肝性腦病“四步曲”防治策略的構(gòu)建與實踐*

石清蘭 黃祖鴻 柏文婕 王 娜 王 萌 姚 春 莫展進 毛德文△

1.廣西中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院肝病科 (廣西 南寧，530023) 2.廣西中醫(yī)藥大學(xué)

肝性腦病(HE)是由肝功能不全和(或)門-體分流引起的腦功能障礙綜合征[1]，是肝硬化、肝衰竭等終末期肝病的嚴重并發(fā)癥。筆者曾針對肝衰竭發(fā)病機制提出了“毒濁致病”學(xué)說，認為肝衰竭的致病因素可歸納為“毒”“瘀”“痰”“虛”等，主病位在肝，橫連于脾，上行于腦及心包，下涉于腎，血脈受損，三焦俱病[2]，創(chuàng)建了1套以解毒化瘀溫陽法為技術(shù)核心的重建肝衰竭免疫平衡的臨床防治新方案[3,4]。受其啟發(fā)，筆者團隊針對HE構(gòu)建了“濁毒致病”新學(xué)說及HE“四步曲”防治策略，應(yīng)用于臨床，獲效頗豐，現(xiàn)報道如下。

1 HE發(fā)病“四步曲”的基本內(nèi)涵

HE的疾病進程可概括為“四步曲”。第一步：原發(fā)基礎(chǔ)疾病，指肝衰竭、肝癌、肝硬化、重度慢性肝炎、外科手術(shù)創(chuàng)傷等肝臟基礎(chǔ)疾病。該階段的中醫(yī)致病因素是導(dǎo)致原發(fā)肝臟基礎(chǔ)疾病的“毒”“瘀”“痰”“虛”等，“濁邪”未成，未見上擾神明或蒙蔽清竅之候。第二步：HE前驅(qū)期，該階段特點是“毒”“瘀”“痰”“虛”等致病因素仍占主導(dǎo)地位，“濁邪”始生，可出現(xiàn)輕微神志癥狀，但程度尚淺，狂、躁、昏等毒盛之證尚未出現(xiàn)。第三步：HE典型發(fā)作期，該階段“濁”“毒”俱盛，乘心竄腦，狂、躁、昏俱備。第四步：HE恢復(fù)期，指的是HE患者得到有效、及時的治療后神志好轉(zhuǎn)階段，其時“濁毒”已散，但諸臟皆受濁毒侵襲而致機能減退，“濁毒”仍可復(fù)生再聚為患。

2 HE“濁毒致病”學(xué)說

HE神志異常與“心”“腦”有密切的關(guān)系，可以概括為神明受擾和清竅蒙蔽二端。“濁者，不清也”，濁蒙清竅，清陽之氣不能上達則易發(fā)神昏，故蒙神蔽竅者以“濁”邪為首?！皾帷辈皇且环N獨立存在的致病因素，而是人體亞健康或疾病狀態(tài)過程中所產(chǎn)生的一種病理產(chǎn)物?！皾帷毙岸嘣凇皾瘛薄疤怠薄梆觥薄疤摗钡幕A(chǔ)上兼夾衍生，一旦產(chǎn)生相兼為病，一者加重病情，二者可向壞證/變證轉(zhuǎn)化，也就是并發(fā)癥的產(chǎn)生或向其他臟腑轉(zhuǎn)變，甚至諸臟同病，危及生命。清代著名醫(yī)家尤在涇稱 “毒者，邪氣蘊結(jié)不解之謂也”，指的是濁邪留滯體內(nèi)，由微至盛而成“濁毒”。“濁毒”充斥三焦，可通過阻礙氣機、阻滯血脈、蒙蔽神竅等3條途徑誘發(fā)HE。由此筆者凝煉出HE發(fā)病的“濁毒致病”學(xué)說，認為“濁毒”是HE的主要致病因素，HE主病位在心、腦，始發(fā)于肝，涉及肺、脾、腎等臟，其病因病機為肝失疏泄、肺失宣降、腎失氣化、脾失健運、心脈痹阻，致“濕”“瘀”“痰”“虛”由內(nèi)而生，日久諸邪釀“濁”成“毒”，上擾神明或閉阻清竅，發(fā)為HE。其中肺為氣機之樞紐，肺失宣降則氣機阻遏、血脈阻滯而致痰(瘀)濁等蒙神閉竅，始見HE。

3 肺失宣肅是“濁毒”產(chǎn)生的重要途徑，為HE發(fā)病的關(guān)鍵環(huán)節(jié)

3.1 肺司宣降、吸清呼濁在防治HE發(fā)病中的基礎(chǔ)作用 肺失宣降是“濁毒”的主要來源。從肺論治肝、腦疾病古今有之?！端貑枴た日摗分赋? “再者目黃，白睛黃也，與肺有關(guān)”。《傷寒論》中以茵陳蒿湯治療黃疸，其方中山梔子歸心、肝、肺、胃經(jīng)，輕清上行，宣瀉肺火從外而解。仲景治黃的麻黃連軺赤小豆湯、梔子柏皮湯均取開宣肺氣，透達郁熱之義?？盗际J為慢加急性肝衰竭常見由肝病導(dǎo)致“中傷脾胃”或“上干心肺”[5]。趙海濱[6]提出從肺論治腦病，認為肺氣的宣發(fā)和肅降調(diào)節(jié)著腦的生理功能。筆者團隊治療肝性腦病的一個關(guān)鍵性的創(chuàng)新是重視肺氣宣降之吸清呼濁功能，認為肺司宣降在肝性腦病的防治過程中發(fā)揮作用與肺的2個生理功能、特性相關(guān)：第一，肺氣通調(diào)水道?！端貑枴そ?jīng)脈別論》中提到：“飲入于胃……上歸于肺，通調(diào)水道，下輸膀胱”，《證治匯補·痰證》云“脾為生痰之源，肺為貯痰之器”，均闡明肺通調(diào)水道對于人體正常水液代謝及防止生濕釀痰化濁中的重要作用。第二，肺主治節(jié)，朝百脈，助心行血。肺氣通過其吸清呼濁、宣發(fā)肅降，推動和調(diào)節(jié)血液運行。肺宣發(fā)肅降失常，肺氣推動不力，血流緩慢而成瘀，阻滯氣機，凝液為痰，日漸濃稠而成痰濁，痰(瘀)濁流竄，蒙蔽心包、清竅而見神志改變。

3.2 肺失宣降是HE發(fā)病過程中聯(lián)系諸臟腑病變的重要紐帶 現(xiàn)代醫(yī)學(xué)就HE發(fā)病提出了“肝-腸-腦軸”學(xué)說，認為HE與腸道功能紊亂及腸道微生物群失調(diào)密切相關(guān)，且受神經(jīng)系統(tǒng)的支配與調(diào)節(jié)，肝、腸、腦在肝性腦病的發(fā)病中相互作用，相互制約[7,8]。筆者團隊認為，中醫(yī)肺失宣降亦是此軸中極其重要的一個環(huán)節(jié)。肺為諸臟之長，與主管神志的心、腦密切相關(guān)。肺臟通過經(jīng)絡(luò)相連、陰陽相應(yīng)、五行相關(guān)三方面與心、腦二臟共同作用，在HE的發(fā)病中扮演重要角色。明代秦景明將昏迷病因歸結(jié)為“熱急生痰，上熏心肺，神識昏迷”，肺與大腸相表里，大腸毒熱犯肺，肺金之氣太過，不受心火的制約，反乘旺心火，火熱擾神而見神明失守；若肝失條達，肝強則脾弱，脾運化失職，水濕痰濁內(nèi)生，阻滯氣機，日久化熱，與陽明燥屎互結(jié)成陽明腑實[9]，循肺脈上擾于肺，影響肺之宣肅；肺氣不利，則吸清呼濁、通調(diào)水道、助心行血等功能失調(diào)，瘀、痰、濁內(nèi)生并上蒙心包及清竅而發(fā)為HE。

3.3 “肺腎”母子互病是HE的重要病理基礎(chǔ) 肺腎相互滋生，在人體水液代謝中至關(guān)重要。腎為主水之臟，肺為“水之上源”，肺的宣發(fā)肅降和通調(diào)水道，有賴于腎的蒸騰氣化；而腎的主水功能，亦有賴于肺的宣發(fā)肅降和通調(diào)水道。腎藏精主骨充髓，髓藏于腦，故肺腎相生實質(zhì)上是肺腦相生。肺失宣肅，水濕不得宣化，必累及于腎，阻遏腎陽，腎陽蒸騰不力，濕濁無以消散，循脈上蒙腦竅而致HE。

4 基于“濁毒”致病學(xué)說構(gòu)建的HE“四步曲”防治策略

4.1 第一步曲 HE第一步曲的防治是針對導(dǎo)致HE的原發(fā)基礎(chǔ)疾病。此階段治療主要根據(jù)原發(fā)疾病的“濕”“瘀”“痰”“虛”諸邪的側(cè)重點不同予以迎頭痛擊，防止“濕”“瘀”“痰”“虛”等日久生濁，或令邪有出路，凸顯“未病先防、既病防變”的重要性。治療手段主要予“化濕”“祛痰”“化瘀”“補虛”等法從源頭上遏制濁的產(chǎn)生，防范HE。

4.2 第二步曲 此階段患者HE開始氤氳，“濁邪”已初成，濁擾心神、蒙蔽清竅，但其邪尚輕，癥狀隱匿，易于化解。筆者團隊研發(fā)的六味醒神顆粒由石菖蒲、茯神各20 g，膽南星6 g，枇杷葉、白術(shù)各15 g，法半夏10 g組成，方中膽南星清三焦流竄之濁邪；枇杷葉清上焦?jié)釟猓皇牌?、半夏、茯神清中上二焦之濁，以化中焦之濁為主；白術(shù)化中焦之濁。全方清肺健脾平肝，從三焦分消濕濁，能調(diào)節(jié)腸道菌群，降低血氨和內(nèi)毒素水平，糾正HE[10]。其用枇杷葉清肺平肝充分體現(xiàn)了治療HE重視肺氣宣降的學(xué)術(shù)觀點。

4.3 第三步曲 HE典型發(fā)作期，“濁毒”俱蕃，狂、躁、昏俱現(xiàn)。此階段患者神志昏迷、狂燥，難以口服藥物治療，故以通腑開竅、解毒化濁為法，以冀“濁毒”之邪從大便而下。筆者團隊發(fā)現(xiàn)與乳果糖治療相比較，優(yōu)化的大黃煎劑(大黃、烏梅各30 g)保留灌腸技術(shù)治療A型肝性腦病能顯著縮短患者清醒時間，有效降低血清氨水平[11]。

4.4 第四步曲 HE恢復(fù)期，“濁毒”已散，然諸臟皆受“濁毒”侵襲而致功能衰退，治療以補益臟腑、調(diào)整陰陽、行氣化濁為主，防止“濁毒”去而復(fù)聚。筆者團隊將治療陰黃的溫陽化瘀退黃方與六味醒神顆粒合用于HE第四步曲的防治，取得了良好的臨床療效[4,10]。

5 驗案舉偶

患者，男，62歲，因“身目尿黃10天、發(fā)熱3天、昏迷1天”入院，癥見：昏迷，二便失禁，身目尿黃，發(fā)熱，體溫39.5℃。有乙型肝炎肝硬化病史，3天前有感冒誘因。查體：舌紅，苔黃膩，脈滑數(shù)。檢測：血氨285 μmol/L，TBil 386.5 μmol/L，DBil 254.7 μmol/L，PT 25.3 s，PTA 38%，血常規(guī)：WBC 12.8×109/L，N% 85%，HGB 113 g/L，PLT 93×109/L。中醫(yī)診斷：肝厥—濁毒熾盛征，西醫(yī)診斷：①肝性腦病，②慢加急性肝衰竭。中醫(yī)予大黃煎劑保留灌腸。3天后患者神志轉(zhuǎn)清，但仍反應(yīng)遲鈍、咳嗽、咳痰，痰白，無發(fā)熱，檢測：血氨92 μmol/L，TBil 276.5 μmol/L，DBil 164.6 μmol/L，PT 23.7 s，PTA 39%，WBC、N%正常。擬方六味醒神顆粒加宣肺化痰之品(橘紅10 g、杏仁5 g)，每日1劑，水煎內(nèi)服。3劑盡則患者查體反應(yīng)靈敏，舌黯淡，苔薄白，脈細，遂以溫陽化瘀退黃方加減(茵陳、薏米各30 g，赤芍、茯苓、枇杷葉各15 g，白術(shù)12 g，附片、干姜、葛根、法半夏、陳皮、枳實、竹茹各10 g，甘草5 g)，4周后復(fù)查：血氨75 μmol/L，TBil 143.2 μmol/L，DBil 73.4 μmol/L，PT 17.5 s，PTA 58%。

按語：患者起病見昏迷，發(fā)熱，舌紅，苔黃膩，脈滑數(shù)，辨證為濁毒致病，“濁”“毒”俱藩，病勢處于“第三步曲”，予大黃煎劑保留灌腸清熱通腑開竅；神志轉(zhuǎn)清后仍見反應(yīng)遲鈍，類似于“第二步曲”，予六味醒神顆粒加味以宣肺化濁，醒神開竅?；颊呱裰景Y狀消失后見舌黯淡，苔薄白，脈細，為陽虛證，乃肝病日久，耗傷脾腎陽氣，致陽不化濁，治以“第四步曲” 補益脾腎、溫陽化濁，祛瘀退黃為法，以鼓舞脾腎陽氣，調(diào)整陰陽，恢復(fù)臟腑功能。

6 小結(jié)及展望

HE“濁毒致病”學(xué)說由肝衰竭“毒濁致病”學(xué)說啟發(fā)而來，肝衰竭“毒濁致病”學(xué)說注重的是以毒化濁致虛，適宜于肝衰竭的分型、分期論治；“濁毒致病”學(xué)說側(cè)重的是由濁致毒，以“氣機、血脈、神竅“三不通為核心機制，主要是針對HE等嚴重并發(fā)癥的關(guān)鍵發(fā)病機理，并且創(chuàng)新性提出肺失宣降是HE發(fā)病的首道關(guān)隘以及肝性腦病“四步曲”中醫(yī)防治策略。該學(xué)說對原發(fā)基礎(chǔ)肝病演衍至肝性腦病一體化的發(fā)病機制、防治策略系統(tǒng)化及整體化起到了提綱挈領(lǐng)的作用，為構(gòu)建晚期肝臟疾病各種嚴重并發(fā)癥的中醫(yī)病機學(xué)說及診療方案提供了有益借鑒。