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    開郁苦泄法治療氣郁痰阻型新診斷超重2型糖尿病臨床研究*

    2023-04-06 18:51:53張恒耀紀(jì)少秀汪燕燕魏彥寧顏青畢然黨毓起
    關(guān)鍵詞:甘松降糖組間

    張恒耀 紀(jì)少秀 汪燕燕 魏彥寧 顏青 畢然 黨毓起

    (1.銀川市中醫(yī)醫(yī)院,寧夏 銀川 750001;2.寧夏代謝性疾病(中西醫(yī)結(jié)合)臨床醫(yī)學(xué)研究中心,寧夏 銀川 750001)

    近年來我國(guó)成人2型糖尿病患病率不斷攀升,2017年全國(guó) 31 個(gè)省糖尿病的流行病學(xué)調(diào)查顯示,18 歲及以上人群糖尿病患病率為11.2%,其中新診斷的糖尿病患者占總糖尿病人數(shù)的54%,且糖尿病患病率隨著人群體重指數(shù)增加明顯上升,因此新診斷的超重型2型糖尿病患者是我國(guó)糖尿病防治的重點(diǎn)人群[1]。2型糖尿病起病較隱匿,初發(fā)2型糖尿病多無典型“三多一少”癥狀,傳統(tǒng)辨證中的陰虛燥熱和氣陰兩虛型并非其主要證型,課題組基于脾癉和消癉“氣郁痰阻,中滿內(nèi)熱”病機(jī)特點(diǎn)的認(rèn)識(shí)和對(duì)糖尿病前期和新診斷2型糖尿病的臨床診療實(shí)踐,通過結(jié)合《回回藥方》甘松丸子辛香開郁治療2型糖尿病的實(shí)驗(yàn)和臨床研究,2019年12月—2021年6月課題組以開郁苦泄為治則,運(yùn)用院內(nèi)制劑甘松降糖顆粒治療新診斷超重2型糖尿病(氣郁痰阻型)臨床療效顯著,現(xiàn)報(bào)道如下。

    1 資料與方法

    1.1一般資料 本研究納入2019年12月—2021年6月在寧夏銀川市中醫(yī)醫(yī)院內(nèi)分泌科門診及住院部就診的100例新診斷超重型2型糖尿病患者,采用隨機(jī)數(shù)字表法隨機(jī)分為試驗(yàn)組和對(duì)照組,每組各50例,用藥觀察期間治療組脫落7例,對(duì)照組脫落10例。研究完成可評(píng)價(jià)樣本83例,治療組43例,對(duì)照組40例,兩組患者性別、年齡、血糖、HbA1c、BMI、腰圍、血脂、中醫(yī)證候積分等指標(biāo)具有可比性,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),具體見表1。

    1.2診斷標(biāo)準(zhǔn) 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)參照中華醫(yī)學(xué)會(huì)糖尿病分會(huì)2017年《中國(guó)2型糖尿病防治指南》[2]。中醫(yī)證候診斷標(biāo)準(zhǔn)依據(jù)《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》2002版中“中藥新藥治療消渴病(糖尿病)臨床研究指導(dǎo)原則”部分和中華中醫(yī)藥學(xué)會(huì)2011年《糖尿病中醫(yī)防治指南》相關(guān)內(nèi)容制定[3]。主癥:腹型肥胖,脘腹脹滿,肢體困重,乏力倦怠;次癥:口干口苦,多飲多尿,腰膝酸軟,大便不實(shí);舌脈:舌質(zhì)胖大或有齒痕,苔膩,脈弦滑或沉滑。滿足主癥3項(xiàng)及次癥2項(xiàng)以上,并符合舌脈即可納入。

    1.3納入標(biāo)準(zhǔn) ①年齡30~70歲;②符合2型糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)和中醫(yī)證候診斷標(biāo)準(zhǔn);③24 kg·m-2≤BMI≤30 kg·m-2;④患者7.0%≤HbA1c≤9.0%;⑤確診糖尿病時(shí)間≤1年,且未使用藥物治療者;⑥自愿參加臨床試驗(yàn),簽署知情同意書。

    1.4排除標(biāo)準(zhǔn)與脫落標(biāo)準(zhǔn) ①伴有糖尿病急性并發(fā)癥者;②哺乳及妊娠期婦女;③合并感染及心、腦、肝、腎等系統(tǒng)嚴(yán)重疾病者;④試驗(yàn)中發(fā)生嚴(yán)重不良事件者,或自行退出臨床試驗(yàn);⑤依從性不足,影響試驗(yàn)結(jié)果者。

    1.5研究方法 篩選新診斷2型糖尿病患者經(jīng)2周生活方式干預(yù)指導(dǎo),將入組前檢查符合納入標(biāo)準(zhǔn)的患者采用隨機(jī)數(shù)字表法隨機(jī)分為試驗(yàn)組和對(duì)照組,每組各50例。所有患者均行糖尿病健康教育,指導(dǎo)生活方式干預(yù),其中治療組:口服甘松降糖顆粒(主要由甘松、黃連、山藥、生地黃、黃精、肉蓯蓉、三七等中藥組成,9 g/袋,由銀川市中醫(yī)醫(yī)院制劑中心生產(chǎn)),每次1袋,三餐前20分鐘開水沖服。對(duì)照組:口服鹽酸二甲雙胍片(中美上海施貴寶制藥有限公司,0.5 g×20片/盒,國(guó)藥準(zhǔn)字H20023370,生產(chǎn)批號(hào):ABM2994),每次1片,一天三次,三餐前服用,如有消化道不適,可改為餐中或餐后服用。共用藥觀察12周。

    1.6療效性指標(biāo) ①實(shí)驗(yàn)室指標(biāo):指尖空腹血糖(FBG)、餐后2小時(shí)血糖(2 h BG),糖化血紅蛋白(HbA1c),胰島素釋放試驗(yàn)血糖(FPG、1 h PG、2 h PG、3 h PG)、胰島素(FINS、1 h INS、2 h INS、3 h INS),總膽固醇(TC)、甘油三酯(TG)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)。②穩(wěn)態(tài)模型評(píng)估(HOMA):HOMA胰島素抵抗指數(shù)(HOMA-IR)=(FPG×FINS)/22.5,HOMA胰島β細(xì)胞功能指數(shù)(HOMA-β)=(20×FINS)/(FPG-3.5),胰島素敏感指數(shù)(ISI)=1/(FPG×FINS)。③空腹排便后脫鞋測(cè)量身高、體重、腰圍,計(jì)算體重指數(shù)(BMI)=體重(kg)/身高的平方(m2)。④中醫(yī)證候療效評(píng)分:證候按照無、輕度、中度、重度分為4級(jí),主癥分別記0、2、4、6分,次癥記0、1、2、3分,具體見表2、表3。

    1.7療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn) 按照HbA1c<6.5%為控制達(dá)標(biāo)計(jì)算達(dá)標(biāo)率,同時(shí)比較兩組FBG、2h BG、血脂、BMI、胰島素釋放曲線、HOMA-IR、ISI及HOMA-β的變化進(jìn)行差異性檢驗(yàn)。中醫(yī)證候療效判定:①臨床控制:中醫(yī)證候積分減少≥90%;②顯效:中醫(yī)證候積分減少≥70%;③有效:中醫(yī)證候積分減少≥30%;④無效:中醫(yī)證候積分減少<30%。注:療效指數(shù)=[(治療前積分-治療后積分)/治療前積分]×100%。

    1.8統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 23.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理,計(jì)量資料符合正態(tài)分布采用t檢驗(yàn),HOMA指數(shù)取其自然對(duì)數(shù)后進(jìn)行分析,分類資料采用卡方檢驗(yàn),等級(jí)資料用秩和檢驗(yàn),以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

    2 結(jié)果

    2.1糖化血紅蛋白達(dá)標(biāo)率 治療組HbA1c均值下降1.14%,對(duì)照組下降1.34%,較基線水平差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01),組間比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。以HbA1c<6.5%為控制達(dá)標(biāo),治療組共34人控制達(dá)標(biāo),達(dá)標(biāo)率79.07%,對(duì)照組控制達(dá)標(biāo)29人,達(dá)標(biāo)率72.50%,兩組達(dá)標(biāo)率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

    2.2血糖控制情況 兩組患者指尖血糖監(jiān)測(cè)情況如表5所示,在用藥2周后,F(xiàn)BG和2h BG均顯著下降(P<0.01),12周后治療組和對(duì)照組FBG分別降低1.93 mmol·L-1和2.23 mmol·L-1,2h BG分別降低5.72 mmol·L-1和6.56 mmol·L-1,組間比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

    2.3胰島素釋放試驗(yàn) 胰島素釋放試驗(yàn)結(jié)果顯示(見表6),12周后兩組各時(shí)段血糖均較前明顯下降(P<0.05),且1h PG治療組下降優(yōu)于對(duì)照組(P<0.05)。兩組FINS和2h INS變化均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),治療組1h INS明顯升高,且優(yōu)于對(duì)照組(P<0.05),兩組3h INS均較前降低(P<0.05),組間比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

    2.4其他療效性指標(biāo) 表7可知,兩組治療后體重、腰圍、BMI下降均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01),組間比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。兩組HOMA-IR和ISI均明顯改善(P<0.01),組間比較無差異(P>0.05),兩組HOMA-β較治療前變化無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),但組間比較治療組優(yōu)于對(duì)照組(P<0.01)。兩組血脂變化如表8所示,治療組TC和對(duì)照組LDL-C下降有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),組間比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

    2.5中醫(yī)證候有效率 12周后,兩組證候積分均明顯下降(P<0.01),組間比較治療組優(yōu)于對(duì)照組(P<0.01),證候療效比較如表9所示,治療組總有效率90.70%,對(duì)照組77.50%,治療組證候療效明顯優(yōu)于對(duì)照組(P<0.01)。

    2.6安全性指標(biāo) 治療組未出現(xiàn)嚴(yán)重藥物不良反應(yīng),對(duì)照組有3例患者因不能耐受消化道癥狀退出試驗(yàn),兩組均未出現(xiàn)肝腎功能等實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)異常。

    3 討論

    新診斷2型糖尿病是脾癉向消渴病進(jìn)展的關(guān)鍵階段,《素問·奇病論》曰:“病有口甘者,此五氣之溢也,名曰脾癉。夫五味入口,藏于胃,脾為之行其精氣,津液在脾,故令人口甘也,此肥美之所發(fā),此人必?cái)?shù)食甘美而多肥,肥者令人內(nèi)熱,甘者令人中滿,故其氣上溢,轉(zhuǎn)為消渴?!笨梢钥闯銎⑸⒕δ苁д{(diào),五味蘊(yùn)積,氣機(jī)郁滯,痰熱中阻,從而發(fā)為脾癉,痰熱久積,壯火食氣,則轉(zhuǎn)為消渴。肥胖是2型糖尿病的主要危險(xiǎn)因素之一,體重指數(shù)超標(biāo)也是新診斷2型糖尿病的主要特征之一,由于過食五味,脾運(yùn)失調(diào),精微濁化,痰濁膏脂沉積,而成肥胖。中醫(yī)理論認(rèn)為肥胖癥或代謝綜合征主要咎于“六郁”致病,而氣郁為六郁之首是諸病的先機(jī),更是促成血郁、痰郁、食郁、濕郁、火郁的內(nèi)在因素[4-6]。因此,糖尿病前期和新診斷2型糖尿病主要是以氣郁痰阻,中滿內(nèi)熱為核心病機(jī)的實(shí)證階段,脾腎不足之本虛尚未深入,臨床中早期當(dāng)以開郁除滿、清泄痰熱的治法來截?cái)嗪脱泳彶∏榘l(fā)展[7]。

    甘松降糖顆粒處方由甘松、黃連、山藥、黃精、肉蓯蓉、地黃、三七等組成,其中甘松開郁醒脾,黃連苦泄痰熱,共為君藥,山藥、黃精、肉蓯蓉、地黃健脾益腎固本為臣藥,佐三七祛瘀通絡(luò),牛蒡子辛散泄熱。君藥甘松,味辛甘,性溫,歸脾、胃經(jīng),用于治療消渴病始見于《回回藥方》記載的甘松丸子,是辛香藥治療消渴病的代表[8]?!侗静菥V目》記載:“甘松,芳香能開脾郁,少加入脾胃藥中,甚醒脾氣?!薄端貑枴て娌≌摗吩疲骸爸沃蕴m,除陳氣也?!碧岢觥耙蕴m除陳”的脾癉和消渴病基本治則,這是運(yùn)用辛香藥開郁醒脾、燥化濕濁的理論依據(jù)[9]。痰濁內(nèi)蘊(yùn)化熱者,當(dāng)苦泄直折,方中黃連苦寒,直折火熱,燥化痰濕,清熱堅(jiān)陰,與甘松開泄之法合用,兼顧標(biāo)本,既能開郁醒脾,助脾散精,又能清熱燥濕,化痰除滿。

    通過臨床試驗(yàn)觀察,以開郁苦泄法為基本治則,運(yùn)用甘松降糖顆??梢杂行Э刂菩略\斷2型糖尿病患者血糖,同時(shí)對(duì)體重、血脂、胰島素抵抗、胰島β細(xì)胞功能均有改善,對(duì)患者臨床癥狀的改善顯著優(yōu)于二甲雙胍。君藥甘松主要化學(xué)成分為萜類、黃酮類、香豆素類、木脂素類等,具有調(diào)節(jié)血糖,改善胰島β功能及胰島素抵抗,以及保護(hù)腎臟的藥理作用[10-12]。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究表明[13],甘松丸子對(duì)糖尿病大鼠具有降低血糖和胰高血糖素的作用。黃連中生物堿類為主要有效成分,其中黃連素可以通過抗氧化應(yīng)激、抗炎、促外周組織葡萄糖利用、抑制肝臟糖異生、提升腸促胰島素水平、調(diào)節(jié)腸道菌群等作用來調(diào)節(jié)糖脂代謝,改善胰島素抵抗和胰島β細(xì)胞功能[14-16]。

    通過本次研究證明了以辛香藥和苦寒藥為代表的中醫(yī)開泄和苦泄治法在調(diào)節(jié)糖脂代謝方面的臨床應(yīng)用價(jià)值,對(duì)中醫(yī)藥防治代謝性疾病的藥物篩選和基礎(chǔ)研究具有指導(dǎo)意義。國(guó)內(nèi)一項(xiàng)基于互聯(lián)網(wǎng)大數(shù)據(jù)有關(guān)飲食偏好和糖尿病風(fēng)險(xiǎn)的研究也發(fā)現(xiàn)辛辣食物偏好的比例分布與糖尿病患病率呈負(fù)相關(guān),再次印證了辛香開泄法干預(yù)糖尿病等代謝病的有效性[17]。以往臨床研究中運(yùn)用辛開苦泄法聯(lián)合胰島素強(qiáng)化治療新診斷2型糖尿病能夠加強(qiáng)降糖療效和改善胰島素抵抗[18],而辛開苦泄法治療肥胖2型糖尿病的減重降脂療效明顯優(yōu)于傳統(tǒng)滋陰清熱治法[19],因此辛開苦泄治法更加符合新診斷超重或肥胖2型糖尿病的病機(jī)特點(diǎn)。辛開苦泄法治療新診斷肥胖2型糖尿病與改善患者胰島素抵抗密切相關(guān),其機(jī)制可能與調(diào)節(jié)肝臟細(xì)胞內(nèi)胰島素受體底物蛋白的平衡、腸道菌群失調(diào)、腸道內(nèi)分泌等相關(guān)[20-22]。在甘松降糖顆粒制劑配方中君藥甘松和黃連均為常規(guī)劑量,單日處方量中黃連素等有效成分含量遠(yuǎn)不及臨床使用黃連素單藥降糖所需的有效劑量[23],但臨床試驗(yàn)中甘松降糖顆粒的降糖療效仍與二甲雙胍相當(dāng),因此中藥復(fù)方作用機(jī)制將不限于已知的單藥或單體成分的藥理機(jī)制,后期課題組將針對(duì)開郁苦泄法對(duì)抗炎抗氧化、腸道內(nèi)分泌、腸道菌群、線粒體代謝、細(xì)胞自噬、胰島素β細(xì)胞去分化等多方面進(jìn)一步深入機(jī)制研究。

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