高海拔低氧暴露與心律失常關(guān)系的研究進(jìn)展

鄧 靜， 雷 遷

(1.成都大學(xué)附屬醫(yī)院麻醉科，四川 成都 610081；2.四川省醫(yī)學(xué)科學(xué)院·四川省人民醫(yī)院麻醉科，四川 成都 610072)

據(jù)估計(jì)，在世界各地，大約有1.4億人長期居住在海平面2500 m以上，即高海拔地區(qū)[1, 2]。每年有多達(dá)4000萬人暫時(shí)居住在這些地方[3]。高海拔地區(qū)以低氧、低壓為特征。不同海拔高度會導(dǎo)致吸入氧分壓降低25%～60% (分別在2500 m和8000 m)。高海拔低氧暴露會伴隨著人體動脈血氧飽和度(SaO2)的下降，進(jìn)而引起人體細(xì)胞信號級聯(lián)、氧化應(yīng)激、促炎因子激活、自主神經(jīng)活性失衡等。研究證實(shí)高海拔低氧暴露與心律失常具有相關(guān)性[4]，可能增加心源性猝死的風(fēng)險(xiǎn)。本文就高海拔低氧急慢性暴露與心律失常易感可能的機(jī)制進(jìn)行綜述，以及針對高海拔暴露人群心電圖重點(diǎn)監(jiān)測參數(shù)給出一些建議。本綜述中將高海拔低氧暴露時(shí)間少于2周定義為急性暴露，時(shí)間大于2周定義為慢性暴露。

1 高海拔低氧暴露心律失常易感的機(jī)制

1.1 頸動脈體的改變交感神經(jīng)活性增強(qiáng)在心律失常的發(fā)生發(fā)展中起重要作用，頸動脈體在高海拔低氧暴露患者交感神經(jīng)活性增強(qiáng)中扮演重要角色。頸動脈體作為重要的外周化學(xué)感受器，主要功能是感受動脈血氧分壓的變化，將化學(xué)信號轉(zhuǎn)為電信號，通過竇神經(jīng)傳入中樞神經(jīng)系統(tǒng)，反射性引起呼吸加深加快、血壓升高、交感神經(jīng)活性增強(qiáng)等反應(yīng)，增強(qiáng)機(jī)體低氧適應(yīng)。低氧抑制頸動脈體內(nèi)血管球細(xì)胞K+通道活性，導(dǎo)致K+流出減少和細(xì)胞膜去極化，隨后電壓門控 Ca2+通道激活， Ca2+內(nèi)流增加、細(xì)胞內(nèi)Ca2+濃度增加、觸發(fā)神經(jīng)遞質(zhì)釋放，并作用于附近的傳入神經(jīng)末梢[5, 6]，最終感覺信息被傳遞給調(diào)節(jié)呼吸的中樞腦干神經(jīng)元。急性缺氧對頸動脈體內(nèi)離子通道的影響主要是由于先前存在的離子通道蛋白狀態(tài)的改變，而慢性缺氧會導(dǎo)致頸動脈體內(nèi)血管球細(xì)胞的增生及血管球細(xì)胞中 Na+和 Ca2+通道密度的增加，這可能是由于基因表達(dá)的改變而發(fā)生的。低氧誘導(dǎo)因子(HIF)是機(jī)體適應(yīng)慢性缺氧最重要的調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄因子,低氧誘導(dǎo)其表達(dá)增加。HIF調(diào)節(jié)缺氧條件下電壓依賴性鈣通道的表達(dá)增加，這可能是慢性缺氧導(dǎo)致頸動脈體的缺氧敏感性增強(qiáng)的原因之一[7, 8]。低氧對頸動脈體內(nèi)離子通道的轉(zhuǎn)導(dǎo)和傳遞的影響的確切機(jī)制有待確定。

綜上可知，低氧通過刺激頸動脈體增加神經(jīng)遞質(zhì)的釋放，從而導(dǎo)致交感神經(jīng)系統(tǒng)活性增加，導(dǎo)致血管活性激素如去甲腎上腺素、腎上腺素的血漿水平增高，直接或間接地引起心臟自律性的改變成為心律失常的基礎(chǔ)。

1.2 自主神經(jīng)功能失衡高海拔低氧暴露對自主神經(jīng)功能的影響是復(fù)雜的。多項(xiàng)研究結(jié)果表明急性低氧會導(dǎo)致交感活性增強(qiáng)[9, 10]，并且隨著海拔高度的增加及吸入氧濃度的降低，交感神經(jīng)活性越強(qiáng)。而慢性高海拔缺氧暴露與自主神經(jīng)活性的關(guān)系不同學(xué)者得出了相互矛盾的觀察結(jié)果。Lundby等[11]表示慢性低氧會導(dǎo)致適應(yīng)了高海拔低氧環(huán)境的低地人(世居平原的居民)和高地人(世居高原的居民)保持著持續(xù)的交感神經(jīng)激活。而Busch等[12]表示適應(yīng)了高海拔低氧環(huán)境的高地人的交感神經(jīng)活性在基礎(chǔ)條件和反應(yīng)條件下都較低，其具體機(jī)制尚未確定，作者推測是多個(gè)反射的綜合結(jié)果。Boushel等[13]表明慢性高海拔低氧暴露使副交感神經(jīng)活性增強(qiáng)。然而Siebenmann等[14]表明慢性低氧暴露2周后副交感神經(jīng)活性降低。結(jié)果雖然不一致，但是間接說明慢性高海拔低氧暴露會使交感神經(jīng)活性和副交感神經(jīng)活性產(chǎn)生變化，這種變化可能是適應(yīng)過程中不可或缺的一部分，也可能是增加高海拔暴露相關(guān)心律失常的有害因素。相互矛盾的結(jié)果可能與方法學(xué)不同相關(guān)，包括不同的受試者、不同的高海拔暴露方式等。目前不同人群針對高海拔環(huán)境的慢性暴露產(chǎn)生的自主神經(jīng)變化研究的樣本量稀少，亟需進(jìn)一步探索。

1.3 心肌電位的改變因自主神經(jīng)功能的失衡，心臟中交感神經(jīng)和副交感神經(jīng)信號傳導(dǎo)之間可能發(fā)生沖突導(dǎo)致暴露于高海拔低氧環(huán)境人群的心臟事件。高海拔環(huán)境以低氧為主要特征，大量動物研究證實(shí)低氧影響參與形成心臟動作電位所有通道的活性，從而易導(dǎo)致心律失常和猝死。其機(jī)制主要是通過改變離子通道磷酸化狀態(tài)或細(xì)胞氧化還原狀態(tài)而對心肌細(xì)胞的功能產(chǎn)生影響。在心肌中，電壓門控鈉通道可通過快速Na+電流(INa)和晚期鈉電流(ILATE)，前者是一種快速激活和失活的 Na+電流，決定了動作電位的升高、持續(xù)時(shí)間，后者有助于維持動作電位平臺，通常ILATE 小于 INa 峰值的0.5%，低氧會增加ILATE[15]。研究證明ILATE的增加與心律失常具有相關(guān)性[16]。同時(shí)低氧也會導(dǎo)致心室肌細(xì)胞L型 Ca2+電流(ICa-L)降低[17]以及低氧可抑制延遲整流鉀通道慢組分的基礎(chǔ)電流[18]，這些變化均會促進(jìn)心律失常的發(fā)生，其機(jī)制是延長了動作電位持續(xù)時(shí)間(APD) 和QT間期，降低了復(fù)極儲備，增加了對后去極化的易感性。另外, 慢性缺氧可影響細(xì)胞膜內(nèi) Na+-K+泵的功能，導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi) Na+增多, K+減少, 從而使心肌細(xì)胞的靜息電位降低而具有舒張期自動除極化功能, 因此可導(dǎo)致心肌細(xì)胞的自律性異常升高,誘發(fā)各種心律失常的發(fā)生。近期有學(xué)者[19]在存在和不存在 β-腎上腺素能受體(β-AR)刺激的情況下進(jìn)行了動作電位的 Lo-Rudy建模，模型結(jié)果顯示單純?nèi)毖醪⒉挥绊憚幼麟娢粯?gòu)型和動作電位持續(xù)時(shí)間，但在β-AR的刺激下，缺氧導(dǎo)致動作電位延長，并誘發(fā)早期后去極化和自發(fā)性心動過速。高海拔低氧的暴露，常常會導(dǎo)致廣泛的交感神經(jīng)激活并伴隨著心臟中局部兒茶酚胺的過度釋放，這似乎為高海拔低氧暴露易導(dǎo)致快速性心律失常以及猝死提供了理論基礎(chǔ)，但這需要更多的臨床證據(jù)或者隨機(jī)對照實(shí)驗(yàn)加以驗(yàn)證。

2 高海拔低氧暴露人群心電圖重點(diǎn)監(jiān)測參數(shù)

2.1 心率急性高海拔低氧暴露通過刺激頸動脈體，導(dǎo)致腎上腺素能系統(tǒng)的激活和循環(huán)兒茶酚胺水平的增加。這種激活導(dǎo)致靜息時(shí)和在一定強(qiáng)度運(yùn)動水平時(shí)的心動過速。慢性高海拔低氧暴露對心率的影響不同學(xué)者給出了不同的結(jié)論。國外學(xué)者Siebenmann等[14]表明慢性缺氧導(dǎo)致靜息心率增加。國內(nèi)學(xué)者石亞君等[20]表明慢性高海拔低氧暴露導(dǎo)致靜息心率降低。除了基礎(chǔ)心率的變化，均未見導(dǎo)致心臟事件的嚴(yán)重心律失常。但Busch等[21]在海拔5050 m的低地人短暫的呼吸暫停應(yīng)激期間發(fā)現(xiàn)了顯著的心律失常事件，包括嚴(yán)重的心動過緩、竇性停搏、III度房室傳導(dǎo)阻滯。隨后他們在海拔4330 m的低地人中得出了相似的結(jié)論[22]。這些證據(jù)提示應(yīng)關(guān)注高海拔暴露的人群在應(yīng)激如運(yùn)動、呼吸暫停期間的心率。特殊暴露人群如睡眠呼吸暫停綜合征患者，傳導(dǎo)阻滯人群應(yīng)列為重點(diǎn)監(jiān)測人群。

2.2 最大心率最大心率對運(yùn)動訓(xùn)練強(qiáng)度具有科學(xué)性指導(dǎo)意義。研究證明最大心率隨著海拔高度的增加和停留時(shí)間(適應(yīng))的延長而降低，并且與SaO2的降低具有相關(guān)性[23]，這可能是自主神經(jīng)失衡的結(jié)果，也可能與低氧降低心肌收縮力相關(guān)。因此在高海拔用HRmax指導(dǎo)進(jìn)行健身或者運(yùn)動強(qiáng)度訓(xùn)練時(shí)，需要考慮最大心率受海拔高度的影響，否則可能導(dǎo)致運(yùn)動強(qiáng)度不耐受，而引發(fā)一系列并發(fā)癥。

2.3 心率變異性(heart rate variability，HRV)近年來高海拔環(huán)境暴露所引起的HRV變化逐漸引起了人們的關(guān)注。HRV是自主神經(jīng)系統(tǒng)交感與副交感神經(jīng)平衡的結(jié)果。HRV 增高，反映副交感神經(jīng)優(yōu)勢；HRV降低表明交感神經(jīng)優(yōu)勢。多個(gè)研究證實(shí)海拔高度的增加與HRV的降低有關(guān)[20, 24, 25]， 且表現(xiàn)出性別差異[24]，HRV降低與惡性心律失常、猝死相關(guān)。通過監(jiān)測HRV，可為惡性心律失常的發(fā)生發(fā)出預(yù)警信號。然而慢性高海拔低氧暴露是否對世居高海拔原住居民的HRV產(chǎn)生影響，還缺乏研究證據(jù)。

2.4 頻率校正 QT 間期(QTc)和QTc 離散度(QTcd)QT間期是指QRS起點(diǎn)到T波的終點(diǎn)。QTc是心室復(fù)極的時(shí)間測量，指QT間期/RR間期，通常在0.40 s左右。QTcd是指十二導(dǎo)聯(lián)心電圖中最大QT間期和最小QT間期的差值。QTc和 QTcd增加，與室性心律失常和各種疾病猝死增加有關(guān)。Akcay表明中等海拔高度的健康人具有更長的QTc[26]。 Parodi等[27]也表明同海平面的居民相比，健康的高地人表現(xiàn)出較長的 QTc。肺部高壓患者中，平均QTc 和 QTcd 與平均肺動脈壓呈正相關(guān)，而在嚴(yán)重肺部高壓患者中，平均 QTc 和 QTcd 明顯升高[28]。從上述研究可以看出高海拔低氧暴露增加高原人群的QTc及QTcd，這些變化可能與高海拔地區(qū)室性心律失常和心源性猝死相關(guān)，其風(fēng)險(xiǎn)伴隨著高原病的出現(xiàn)而增加。因此對高海拔暴露人群進(jìn)行QTc及QTcd的動態(tài)監(jiān)測是必要的。同時(shí)不建議合并長QT間期的患者進(jìn)入高海拔地區(qū)。

高海拔低氧暴露與心律失常之間的關(guān)系復(fù)雜，目前國內(nèi)外關(guān)于這一主題的研究，樣本量及臨床證據(jù)還十分不足。深入了解高海拔低氧暴露心律失常發(fā)生的機(jī)制，從而從根本上進(jìn)行預(yù)防，以減少心臟不良事件的發(fā)生，具有重要的臨床意義。