慢性藥物性肝損傷研究現(xiàn)狀*

劉肄輝 郭 艷 徐 虹 馮 慧 陳凍伢

1.杭州市紅十字會醫(yī)院消化肝病科 (浙江 杭州，310003)2.杭州市第三人民醫(yī)院消化科

藥物性肝損傷(DILI)以急性多見，一般預(yù)后較好，但仍有相當(dāng)比例患者轉(zhuǎn)為慢性，發(fā)生肝硬化甚至肝癌的風(fēng)險增加，預(yù)后較差。目前對于慢性DILI的時間定義仍存在爭議，對慢性DILI的流行病學(xué)、危險因素、預(yù)測指標(biāo)等仍存在諸多未知，本文對目前的研究現(xiàn)狀作一綜述。

1 慢性DILI定義

慢性DILI定義為：DILI發(fā)生6個月后，血清ALT、AST、堿性磷酸酶(ALP)及總膽紅素(TBil)仍持續(xù)異常，或存在門靜脈高壓或慢性肝損傷的影像學(xué)和組織學(xué)證據(jù)。但目前對慢性DILI的時間定義尚存在爭議，1990年國際醫(yī)學(xué)組織理事會(CIOMS)時間定義是3個月，2009年美國DILI網(wǎng)絡(luò)前瞻隊列研究采用6個月的慢性DILI定義標(biāo)準(zhǔn)[1]，2014年美國胃腸病學(xué)會(ACG)對慢性DILI時間定義為6個月，2016年西班牙DILI注冊系統(tǒng)的前瞻性研究采用12個月的慢性DILI定義標(biāo)準(zhǔn)[2]，我國2015年《DILI診治指南》[3]和2016年《中草藥相關(guān)肝損傷臨床診療指南》[4]均推薦6個月標(biāo)準(zhǔn)，2019年最新歐洲指南定義為12個月[5]。

從3、6、12個月體現(xiàn)了對慢性DILI認(rèn)識的加深，近年來6個月與12個月的爭議體現(xiàn)了慢性DILI的復(fù)雜性，由于時間定義的不同，直接影響臨床研究病例納入標(biāo)準(zhǔn)，導(dǎo)致慢性DILI的發(fā)生率存在較大差異。時間定義統(tǒng)一，才有利于慢性DILI的流行病學(xué)等研究。

2 慢性DILI流行病學(xué)

DILI以急性多見，但研究發(fā)現(xiàn)DILI也可能轉(zhuǎn)變?yōu)槁裕墨I(xiàn)報告的DILI慢性化幾率差異很大(3.4%～39.0%)[2]，可能與慢性DILI時間定義標(biāo)準(zhǔn)不同、樣本量等有關(guān)。美國DILI網(wǎng)絡(luò)前瞻隊列研究結(jié)果顯示660例研究樣本中慢性化比例為18.9%[1]。西班牙DILI注冊系統(tǒng)的前瞻性研究對298例患者隨訪1年，慢性化比例為8.0%[2]。我國2019年的一項多中心研究認(rèn)為13.0% DILI發(fā)展為慢性[6]。Zhu等[7]的研究中140例DILI患者33例轉(zhuǎn)為慢性，慢性化率為23.6%。陳琦琪等[8]研究74例DILI患者17例(22.97%)進(jìn)展為慢性。紀(jì)童童等[9]的研究中183例DILI患者慢性DILI占24.6%。王麗蘋等[10]收集73例DILI患者，分別應(yīng)用6個月和12個月兩種診斷標(biāo)準(zhǔn)，兩種標(biāo)準(zhǔn)慢性化比例分別為89%和70%，差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

上述研究采用的慢性DILI時間定義不相同，多數(shù)研究樣本量較小，所以數(shù)據(jù)可比性低，需要國內(nèi)外統(tǒng)一共識，開展多中心大樣本研究，以獲得國內(nèi)外慢性DILI可靠的流行病學(xué)數(shù)據(jù)。

3 DILI慢性化危險因素

隨著慢性DILI發(fā)病率逐漸增高，了解慢性DILI的臨床特征及相關(guān)危險因素，充分認(rèn)識DILI慢性化特點，對早期診斷、及時處理尤其重要。但目前對于慢性DILI危險因素研究較少，為數(shù)不多的文獻(xiàn)主要集中在年齡及性別。

3.1 年齡 目前，全球尚沒有老年慢性DILI數(shù)據(jù)，美國DILI網(wǎng)絡(luò)登記平均年齡52.6歲。Zhu等[7]報道中國住院DILI患者的年齡在50歲以上，西班牙DILI網(wǎng)絡(luò)研究人群的平均年齡為63歲[2]，但是上述研究尚不能證實50歲以上老年人群是慢性DILI危險因素，只是理論上認(rèn)為年齡可能是慢性DILI的高危因素。

3.2 性別 Medina-Caliz等[2]認(rèn)為女性尤其是老年女性具有更高的DILI慢性化傾向；紀(jì)童童等[9]研究認(rèn)為慢性DILI中女性患者比例更高。有研究認(rèn)為性別、更年期與DILI炎癥和損傷的各種特征有關(guān)[11]。因此，處于或即將進(jìn)入更年期的女性DILI患者可能有患慢性DILI的風(fēng)險[12]。

目前對于慢性DILI的高危因素尚不明確，即使對于急性DILI高齡及女性也未能確定為高危因素，相關(guān)研究結(jié)論不盡相同，但以上研究提示我們需注意年齡、性別、飲酒、基礎(chǔ)肝病等因素，是否影響DILI慢性化值得密切關(guān)注。

4 慢性DILI的預(yù)測指標(biāo)

目前DILI的診斷及預(yù)后缺乏準(zhǔn)確客觀的實驗指標(biāo)，對DILI慢性化標(biāo)志更為缺乏。

4.1 血清生化指標(biāo) 2016年西班牙DILI網(wǎng)絡(luò)研究認(rèn)為急性DILI發(fā)病后第2個月，ALP>1.1×ULN 和血清TBil>2.8×ULN 可以預(yù)測慢性DILI發(fā)生[2]。2019年歐洲肝臟研究學(xué)會(EASL)發(fā)布的DILI指南認(rèn)為DILI發(fā)病后第2個月TBil和ALP仍持續(xù)升高，應(yīng)作為慢性DILI的標(biāo)志[5]。陳琦琪等[8]研究認(rèn)為基線TBil、DBil和TBA是DILI慢性化的獨立預(yù)測指標(biāo)。紀(jì)童童等[9]研究認(rèn)為ALT、PLT 可能是DILI 慢性化的獨立預(yù)測指標(biāo)。Martinez等[13]認(rèn)為潛伏期長的DILI 患者較潛伏期短的患者更易發(fā)展為慢性DILI。Zhu等[7]研究認(rèn)為TBil從峰值下降到一半水平的時間間隔是慢性DILI的獨立危險因素。

血清生化指標(biāo)具有簡便快捷的特點，目前認(rèn)為臨床常用肝損傷標(biāo)志如血清TBil、ALT、AST等對慢性DILI的診斷具有重要意義，但其預(yù)測價值需進(jìn)一步觀察。

4.2 新的生物標(biāo)志物 國內(nèi)外研究者通過基礎(chǔ)研究和臨床試驗不斷探索，試圖篩選出更加可靠的生物標(biāo)志物作為DILI臨床風(fēng)險信號，與日常診療常用的生化指標(biāo)、病理檢測等DILI風(fēng)險信號相比，這些生物標(biāo)志物的特異性更好，靈敏度更高，預(yù)測能力更強，更有利于及早識別肝損傷及其不良結(jié)局進(jìn)展。近年報道多種新的與DILI相關(guān)的血清學(xué)、生化學(xué)和組織學(xué)生物標(biāo)志物，如可用于早期發(fā)現(xiàn)DILI的生物標(biāo)志物：高遷移率族蛋白1(HMGB1)、miRNA-122、線粒體基質(zhì)酶谷氨酸脫氫酶(GLDH)等。從目前的研究來看，可用于預(yù)測DILI慢性化的生物標(biāo)志物有角蛋白(K18)、巨噬細(xì)胞集落刺激因子受體1(MCSFR1)、骨橋蛋白(OPN)等。

K18是一種在上皮細(xì)胞中表達(dá)的中間絲蛋白，負(fù)責(zé)細(xì)胞結(jié)構(gòu)和完整性。K18約占總肝蛋白的5%，在多種肝病中可升高，如非酒精性脂肪性肝炎、丙型肝炎以及對乙酰氨基酚(APAP)中毒性肝損傷[14]。K18的預(yù)后效用也在臨床DILI和急性肝損傷中得到證實，在APAP用藥過量后出現(xiàn)急性肝損傷的患者中K18絕對水平的升高與預(yù)后有關(guān)[15]，K18可作為DILI重癥化的預(yù)測標(biāo)志物，能夠及早識別急性DILI患者發(fā)生死亡等不良結(jié)局的風(fēng)險[16,17]。MCSFR1與肝病免疫炎癥活化密切相關(guān)，血清/血漿水平可作為炎癥相關(guān)肝病的預(yù)后指標(biāo)[18,19]，K18及MCSFR1等評估病情發(fā)展或慢性化準(zhǔn)確性更高[20，21]。嚴(yán)重肝損傷患者血清中可檢測到OPN水平升高，血清OPN水平升高與預(yù)后不良相關(guān)，肝細(xì)胞是向肝星狀細(xì)胞發(fā)送OPN和HMGB1信號的主要來源，從而促進(jìn)膠原-1的生成，OPN是HMGB1的上游，兩者都在肝纖維化的發(fā)病機制中發(fā)揮重要作用[22,23]。有研究認(rèn)為與miR-122相比，GLDH與ALT的相關(guān)性更好，K18、OPN和MCSFR1水平與肝臟相關(guān)的死亡/移植的相關(guān)性最好；K18、OPN和MCSFR1是預(yù)測急性DILI事件預(yù)后的潛在因子，在大型前瞻性研究中對這些生物標(biāo)志物的系列評估將有助于進(jìn)一步描述它們在DILI診斷和管理中的作用。美國食品和藥物管理局和歐洲藥品管理局鼓勵在藥物注冊試驗中探索性使用選定的生物標(biāo)志物，并進(jìn)一步開發(fā)K18、OPN和MCSFR1作為潛在的診斷或預(yù)測DILI生物標(biāo)志物[24]。

理論上，上述生物標(biāo)志物對肝損傷的預(yù)測能力均優(yōu)于臨床常用的生化指標(biāo)，但仍然缺乏大樣本的研究證據(jù)，將來能否推廣應(yīng)用于臨床，還有待深入研究加以驗證，尤其是臨床數(shù)據(jù)的支撐。

5 慢性DILI的治療

急性DILI一般通過停用可疑藥物，使用護(hù)肝藥物后多數(shù)可治愈。同急性DILI不同，慢性DILI可能需要糖皮質(zhì)激素和(或)硫唑嘌呤等免疫抑制劑治療。有研究認(rèn)為對于ALT>10×ULN或ALT>5×ULN和TBil>2×ULN的慢性DILI患者，可考慮使用糖皮質(zhì)激素，關(guān)于慢性DILI患者糖皮質(zhì)激素治療的RCT研究中，慢性DILI患者對糖皮質(zhì)激素反應(yīng)良好[25]。紀(jì)童童等[9]也認(rèn)為慢性DILI可能更需要糖皮質(zhì)激素等免疫抑制治療。但相關(guān)研究較少，尚未形成共識，需深入研究。

6 結(jié)語與展望

目前盡管對DILI的慢性化有了一定認(rèn)識，但重視程度不夠，許多基礎(chǔ)工作存在巨大不足，隨著DILI發(fā)病率的升高，慢性DILI的發(fā)病率也必然升高，需要我們加強對慢性DILI的認(rèn)知，掌握國內(nèi)慢性DILI特點，時間定義不統(tǒng)一，流行病學(xué)無確切數(shù)據(jù)，給慢性DILI研究均帶來很大困擾，DILI慢性化高危因素及發(fā)病機制不明確，治療方案的不明確，亟需多中心大樣本的深入研究。由于病例分散、確診困難等原因也一定程度上限制了慢性DILI的研究。是否可以先對某類相對集中的DILI進(jìn)行研究，再以點帶面深入研究，比如我國抗結(jié)核DILI患者較多，可以先對其進(jìn)行觀察，再擴(kuò)展至其他藥物，探討其共性和個性的問題。