住院社區(qū)獲得性肺炎相關(guān)問題解析的研究進展

徐 敏,龍懷聰，2△

(1．電子科技大學(xué)醫(yī)學(xué)院，四川 成都 611731；2.四川省醫(yī)學(xué)科學(xué)院·四川省人民醫(yī)院老年重癥監(jiān)護室,四川 成都 610072)

社區(qū)獲得性肺炎(community-acquired pneumonia, CAP)指在醫(yī)院外罹患的肺實質(zhì)(含肺泡壁，即廣義上的肺間質(zhì))炎癥，包括具有明確潛伏期的病原體感染在入院后于潛伏期內(nèi)發(fā)病的肺炎[1]。CAP的發(fā)病率隨著年齡的增加而增加，合并慢性疾病、環(huán)境污染、病原菌耐藥性增加和病原體變遷等因素也使得CAP的發(fā)病率逐年上升，成為全球第六大致死病因。因不同層次的醫(yī)院對病原學(xué)標(biāo)本獲取的質(zhì)量及途徑不同，因而病原菌檢出陽性率不同，且許多醫(yī)院存在抗生素使用不合理的現(xiàn)象，從而致使抗生素耐藥率和患者經(jīng)濟負(fù)擔(dān)增加。本文就CAP在病原學(xué)、治療、新藥研發(fā)及輔助治療等方面的問題進行綜述，從而加強基層醫(yī)生對CAP研究進展的掌握，提高臨床醫(yī)生對CAP的進一步重視。

1 病原學(xué)相關(guān)問題

CAP作為一種常見病、多發(fā)病，對于是否需要明確病原學(xué)診斷，目前一直存在爭議。有專家指出，對于輕癥CAP患者可不必常規(guī)行病原學(xué)檢查[1]。然而病原學(xué)診斷，可以指導(dǎo)治療，減輕不良反應(yīng)及患者的經(jīng)濟負(fù)擔(dān)，并對降低濫用抗生素導(dǎo)致的耐藥率具有重要意義。但目前CAP的臨床診斷多數(shù)是在基層醫(yī)療單位進行的，病原學(xué)診斷技術(shù)應(yīng)該適合基層醫(yī)療單位的實際條件。然而，目前仍沒有相關(guān)病原學(xué)檢測技術(shù)能夠適用于基層醫(yī)院，因此，病原學(xué)的診斷極具挑戰(zhàn)，對于病原學(xué)的診斷困難，目前考慮與以下相關(guān)問題有關(guān)。

1.1 疫情前后病原譜變遷的問題CAP致病原的組成在不同國家、地區(qū)之間存在著明顯的差異，且隨時間的推移和新冠疫情的發(fā)生，病原譜也隨之發(fā)生變遷。新冠肺炎發(fā)生前，CAP的主要病原菌以肺炎鏈球菌為主。在印度的一項系統(tǒng)評價中，肺炎鏈球菌是CAP的主要病原體，約占19%，肺炎支原體占15.5%，肺炎克雷伯菌占10.5%，軍團菌占7.3%[2]。而在我國的一項研究中表明，非典型病原體呈上升趨勢，肺炎支原體感染成為成人CAP最常見的致病原[3]。新冠疫情后，病原譜的變化以病毒變化為主，據(jù)中國疾控中心2020年的流調(diào)數(shù)據(jù)顯示，疫情之后甲流和乙流幾乎消失，這可能與目前我國采取的新冠疫情防控措施有一定的關(guān)系[4]。2021年我國疾控中心通過口咽拭子、鼻咽拭子、痰和支氣管肺泡灌洗液四種樣品中病原學(xué)的分布進行了一項流行病學(xué)的調(diào)查，分析了CAP的病原學(xué)趨勢[5]。研究結(jié)果表明，病原體以病毒為主，其中以單病毒感染為首，多病毒感染次之，其他是一些常見的病原體，如肺炎鏈球菌、肺炎支原體等。國際與國內(nèi)流感的變化趨勢基本相同，據(jù)2020年瑞士的相關(guān)流調(diào)研究顯示，新冠病毒和社區(qū)獲得性呼吸道病毒共同感染率為1.8%[6]。

可見無論是國內(nèi)還是國外，CAP的病原譜因新冠疫情的發(fā)生較前有變化，但仍以肺炎鏈球菌和非典型病原體為CAP的主要致病菌。通過國內(nèi)外的研究顯示，在致病原的構(gòu)成方面，混合感染正在日益增加，因此臨床醫(yī)生應(yīng)該更多的關(guān)注混合感染的問題。

1.2 病原學(xué)的診斷現(xiàn)狀及進展

1.2.1典型病原體及非典型病原體感染的病原學(xué)檢測及現(xiàn)狀 盡管病原學(xué)的診斷極其具有參考價值，但實際臨床中仍有接近一半的肺炎患者不能確定相關(guān)的病原體[7]。臨床傳統(tǒng)病原學(xué)的檢測技術(shù)以細(xì)菌培養(yǎng)和鑒定、血清學(xué)抗原及抗體檢查以及分子生物學(xué)檢查為主，因傳統(tǒng)的檢測技術(shù)存在一定局限性，如受標(biāo)本質(zhì)量的影響從而影響培養(yǎng)的準(zhǔn)確性、培養(yǎng)的速度、低陽性率等問題，因此新的檢測技術(shù)亟需研發(fā)和引入。隨著分子生物學(xué)技術(shù)的快速發(fā)展，基于分子遺傳水平的宏基因二代測序(mNGS)技術(shù)已引入臨床。與傳統(tǒng)技術(shù)相比，mNGS具有無偏移性、廣覆蓋、高效率、陰性預(yù)測價值高等優(yōu)勢，并且對混合感染、罕見病原體的鑒定具有巨大優(yōu)勢。但該檢測技術(shù)仍有許多問題需要解決，比如研究方法的規(guī)范化和標(biāo)準(zhǔn)化、良好的質(zhì)控管理、結(jié)果分析與判讀的標(biāo)準(zhǔn)等[8]。因此，應(yīng)謹(jǐn)慎對待新技術(shù)的引入，最重要的還是應(yīng)該結(jié)合流行病學(xué)和臨床表現(xiàn)等綜合分析mNGS報告，使其更好的服務(wù)于臨床。

近年來代謝組學(xué)的應(yīng)用逐漸擴大，在不同病原體感染中代謝組學(xué)有不同的應(yīng)用。最近一項研究報道顯示，在細(xì)菌性肺炎中，肺炎鏈球菌病例的尿液樣本中，腎上腺類固醇的前體(18-羥基皮質(zhì)醇濃度)相對增加，而腎上腺類固醇對機體有較大的破壞作用，誘發(fā)炎癥因子的釋放，因此有研究應(yīng)用皮質(zhì)醇血漿水平作為CAP預(yù)后指標(biāo)[9]；研究顯示不飽和脂肪酸的生物合成代謝途徑與肺炎克雷伯菌肺部感染有關(guān)[10]，通過對存活組的小鼠代謝產(chǎn)物與死亡組代謝產(chǎn)物進行對比，發(fā)現(xiàn)不飽和脂肪酸的生物合成如纈氨酸、亮氨酸和異亮氨酸可能對感染肺炎克雷伯菌小鼠的存活有利，因此通過對不飽和脂肪酸的代謝產(chǎn)物進行測定可以對克雷伯菌肺炎的發(fā)生進行有效干預(yù)。近期的代謝組學(xué)研究證實，不同病原感染產(chǎn)生的代謝產(chǎn)物不同，從而提示代謝組學(xué)的產(chǎn)物有鑒別不同病原感染的潛力[11]。目前代謝組學(xué)在CAP病原學(xué)的診斷中還存在樣本量少、對照組設(shè)計困難、個體差異大等方面的局限，但可為CAP的病因?qū)W提供新的診斷思路。

1.2.2病毒性肺炎的診斷現(xiàn)狀 病毒分離培養(yǎng)是確診病毒感染的金標(biāo)準(zhǔn)，但其培養(yǎng)周期長，培養(yǎng)條件要求高，不是臨床常規(guī)檢測項目。病毒核酸檢測的敏感性和特異度較高，目前已成為病毒感染快速診斷首選方法,以近年發(fā)作的大面積流行的新冠肺炎疫情為例，其簡單快速、成本低、檢測樣本量多、耗時短等特點為此次新冠疫情的控制發(fā)揮著重要的作用。盡管核酸檢測的靈敏度較高，但在方法學(xué)上仍有“不足”，如不能區(qū)分病毒有無活性、不能鑒別定植或感染、不能區(qū)別是上呼吸道感染還是下呼吸道感染等[12]。因此，流行病學(xué)資料和患者的實際臨床癥狀永遠(yuǎn)是臨床診斷的重要依據(jù)。

2 治療相關(guān)問題

目前各國指南對CAP抗菌治療的藥物推薦存在差異。通常，對CAP的治療應(yīng)結(jié)合我國病原譜特點進行經(jīng)驗性治療。CAP經(jīng)驗性治療以β-內(nèi)酰胺類聯(lián)合大環(huán)內(nèi)酯類或者單用呼吸喹諾酮兩個治療方案的臨床實踐為主。我國有專家指出[13]，針對無基礎(chǔ)疾病、無抗生素暴露史的青壯年患者人群，以抗肺炎鏈球菌為主，可選擇阿莫西林、阿莫西林/克拉維酸，以及二代頭孢菌素。針對有基礎(chǔ)疾病或老年患者人群，如果沒有抗生素暴露史，即無多重耐藥風(fēng)險，則優(yōu)先選擇頭孢菌素類抗生素，如頭孢他啶、頭孢哌酮、頭孢曲松等。對于有基礎(chǔ)疾病或老年患者人群，有抗生素暴露史，即有多重耐藥風(fēng)險，抗感染藥物優(yōu)先選擇脲基青霉素或者頭孢菌素與酶抑制劑的復(fù)合制劑(如哌拉西林/他唑巴坦、頭孢哌酮/舒巴坦)、拉氧頭孢、替加環(huán)素等。而美國感染疾病協(xié)會(IDSA)/美國胸科協(xié)會(ATS)對CAP抗菌藥物方案是根據(jù)肺炎嚴(yán)重程度指數(shù)(PSI)的得分進行不同的管理。PSI≤70分低風(fēng)險，需門診管理；PSI 71～90分，需門診管理或隨訪觀察，主要治療方案為阿莫西林、多西環(huán)素、阿奇霉素或克拉霉素；PSI≥91分，需住院治療，主要治療方案為β-內(nèi)酰胺類+大環(huán)內(nèi)酯類抗菌素，β-內(nèi)酰胺類；聯(lián)合呼吸喹諾酮類藥物[14]。

可見，不管是國內(nèi)還是國外推薦的治療方案，合理的抗菌治療是治療成功的關(guān)鍵，但現(xiàn)實診療過程中并非都是“合理”的。有相關(guān)研究指出，我國41%無耐藥革蘭氏陰性桿菌感染危險因素的患者接受了過度抗菌治療[15]。所以，臨床醫(yī)生應(yīng)該結(jié)合當(dāng)?shù)夭≡V及區(qū)域流行特點，合理選擇抗生素，使抗生素的應(yīng)用做到有的放矢，恰到好處。

2.1 治療療程問題CAP的治療療程目前仍未確定，國內(nèi)外指南表明短期治療是適當(dāng)?shù)?，但“短期”治療的定義因人而異。我國輕-中度CAP患者的療程通常為5～7天，重癥患者可適當(dāng)延長抗感染療程，非典型病原體治療可延長至10～14天，容易導(dǎo)致肺組織壞死的病原菌感染，抗菌藥物療程可延長至14～21天[1]。美國ATS/IDSA指南通過評估CAP抗生素治療的療程而達成的共識是，對于經(jīng)過2～3天治療后臨床反應(yīng)良好的患者，推薦5～7天療程的抗菌治療，嚴(yán)重感染者，典型的治療時間為7～21天[14]。最近一項薈萃分析表明，5天治療和更長時間抗生素療程對CAP產(chǎn)生類似的微生物反應(yīng)，即5天治療和長療程治療的微生物清除率沒有顯著差異，并表現(xiàn)出相似的安全性，5天療程和更長療程的治療效果及全因死亡率沒有顯著差異[15]。這對我們今后的抗生素治療提供新方案。

2.2 耐藥性增加問題全球范圍內(nèi)抗生素耐藥形勢嚴(yán)峻，抗生素耐藥的出現(xiàn)將是一個全球性的問題。銅綠假單胞菌、產(chǎn)超廣譜β-內(nèi)酰胺酶腸桿菌和耐甲氧西林的金黃色葡萄球菌(MRSA)約占CAP病例的6%[16]，其中，銅綠假單胞菌和MRSA是最常報道的，與典型的病原體相比，它們需要不同的抗菌治療。嚴(yán)重CAP的經(jīng)驗性抗菌治療仍基于國際指南，該指南建議將大環(huán)內(nèi)酯或呼吸喹諾酮與β-內(nèi)酰胺聯(lián)用。我國最主要的耐藥特點是肺炎鏈球菌對大環(huán)內(nèi)酯類抗生素的高耐藥率。據(jù)最近的研究表明，我國肺炎鏈球菌對大環(huán)內(nèi)酯類抗生素的耐藥率早已超過90%，而在絕大多數(shù)歐美國家(法國除外)，肺炎鏈球菌對大環(huán)內(nèi)酯類抗生素的耐藥率基本低于40%[17]。所以，我國的CAP抗菌治療方案不能依據(jù)國際指南，而應(yīng)根據(jù)我國及當(dāng)?shù)氐牧餍胁W(xué)及細(xì)菌耐藥情況而定。鑒于當(dāng)前疾病對抗生素的需求和抗菌素耐藥性的傳播，新型抗生素的研究和開發(fā)更加迫切。

2.3 新型抗菌藥物的研發(fā)①頭孢他林(ceftaroline)：第五代頭孢，是一種新的頭孢菌素，可能被認(rèn)為是經(jīng)驗療法中最合理的選擇。使用頭孢他林，高達80%的病例得到臨床治愈，該藥物耐受性良好，不良反應(yīng)少[18]。目前，它已被美國食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)和歐洲藥品管理局(EMA)批準(zhǔn)用于CAP的治療。②奧瑪環(huán)素(omadacycline)：新型四環(huán)素，通過抑制蛋白質(zhì)合成發(fā)揮作用，它是一種廣譜抗生素，提高了對四環(huán)素耐藥病原體的活性，包括對甲氧西林敏感的金黃色葡萄球菌和耐甲氧西林金黃色葡萄球菌，以及各種鏈球菌和腸球菌。在美國，奧瑪環(huán)素于2018年10月被批準(zhǔn)用于治療細(xì)菌CAP[18]。③來福明(Lefamulin)：是一類名為pleuromutilins天然產(chǎn)物的衍生物，這類物質(zhì)主要對革蘭氏陽性菌有效，抗菌譜覆蓋常見皮膚、肺部感染。該藥物對耐β-內(nèi)酰胺類抗生素、氟喹諾酮類、大環(huán)內(nèi)酯類、四環(huán)素類和萬古霉素耐藥的微生物具有有效的體外活性。此外，它對包括多重耐藥菌(MDR)和廣泛耐藥的淋病奈瑟菌分離株都有潛在活性[19]。

2.4 激素輔助治療的問題及進展我國指南推薦糖皮質(zhì)激素不應(yīng)常規(guī)應(yīng)用于CAP，短期中小劑量糖皮質(zhì)激素能降低合并感染性休克CAP患者的病死率，推薦小劑量，短療程，用藥一般不超過7天[7]。國外有研究表明[20]，使用糖皮質(zhì)激素組的ICU住院時間、機械通氣的需求與對照組相比，激素治療的全因死亡率比對照組低。因此，目前激素用于輔助治療重癥肺炎仍然存在爭議。關(guān)于哪些重癥CAP患者最可能受益，使用哪種類型的激素，用多大劑量及使用療程等問題目前尚無定論[20]。但目前有研究指出，鞘氨醇-1-磷酸 (S1P)可作為決定在CAP使用糖皮質(zhì)激素治療的指標(biāo)，他們認(rèn)為糖皮質(zhì)激素誘導(dǎo)循環(huán)中S1P水平升高對抑制肺部炎癥至關(guān)重要[21]。S1P是一種生物活性鞘磷脂，參與許多生理過程，包括免疫反應(yīng)和保持內(nèi)皮屏障的完整性，其有望為肺炎治療提供新的視角。也有研究顯示使用糖皮質(zhì)激素組(接受20 mg的甲基強的松龍)的CAP患者血漿S1P水平明顯高于對照組(接受安慰劑)，血漿S1P水平與CAP患者的PSI評分、CURB-65評分及住院時間呈負(fù)相關(guān)，因此，血漿S1P有望成為CAP患者預(yù)測預(yù)后的潛在生物標(biāo)志物[22]。CAP患者肺血管屏障功能常受影響，因此，較高的S1P水平可能有助于增強內(nèi)皮功能。此外，循環(huán)中S1P水平升高可減輕肺病炎癥。因此，不能產(chǎn)生足量S1P的CAP患者預(yù)后可能較差。此研究表明，S1P不僅是一種有用的CAP預(yù)后生物標(biāo)志物，而且可以作為判斷嚴(yán)重CAP患者是否使用糖皮質(zhì)激素輔助治療的指標(biāo)[21]。

2.5 其他治療進展有研究使用噬菌體治療多重耐藥(MDR)微生物，發(fā)現(xiàn)噬菌體治療與臨床改善有關(guān)，并且這種情況下的臨床改善與停止或開始服用其他藥物沒有時間上的聯(lián)系，而且有噬菌體在體內(nèi)復(fù)制的可能性，從而改善目前的多重耐藥[23]。也有研究表示，治療性噬菌體是抗生素的合理替代療法[24]。有報道在II期臨床試驗中首次使用肺炎溶菌素治療重癥社區(qū)獲得性肺炎(sCAP)，其結(jié)果為嚴(yán)重感染的CAP治療提供了一個新的思路，并為更大規(guī)模使用肺炎溶菌素提供了堅實的基礎(chǔ)[25]。

3 總結(jié)與展望

近年來，不管三級綜合性甲等醫(yī)院還是各基層醫(yī)院在收治CAP的病例上日趨增加，尤其是近年來隨著年齡的增長，重癥肺炎明顯增加，因此及時的診斷、耐藥菌的評估，以及選擇合理的抗生素治療極為重要。目前國內(nèi)對CAP的病原學(xué)、診斷、治療、耐藥菌、新型藥物的研發(fā)、輔助治療等問題進行了新的探索和研究，并且也取得了新的認(rèn)識和成果。希望通過該文綜述，臨床醫(yī)生能對CAP有更新的認(rèn)識，加強對CAP的規(guī)范診治，對降低醫(yī)療費用及減少醫(yī)療資源的浪費具有一定參考價值。