(tài)和自發(fā)認(rèn)知[26];疼痛由多種元素構(gòu)成,感知包括傷害特征辨別、認(rèn)知評(píng)估、情感動(dòng)機(jī)等功能活動(dòng),DAN正激活或許表明患者痛感解除,注意力從疼痛體驗(yàn)中脫離,這可能是布洛芬治療PDM的靶點(diǎn)之一。

    本次招募的PDM患者病程大都在7~8年甚至更長(zhǎng),多年痛經(jīng)癥狀刺激使患者發(fā)生中樞痛覺調(diào)制系統(tǒng)功能異常,針刺療程較長(zhǎng)但整體調(diào)理效果更優(yōu),有望從根本上糾正中樞痛覺通路異常,布洛芬止痛治標(biāo)不治本但見效較快,二者皆利弊且并不均適用于所有PDM女性,后期可適當(dāng)延長(zhǎng)針刺治療周期,并設(shè)置假針刺對(duì)照組,觀察針刺遠(yuǎn)期療效。未來借助先進(jìn)的多模態(tài)腦影像技術(shù)、詳盡的個(gè)體行為學(xué)表型、精準(zhǔn)的定量物理測(cè)量方法[27],交叉融合多學(xué)科,細(xì)分疼痛神經(jīng)影像標(biāo)記物,實(shí)現(xiàn)個(gè)性化精準(zhǔn)醫(yī)療。

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