新型抗體-藥物偶聯(lián)物T-DM1在乳腺癌治療中應(yīng)用的研究進(jìn)展

劉海燕，朱大江，楊 韻，朱 婧，劉 杰，陳紅宇，趙 林，韓麗娟，王寧霞

（廣東佛山市婦幼保健院，廣東 佛山 258000）

乳腺癌的發(fā)病率近年來(lái)逐年上升，其在我國(guó)女性人群中的發(fā)病率占所有惡性腫瘤的首位，其發(fā)病率和致死率分別占女性惡性腫瘤的25% 和15%，極大地影響著我國(guó)女性的健康[1]。乳腺癌的預(yù)后受腫瘤分期和分子分型的影響。在分子分型方面，20% ～30%的乳腺癌患者出現(xiàn)人表皮生長(zhǎng)因子受體2（HER-2）過(guò)表達(dá)，其在生物學(xué)行為上具有侵襲性更強(qiáng)、易復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移、總生存期（OS）短等特點(diǎn)[2]。抗HER-2 治療的靶向藥物曲妥珠單抗很好地改善了HER-2 陽(yáng)性乳腺癌患者的預(yù)后, 但部分患者存在對(duì)抗HER-2 治療無(wú)應(yīng)答或耐藥的情況，需要探索新的治療靶點(diǎn)來(lái)提高這類(lèi)患者的療效。恩美曲妥珠單抗(T-DM1) 是新型抗體- 藥物偶聯(lián)物，具有類(lèi)似曲妥珠單抗的生物活性，可特異性地將強(qiáng)效抗微管化療藥物DM-1 靶向釋放到HER-2 陽(yáng)性的腫瘤細(xì)胞內(nèi)，強(qiáng)效及針對(duì)性地殺死腫瘤細(xì)胞[3]。目前的臨床研究顯示：在HER-2 陽(yáng)性晚期乳腺癌治療中，T-DM1 可應(yīng)用于HER-2 陽(yáng)性局部晚期乳腺癌的新輔助治療和晚期乳腺癌的解救治療，T-DM1 的抗腫瘤活性效果好，且毒副反應(yīng)少。2022 年CSCO 指南推薦將T-DM1 作為既往接受過(guò)抗HER-2 治療失敗的HER-2 陽(yáng)性乳腺癌的首選治療方案。本文綜述了T-DM1 的研究背景及理念、T-DM1的作用機(jī)制、逆轉(zhuǎn)耐藥的機(jī)制及不良反應(yīng)，旨在協(xié)助指導(dǎo)T-DM1 的臨床應(yīng)用。

1 抗體-藥物偶聯(lián)物藥物的研究理念

1913 年，德國(guó)免疫學(xué)家PaulEhrlich 提出將毒性藥物選擇性地靶向遞送至微生物或腫瘤細(xì)胞的概念。曲妥珠單抗可以靶向阻斷癌細(xì)胞的增長(zhǎng)通路，通過(guò)抗體依賴(lài)細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒性效應(yīng)（ADCC）激活免疫反應(yīng)殺傷腫瘤細(xì)胞。曲妥珠單抗針對(duì)HER 家族中HER-2 的靶點(diǎn)通過(guò)產(chǎn)生人源化抗體IgG1起到抗腫瘤作用，在解救性治療中，抗HER-2 靶向治療可以顯著改善轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者的預(yù)后[4]。在輔助治療中，曲妥珠單抗已經(jīng)成為HER-2 陽(yáng)性可手術(shù)乳腺癌的標(biāo)準(zhǔn)治療方案。新型藥物研制中將靶向藥物與細(xì)胞毒性藥物偶聯(lián)，可以靶向性地將細(xì)胞毒性藥物作用在腫瘤細(xì)胞中，具有高效精準(zhǔn)的抗腫瘤作用[5]。抗體- 藥物偶聯(lián)物（ADC）將抗體高度靶向性地與小分子強(qiáng)力細(xì)胞毒力相結(jié)合，在循環(huán)系統(tǒng)中不裂解。ADC 藥物靶向針對(duì)腫瘤細(xì)胞，與細(xì)胞表面表達(dá)的抗原結(jié)合后，在胞內(nèi)降解，在胞內(nèi)發(fā)揮作用，使得在局部有很高的藥物濃度，可以高效精準(zhǔn)殺傷腫瘤細(xì)胞。

ADC 藥物的研制過(guò)程中，曲妥珠單抗是第一個(gè)批準(zhǔn)上市的應(yīng)用在急性粒細(xì)胞白血病治療的抗體藥物。吉妥單抗（Mylotarg）屬于偶聯(lián)細(xì)胞毒性藥物，其在Ⅲ期臨床試驗(yàn)中被發(fā)現(xiàn)有致命的毒性[6]。吉妥單抗臨床應(yīng)用中毒性大的原因在于吉妥單抗偶聯(lián)的細(xì)胞毒性藥物對(duì)腫瘤的靶向性不強(qiáng)，定位率差，部分還未進(jìn)入腫瘤細(xì)胞內(nèi)就提前釋放，連接體(Linker) 不穩(wěn)定，在循環(huán)系統(tǒng)中更早的釋放藥物，導(dǎo)致藥物的毒性較大。但第一代ADC 藥物的局限性為新型藥物的研發(fā)提供了方向。研究的方向是去選擇更穩(wěn)定的連接體和更合適的靶標(biāo)，保證ADC 藥物在循環(huán)系統(tǒng)中的穩(wěn)定，在進(jìn)入腫瘤細(xì)胞后才釋放細(xì)胞毒性藥物發(fā)揮抗腫瘤作用是關(guān)鍵[7]。

ADC 藥物的結(jié)構(gòu)要求是ADC 藥物作為抗體需要有與抗原結(jié)合的位點(diǎn)，以靶向特異性抗原的單克隆抗體、高親和力和半衰期長(zhǎng)的IgG 分子，其中IgG1亞型具有相對(duì)強(qiáng)的抗體依賴(lài)細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒性效應(yīng)。曲妥珠單抗與DM1 偶聯(lián)后仍然保持原有的抗HER-2 靶向治療效應(yīng)，其間需要一個(gè)連接體，在循環(huán)系統(tǒng)中穩(wěn)定不裂解，僅在靶向細(xì)胞中裂解，釋放毒素，產(chǎn)生高效的細(xì)胞毒性。曲妥珠單抗的問(wèn)世，為ADC 藥物提供了很好的載體。恩美曲妥珠單抗(T-DM1) 是曲妥珠單抗- 連接頭- 微管抑制劑（細(xì)胞毒性藥物）組成的抗體- 藥物偶合物。T-DM1 的抗腫瘤作用既有靶向藥物的針對(duì)性，又有細(xì)胞毒性藥物高抗腫瘤活性的優(yōu)勢(shì)。T-DM1 具有合適的藥物抗體比(DAR)，即每個(gè)抗體上鏈接的細(xì)胞毒性藥物的個(gè)數(shù)一般是26 個(gè)。有研究指出，DAR 越大，ADC 藥物的代謝速率越高，半衰期越短，全身毒性也越高。合適的DAR 是保證ADC 藥物低毒高效的重要機(jī)制[8-9]。

2 T-DM1 的作用機(jī)制

T-DM1 的四步抗腫瘤機(jī)制為結(jié)合、內(nèi)吞、降解、釋放DM1[10]。體外實(shí)驗(yàn)的結(jié)果表明，DM1 與微管蛋白結(jié)合后，可抑制有絲分裂中微管蛋白和組成微管的微管蛋白二聚體的動(dòng)態(tài)平衡，促進(jìn)DNA 解聚，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡[11]，可以克服曲妥珠單抗的局限性。與HER-2 表面抗原的親和力方面，T-DM1 與曲妥珠單抗類(lèi)似。其靶向性地與HER-2 區(qū)域受體結(jié)合后，通過(guò)細(xì)胞內(nèi)吞作用進(jìn)入腫瘤細(xì)胞內(nèi)，在胞內(nèi)的溶酶體中被蛋白酶降解，使得細(xì)胞毒性藥物DM1 暴露釋放，從而引發(fā)腫瘤細(xì)胞死亡[12]。相較于之前的靶向偶聯(lián)化療藥物，T-DM1 的獨(dú)特之處在于有穩(wěn)定性較強(qiáng)的硫醚連接體，可最小化DM1 在循環(huán)系統(tǒng)中的裂解釋放，從而可減小循環(huán)系統(tǒng)中的不良反應(yīng)[13], 直到與HER-2表面抗原結(jié)合，被內(nèi)吞后在胞內(nèi)溶酶體的降解作用下才釋放游離DM1，從而在腫瘤細(xì)胞內(nèi)發(fā)揮細(xì)胞毒性藥物的抗腫瘤作用。

3 臨床研究

2012 年ASCO 首次報(bào)道的EMILIA 試驗(yàn)是T-DM1首個(gè)Ⅲ期研究，目的在于評(píng)價(jià)對(duì)比T-DM1 與拉帕替尼聯(lián)合卡培他濱進(jìn)行晚期一線治療的安全性和有效性。結(jié)果表明，在安全性方面，T-DM1 組3 ～4 級(jí)的毒副反應(yīng)發(fā)生率低，患者的總體耐受性良好[14]。Ⅱ期TDM4450g 研究報(bào)告顯示T-DM1 的臨床療效優(yōu)于單藥化療聯(lián)合抗HER-2 的靶向治療。亞組研究中顯示，發(fā)生腦轉(zhuǎn)移的患者，其DFS 和OS 可明顯延長(zhǎng)[15]。2018 年的一項(xiàng)研究[16]中為新輔助治療后未達(dá)到pCR 的HER-2 陽(yáng)性早期乳腺癌患者進(jìn)行后續(xù)分組優(yōu)化治療, 分別予以14 個(gè)周期的T-DM1 或曲妥珠單克隆抗體輔助治療。該研究結(jié)果顯示:TDM1 可使患者3 年無(wú)侵襲性疾病生存率提高11.3%，使腫瘤侵襲風(fēng)險(xiǎn)降低50%。這提示，T-DM1 對(duì)HER-2 陽(yáng)性早期乳腺癌患者也具有重要價(jià)值。對(duì)于PIK3CA 突變的患者，TDM1 在其早期乳腺癌中的療效不受影響[17]。ADC 藥物能逆轉(zhuǎn)耐藥的機(jī)制：針對(duì)HER-2 基因的靶向中，PI3K/AKT 通路發(fā)揮重要的作用。既往研究顯示，抑制PI3K/AKT 信號(hào)通路的表達(dá)能抑制腫瘤細(xì)胞的增殖，而AKT 的磷酸化是通路信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的主要方式。PIK3CA 突變AKT 通路受損使得單純靶向治療效果差，可導(dǎo)致抗HER-2 治療的失敗[12]。AKT 旁通路激活使得抗HER-2 治療的效果差，在PI3K/AKT 通路突變患者中，在HER-2 的表達(dá)很好的亞組中，抗HER-2 的效果依然較差。T-DM1 能逆轉(zhuǎn)耐藥是因?yàn)門(mén)-DM1 靶向結(jié)合后，細(xì)胞毒性藥物內(nèi)吞發(fā)揮殺傷作用可以不受PI3K/AKT 通路的影響，從而能逆轉(zhuǎn)抗HER-2 治療的耐藥性[18]。抗HER-2 治療的耐藥機(jī)制可能存在PIKCA 突變，T-DM1 的作用機(jī)制提示能逆轉(zhuǎn)耐藥，T-DM1 的敏感性不會(huì)對(duì)獲得性PIKCA 突變的人群產(chǎn)生療效的影響[12]。TDM1 克服PIK3CA 突變使得ORR、DFS、OS 不受影響。T-DM1 對(duì)細(xì)胞周期有明顯的G2/M 期阻滯作用，導(dǎo)致T-DM1 具有明顯的殺傷作用[19]。

4 ADC 藥物的不良反應(yīng)

2010 年開(kāi)始的Ⅰ期臨床試驗(yàn)TDM3569 顯示T-DM1 最常見(jiàn)的不良反應(yīng)為血液學(xué)毒性（如血小板減少、貧血）及消化系統(tǒng)的毒性（如轉(zhuǎn)氨酶升高、乏力以及嘔吐）。關(guān)于T-DM1 不良反應(yīng)的薈萃分析顯示，最常見(jiàn)的不良反應(yīng)為乏力（46.4%）、惡心（43%）、血小板減少（32.2%）。3 ～4 級(jí)嚴(yán)重不良反應(yīng)中最常見(jiàn)的為血液學(xué)毒性中的血小板減少（11%）和肝功能受損〔血清轉(zhuǎn)氨酶升高（43%）〕。部分患者會(huì)出現(xiàn)間質(zhì)性肺?。↖LD），＞2 級(jí)ILD 患者建議接受糖皮質(zhì)激素治療[20]。多中心研究顯示了T-DM1 在治療HER-2陽(yáng)性轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者中的安全性和藥代動(dòng)力學(xué)特征。2019 年公布的大樣本相關(guān)毒副反應(yīng)的研究數(shù)據(jù)顯示，T-DM1 使用后出現(xiàn)的嚴(yán)重不良反應(yīng)主要是血液學(xué)毒性，表現(xiàn)為血小板減少和貧血[7]。

5 總結(jié)與展望

基于目前的治療，乳腺癌患者面臨耐藥或無(wú)應(yīng)答的情況，新型抗癌藥物的研制能進(jìn)一步提高乳腺癌患者的預(yù)后。T-DM1 作為新型抗體- 藥物偶聯(lián)物，具有曲妥珠單抗的生物靶向性，可特異性地將強(qiáng)效抗微管化療藥物DM1 釋放在HER-2 陽(yáng)性的腫瘤細(xì)胞中，進(jìn)一步改善了HER-2 陽(yáng)性乳腺癌患者的預(yù)后，提高這類(lèi)患者的療效。目前的臨床研究顯示，在HER-2陽(yáng)性晚期乳腺癌患者的治療中，T-DM1 可作為既往接受過(guò)抗HER-2 治療失敗后的HER-2 陽(yáng)性乳腺癌的首選治療方案，一線治療中腫瘤客觀緩解率能達(dá)到60% 以上，部分患者對(duì)治療低反應(yīng)使得對(duì)T-DM1 的耐藥機(jī)制及作用的信號(hào)通路等問(wèn)題仍需要進(jìn)一步研究。臨床研究顯示：對(duì)于HER-2 陽(yáng)性乳腺癌患者，T-DM1 在輔助治療和新輔助治療中都具有重要價(jià)值，且毒副反應(yīng)較小，部分對(duì)曲妥珠單抗會(huì)存在治療耐藥，但T-DM1 能逆轉(zhuǎn)抗HER-2 治療的耐藥性。目前T-DM1 對(duì)HER-2 陽(yáng)性乳腺癌及其他實(shí)體瘤的治療及臨床試驗(yàn)都正在開(kāi)展，T-DM1 藥物的有效性及毒副反應(yīng)數(shù)據(jù)會(huì)更加完善，我們期待這能夠給HER-2 陽(yáng)性乳腺癌患者的治療提供更好的選擇。