中西醫(yī)治療小兒熱性驚厥的研究進(jìn)展

馬 榕，張 瑾，付乾芳，楊莉斌，宋逸飛，聶良卉，戎 萍*

（1.天津中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院/國家中醫(yī)針灸臨床醫(yī)學(xué)研究中心兒科，天津 300381；2.廣東省中醫(yī)院，廣州 510120）

熱性驚厥（febrile seizure，F(xiàn)S），也稱高熱驚厥，是兒科臨床常見的一種危急重癥。中華醫(yī)學(xué)會兒科學(xué)分會神經(jīng)學(xué)組在制定《熱性驚厥診斷治療與管理專家共識（2016）》時(shí)，根據(jù)2011年美國兒科學(xué)會（American Academy of Pediatrics，AAP）標(biāo)準(zhǔn)[1-2]，F(xiàn)S的定義為一次熱程中（肛溫≥38.5 ℃，腋溫≥38 ℃）出現(xiàn)的驚厥發(fā)作，無中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染證據(jù)及導(dǎo)致驚厥的其他原因，既往也沒有無熱驚厥史。臨床將熱性驚厥分為單純性熱性驚厥和復(fù)雜性熱性驚厥兩種類型。若熱性驚厥發(fā)作時(shí)間≥30 min或反復(fù)發(fā)作、發(fā)作間期意識未恢復(fù)達(dá)30 min及以上，則為發(fā)熱性驚厥持續(xù)狀態(tài)。

中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，熱性驚厥屬于“急驚風(fēng)”范疇，是古代兒科四大要證（痧、痘、驚、疳）之一，也是現(xiàn)代兒科常見門、急診疾病和急診住院最多的病種之一[3]。兒童患病率為3%～5%[2]，多發(fā)生于6月齡～5歲[4]，18個(gè)月時(shí)為高峰[5]，大部分兒童6歲之后不再發(fā)作。

1 西醫(yī)發(fā)病機(jī)制

FS的確切病因尚不清楚，一些研究表明可能與環(huán)境和遺傳因素有關(guān)[6]。有研究表明，F(xiàn)S的危險(xiǎn)因素有男性、家族病史、體溫峰值升高、發(fā)熱的某些潛在原因、產(chǎn)前和出生并發(fā)癥、低血清鈣、鈉或血糖、小細(xì)胞低色素性貧血、鐵和鋅缺乏癥[7-8]。

1.1 感染

有研究證實(shí)，在FS發(fā)熱過程中感染期間的細(xì)胞因子水平的顯著增加起了主要作用[9]。發(fā)燒是對感染的正常反應(yīng)，發(fā)燒時(shí)釋放的高水平細(xì)胞因子可能會改變正常的大腦活動，引發(fā)癲癇發(fā)作。兒童最常見的與FS有關(guān)的感染包括水痘、流感、中耳感染、呼吸道感染（如扁桃體炎、肺炎、支氣管炎和鼻竇炎）、牙齒感染和腸胃炎（特別是由輪狀病毒引起的）[10]。有臨床研究表明[11]，一些特異性感染，尤其是感染人類皰疹病毒-6（human herpes virus-6，HHV-6）后所引起的發(fā)熱，可增加FS的危險(xiǎn)性。有研究[12]顯示，2歲以下的FS患兒以HHV-6和流感病毒A感染多見，2歲以上FS患兒則以流感病毒A多見。并有研究[13]表明，呼吸道病原的種類與FS的復(fù)發(fā)無明顯相關(guān)性。

1.2 免疫

接種疫苗被發(fā)現(xiàn)是引起熱性驚厥的第二大常見原因。有研究[14]表明，疫苗接種與非熱性驚厥之間沒有相關(guān)性，接種疫苗不會增加引起驚厥的風(fēng)險(xiǎn)，但部分疫苗與熱性驚厥的發(fā)生存在相關(guān)性，Vestergaard等[15]采用回顧性隊(duì)列研究證明了接種MMR后驚厥復(fù)發(fā)，不會對神經(jīng)系統(tǒng)及機(jī)體產(chǎn)生嚴(yán)重?fù)p害。患有遺傳性癲癇綜合征的兒童容易發(fā)生癲癇發(fā)作，這些兒童應(yīng)避免接種某些疫苗。強(qiáng)烈建議選擇風(fēng)險(xiǎn)較低的疫苗，并在免疫接種計(jì)劃的低風(fēng)險(xiǎn)窗口期接種這些疫苗。

有報(bào)道[16]稱接種了百白破疫苗的兒童患FS的風(fēng)險(xiǎn)較高，但其機(jī)制尚未解釋。這種風(fēng)險(xiǎn)的增加可能與疫苗接種后發(fā)熱的高發(fā)病率有關(guān)。一些研究[17]表明，如果兒童在2～4個(gè)月大時(shí)接種百白破疫苗，F(xiàn)S的風(fēng)險(xiǎn)將會降低。

值得注意的是，有研究[18]表明接種輪狀病毒疫苗可能會降低癲癇發(fā)作的風(fēng)險(xiǎn)。在一項(xiàng)基于250 601名嬰兒VSD數(shù)據(jù)的研究[18]中，186 502名兒童完全接種了疫苗，64 099名兒童沒有接種輪狀病毒疫苗。與未接種疫苗的兒童相比，在接種疫苗后的一年內(nèi)，從統(tǒng)計(jì)上看，全程接種輪狀病毒疫苗可將需要住院或急診護(hù)理的癲癇發(fā)作風(fēng)險(xiǎn)降低18%～21%。

1.3 遺傳

臨床上熱性驚厥的遺傳模式主要有：多基因遺傳、常染色體顯性伴不完全外顯遺傳、多因素遺傳等。其中，常染色體顯性伴不完全外顯遺傳為臨床大多數(shù)FS患兒的遺傳模式。目前發(fā)現(xiàn)與FS相關(guān)的基因有：SCNlA、SCN2A、SCN9A、PRRT2、STX1B、PCDH19、KCNQ2、GABRB3 和 GPR98 等[19]。γ-氨基丁酸（GABA）是主要的抑制性神經(jīng)遞質(zhì)，主要來源于谷氨酸（Glu），具有鎮(zhèn)靜和抗焦慮的作用，有研究[20-21]發(fā)現(xiàn)，在熱性驚厥患兒中γ-氨基丁酸水平顯著下降，并與驚厥的嚴(yán)重程度呈正相關(guān)，說明通過調(diào)節(jié)GABA和Glu平衡，可在一定程度上減輕FS所導(dǎo)致的腦損傷。

2 中醫(yī)病因病機(jī)

在《諸病源候論》中就提到：“小兒驚者，由血?dú)獠缓?，熱?shí)在內(nèi)，心神不定，所以發(fā)厥?！蓖羰軅鱗22]認(rèn)為，F(xiàn)S病位在心、肝，與肺、脾、腎相關(guān)，病機(jī)是肺衛(wèi)不固、風(fēng)痰內(nèi)伏、心脾兩虛，發(fā)作時(shí)從“熱、痰、驚、風(fēng)”辨證，治以清熱、豁痰、鎮(zhèn)驚、息風(fēng)。董幼祺教授[23]認(rèn)為FS反復(fù)發(fā)作與三方面有關(guān)，一是小兒純陽之體，肝常有余，易化火、生痰、生風(fēng)；二是由于小兒臟腑嬌嫩，衛(wèi)外不固所致，三室與痰濁阻絡(luò)、痰濁內(nèi)戀有關(guān)，小兒脾常不足，脾失健運(yùn)而易生痰濕。宣氏兒科[24]則認(rèn)為FS反復(fù)發(fā)作的病機(jī)應(yīng)屬“本虛標(biāo)實(shí)”，與食、痰、瘀等病理產(chǎn)物及小兒陰虛火旺的體質(zhì)密切相關(guān)。

《諸病源候論》中認(rèn)為“若壯熱不歇，則變?yōu)轶@，極重者，亦變?yōu)榘B也”，《太平圣惠方》亦有云：“小兒急驚者，使乳哺不調(diào)，臟腑壅滯，內(nèi)有積熱，為風(fēng)邪所傷，入舍于心所致”。結(jié)合諸多醫(yī)家之言，從內(nèi)因而言，小兒純陽之體，肝常有余，且易感受外邪，化風(fēng)化熱，熱盛則生風(fēng)生痰，風(fēng)再生驚，而致驚厥。從外因來說，痰飲、宿食皆可誘發(fā)驚厥，小兒脾胃功能嬌嫩，喂養(yǎng)不當(dāng)可造成積食，化火生痰，痰火上擾阻絡(luò)而致驚厥。

3 急救治療

在急性期，大多數(shù)患兒的驚厥持續(xù)時(shí)間是短暫的，在到達(dá)急診室前就已經(jīng)停止驚厥發(fā)作。對于首次出現(xiàn)熱性驚厥的這類患兒來說，給予氣道支持，監(jiān)測患兒的心率、血壓、血氧飽和度等生命體征，并監(jiān)測體溫、pH值和血糖水平。

3.1 中醫(yī)急救治療

鼓勵(lì)兒童補(bǔ)充足夠的水分，控制患兒體溫，避免體溫持續(xù)升高，體溫超過38.5℃時(shí)考慮口服對乙酰氨基酚退熱。若患兒體溫升高，需用冰袋或酒精等進(jìn)行物理降溫；也可采用中藥降溫，如大青葉、柴胡、金銀花等；若患兒持續(xù)高溫，可對大椎、十宣進(jìn)行針刺放血。其次，可為驚厥發(fā)作的患兒進(jìn)行針刺急救，針刺涌泉、人中、合谷等穴位，醒神開竅，手法宜強(qiáng)，不留針，并配合按摩人中、曲池、合谷、大椎等穴位，至患兒意識恢復(fù)[25]。在最新的國內(nèi)專家共識[26]中，建議在急性發(fā)作期時(shí)，減少對患兒的刺激，掐人中、撬牙關(guān)、搖晃患兒等刺激性行為可能會對患兒造成進(jìn)一步的損害。

3.2 西醫(yī)急救治療

大部分的FS發(fā)作在1～3 min左右可自行停止，若驚厥持續(xù)5 min以上，應(yīng)快速止驚，選擇起效快、劑型方便、不良反應(yīng)小的藥物?？贵@厥藥物應(yīng)用越早，控制成功率越高。有研究[27]發(fā)現(xiàn)，若在驚厥發(fā)作30 min內(nèi)用藥，成功率可達(dá)80%以上，60 min內(nèi)用藥成功率為75%，若在90 min后才開始用藥，成功率則將至63%左右。

苯二氮?類藥物為FS的首選藥物，起效迅速，療效較好，不良反應(yīng)小。急性發(fā)作時(shí)若已建立靜脈通道，首選地西泮每次0.3～0.5 mg·kg-1緩慢靜脈推注，速度為1～2 mg·min-1，至驚厥停止，最大劑量不超過每次10 mg，必要時(shí)間隔10 min后可重復(fù)給藥[28]。若未建立靜脈通道，可選用咪達(dá)唑侖每次0.2～0.3 mg·kg-1（最大量為每次5 mg）肌內(nèi)注射或每次0.1～0.2 mg·kg-1（最大量為每次7.5 mg）滴鼻或滴入口腔黏膜，也可用每次0.5～1.0 mg·kg-1地西泮原液直腸注入[29]。

一項(xiàng)循證指南[27]得出結(jié)論，對于癲癇持續(xù)狀態(tài)的兒童，靜脈注射勞拉西泮和靜脈注射地西泮的有效性沒有顯著差異。對于癲癇持續(xù)狀態(tài)的兒童，非靜脈注射咪達(dá)唑侖（肌肉注射/鼻內(nèi)/口腔）可能比地西泮（靜脈注射/直腸）更有效。

4 預(yù)防性治療

4.1 中醫(yī)預(yù)防性治療

4.1.1 單用中藥復(fù)方 范梅紅[30]提出“三防一止”，從四個(gè)階段防治小兒熱性驚厥：1）有病史防發(fā)熱，用銀翹散、止嗽散、三拗湯等治療感冒初期癥狀；2）發(fā)熱時(shí)防抽搐，對既往有驚厥史的患兒，予賈六金的經(jīng)驗(yàn)方銀柴退熱湯以清熱解毒，熱退驚厥不得復(fù)；3）驚厥時(shí)止驚，范梅紅認(rèn)為驚厥發(fā)作初期可針刺百會，點(diǎn)按水溝、合谷至抽搐結(jié)束，以醒腦開竅、祛風(fēng)止驚；4）驚厥后防復(fù)發(fā)，范梅紅繼承賈六金用方，予清心滌痰湯加味，治以清熱滌痰、益氣養(yǎng)陰。

宣氏兒科[24]常用銀翹散加減疏衛(wèi)分熱，用涼膈散或白虎湯清氣分熱，針對患兒陰虛火旺的體質(zhì)，自擬“宣氏防驚方”（南沙參、北沙參、白芍、石決明、郁金、石菖蒲、丹參、茯苓、炒白術(shù)、焦山梔）以扶正寧神，同時(shí)兼治小兒急性扁桃體炎等原發(fā)病，治療方法以“清熱、消食、化痰、祛瘀”貫穿始終，減少患兒感冒次數(shù)，降低驚厥閾。

江育仁[31]認(rèn)同《幼科鐵鏡》中的“療驚必先豁痰，豁痰必先祛風(fēng)，祛風(fēng)必先解熱”，善從“熱、痰、風(fēng)”三點(diǎn)辨治小兒熱性驚厥，認(rèn)為小兒FS多因外感風(fēng)熱溫毒，引動肝風(fēng)內(nèi)動所致，提出“療驚首重解熱，豁痰開竅寧心，蟲蛇搜剔息風(fēng)”三大治則，治療以滌痰湯、牛黃抱龍丸為基本方，自擬豁痰開竅的經(jīng)驗(yàn)方，臨床療效顯著。

王有鵬[32]認(rèn)為本病病位在心、肝，又與肺、脾、腎密切相關(guān)，致病因素可歸于“痰、熱、驚、風(fēng)”，并提出從辨病、辨證、辨體的角度審證求因，標(biāo)本兼治。并根據(jù)患兒體質(zhì)特點(diǎn)，在“清熱、豁痰、鎮(zhèn)驚、熄風(fēng)”治療原則的基礎(chǔ)上補(bǔ)充養(yǎng)陰、調(diào)濕熱體質(zhì)兩種治法，在祛外邪的同時(shí)兼顧溫膽調(diào)體，療效顯著。結(jié)合諸多醫(yī)家對FS的防治經(jīng)驗(yàn)，筆者認(rèn)為治療小兒熱性驚厥時(shí)應(yīng)從痰、熱、驚、風(fēng)4個(gè)方面進(jìn)行論治，治以豁痰清熱、祛風(fēng)止驚，在治標(biāo)的同時(shí)兼顧治本，從患兒體質(zhì)上輔助調(diào)節(jié)。除中藥復(fù)方外，亦有學(xué)者研究[33]顯示，安宮牛黃丸可縮短止驚時(shí)間，降低復(fù)發(fā)率，對小兒熱性驚厥的治療有效，臨床可考慮聯(lián)合治療。

4.1.2 中藥聯(lián)合針灸 馮剛[34]采用大柴胡湯加減聯(lián)合針灸治療熱性驚厥患兒，治療后神經(jīng)因子、血清C反應(yīng)蛋白、基質(zhì)金屬蛋白酶-9水平均低于常規(guī)治療組，鐵蛋白水平高于常規(guī)治療組。研究表明，大柴胡湯加減聯(lián)合針灸治療FS有利于減輕患兒神經(jīng)損傷，對炎癥反應(yīng)程度有減輕的作用，可保護(hù)血腦屏障，并且遠(yuǎn)期療效較好，能有效抑制FS復(fù)發(fā)。

黃晶等[35]納入93例熱性驚厥患兒，對照組用西醫(yī)常規(guī)治療，觀察組在對照組基礎(chǔ)上聯(lián)合清肝定驚湯結(jié)合穴位點(diǎn)刺治療，主穴取百會、合谷、大椎、曲池、少商、肺俞、足三里、耳尖，治療1個(gè)月后，臨床有效率、中醫(yī)證候積分、患兒退熱時(shí)間、驚厥停止時(shí)間、復(fù)發(fā)率等，觀察組均優(yōu)于對照組，說明清肝定驚湯聯(lián)合針刺臨床有效，復(fù)發(fā)率少。

4.2 西醫(yī)預(yù)防性治療

驚厥急性發(fā)作時(shí)，患兒大腦缺氧，影響智力發(fā)育，嚴(yán)重者危及生命，且驚厥持續(xù)時(shí)間越長，對患兒腦發(fā)育損傷越大。由于中藥服用方法受限，多穴位針灸治療也存在一定風(fēng)險(xiǎn)和困難，因此在急性期很難實(shí)際應(yīng)用于臨床。

熱性驚厥有30%～40%的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)因素[36]包括：1）起始年齡?。ㄐ∮?8個(gè)月）；2）一級親屬中有癲癇病史；3）一級親屬中有熱性驚厥病史；4）首次驚厥發(fā)作前發(fā)熱時(shí)間＜1 h；5）體溫低于38℃時(shí)仍出現(xiàn)驚厥發(fā)作。

熱性驚厥有復(fù)發(fā)和繼發(fā)癲癇的可能[37]。目前西醫(yī)用于防治FS的方法大致有三種[33]：間歇治療、持續(xù)使用抗癲癇藥物（antiepileptic drugs，AEDs）、發(fā)熱時(shí)服用退熱藥。持續(xù)使用AEDs雖然可以降低FS的復(fù)發(fā)率，但藥物存在一定的不良反應(yīng)。臨床上若考慮存在熱性驚厥復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)因素，可考慮給予短程抗癲癇藥進(jìn)行預(yù)防性治療。若患兒不存在以上復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)因素，則不推薦口服藥物預(yù)防性治療[36]。

4.2.1 間歇治療 間歇治療，即發(fā)作時(shí)用安定止驚，不發(fā)作時(shí)不用藥。對于短時(shí)間內(nèi)發(fā)作頻繁，即6個(gè)月內(nèi)出現(xiàn)至少3次發(fā)作、或1年內(nèi)出現(xiàn)至少4次發(fā)作，或者1次發(fā)作的時(shí)間超過15 min的患兒，可以進(jìn)行間歇治療。臨床常用的治療方案為：口服地西泮 1.0 mg·kg·d-1，連用 3 d。

4.2.2 持續(xù)使用AEDs 如果間歇治療無效，可長期使用AEDs進(jìn)行預(yù)防性治療，臨床首選藥物為丙戊酸鈉，劑量為20～30 mg·kg·d-1。也可選擇使用苯巴比妥3～5 mg·kg·d-1，但可能出現(xiàn)認(rèn)知障礙、注意缺陷多動障礙等不良反應(yīng)。已有研究[39]證實(shí)，卡馬西平和苯妥英鈉對預(yù)防FS的復(fù)發(fā)沒有明顯療效?？紤]到藥物可能出現(xiàn)的不良反應(yīng)，因此美國兒科協(xié)會（American Academy of Pediatrics，AAP）不推薦苯巴比妥或丙戊酸鈉用于預(yù)防熱性驚厥的復(fù)發(fā)。此外，使用慢性抗癲癇藥物并不能降低癲癇發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)[40]。

4.2.3 發(fā)熱時(shí)服用退熱藥 目前，臨床上對乙酰氨基酚和布洛芬都是小兒常用的退熱藥，而服用退燒藥的目的是減輕感染引起的不適，而不是降低FS的風(fēng)險(xiǎn)[28]。并且有研究顯示[41]，預(yù)防性使用退燒藥并不會降低驚厥復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)。另外，由于兩種退熱藥聯(lián)合使用的好處不大，而且可能增加過量用藥的風(fēng)險(xiǎn)，因此，NICE不建議同時(shí)使用對乙酰氨基酚和布洛芬[28]。同時(shí)，現(xiàn)無明確證據(jù)表明酒精擦拭、減少衣物等物理降溫方式，對既往有FS病史的患兒有預(yù)防復(fù)發(fā)的作用[42]。

有指南[26]認(rèn)為大多數(shù)FS發(fā)作都是短暫的，可自行緩解，且預(yù)后較好，不需要長期的抗癲癇藥物治療。有學(xué)者研究顯示[43]，單純型FS出現(xiàn)癲癇的發(fā)病率約在1.0%～1.5%，復(fù)雜型FS患兒的癲癇發(fā)病率約為4%～15%。

5 討論與展望

熱性驚厥是兒科急診常見疾病之一，對于單純性熱性驚厥的患兒，大多預(yù)后較好，不會對患兒的神經(jīng)精神發(fā)育造成影響。而部分復(fù)雜性熱性驚厥的患兒，需進(jìn)行進(jìn)一步深入檢查，如腦電圖、神經(jīng)影像學(xué)等，進(jìn)一步明確病因及潛在的其他神經(jīng)系統(tǒng)疾病，以提供最佳治療方案。少部分的FS存在反復(fù)發(fā)作或FS持續(xù)狀態(tài)，可導(dǎo)致大腦發(fā)育異常，出現(xiàn)認(rèn)知障礙，嚴(yán)重者誘發(fā)癲癇，甚至猝死。

熱性驚厥急性發(fā)作期情況最為兇險(xiǎn)，因此，可不必拘于中醫(yī)或西醫(yī)治療，能快速止驚的治療方法均可使用，縮短驚厥時(shí)間、改善患兒預(yù)后情況是臨床治療FS的關(guān)鍵。通常，患兒熱性驚厥復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)因素越多，復(fù)發(fā)率就越高，不同的患兒有不同的驚厥體溫閾值，一般退熱藥在體溫超過38.5℃時(shí)開始服用，但有些患兒體溫超過38℃便會復(fù)發(fā)FS，因此有驚厥史的患兒建議體溫達(dá)38℃前采用鎮(zhèn)靜止驚藥進(jìn)行預(yù)防驚厥。

有研究[44]建議，既往FS病史的患兒在FS恢復(fù)后，在再次啟動接種疫苗前進(jìn)行視頻腦電圖的檢查排除臨床表現(xiàn)不典型的驚厥發(fā)作。有專家共識[45]對FS患兒的疫苗接種提出建議，單純性FS或非頻繁發(fā)作的FS（半年內(nèi)發(fā)作不超過3次且1年內(nèi)發(fā)作不超過4次），既往無驚厥持續(xù)狀態(tài)的患兒，在本次引起發(fā)熱的疾病痊愈后，可按原免疫程序接種疫苗，建議各類疫苗每次只接種1劑次。復(fù)雜性FS或短期內(nèi)頻繁發(fā)作的患兒，建議腦病?？崎T診就診。

對于在院內(nèi)治療后的患兒，因熱性驚厥有復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)，或因患兒異地就診，不能定期來院面診隨診等，可以考慮推行遠(yuǎn)程醫(yī)療服務(wù)，家長可以通過網(wǎng)診平臺，定期反饋患兒情況，若患兒后再次出現(xiàn)發(fā)熱、驚厥等癥狀時(shí)，應(yīng)與兒科醫(yī)生及時(shí)聯(lián)系。從醫(yī)患溝通角度來說，醫(yī)生可以通過網(wǎng)診平臺，為家長提供驚厥突發(fā)時(shí)的緊急處理措施和患兒日常護(hù)理常識，以便指導(dǎo)家長正確護(hù)理患兒。同時(shí)，從臨床科研角度來說，網(wǎng)診平臺的使用便于收集患兒的一般情況，完善病歷資料，以便于今后歸納FS患兒的病例特點(diǎn)，優(yōu)化治療方案，提高驚厥閾，進(jìn)一步開展臨床研究。