燕窩對(duì)不同周期女性潛在調(diào)控作用的研究進(jìn)展

張晨曦，林小仙，張維悅，王東亮,*，成向榮

1(江南大學(xué) 食品學(xué)院，江蘇 無(wú)錫，214122)2(北京小仙燉生物科技有限公司，北京，100000)

燕窩為雨燕科(Apodidae)金絲燕屬(Collocalia)中的6種金絲燕在繁殖季節(jié)時(shí)分泌出的唾液或唾液與它的羽毛凝結(jié)筑成的巢穴[1]，以馬來(lái)西亞、印度尼西亞、泰國(guó)為代表的東南亞國(guó)家盛產(chǎn)燕窩。燕窩在中國(guó)飲食文化中占據(jù)重要席位，在四大傳統(tǒng)名貴滋補(bǔ)佳品“燕、翅、鮑、參”中，燕窩位于榜首[2]。食用燕窩的歷史最早可以追溯到唐代。據(jù)《本草綱目拾遺》和《本草求真》等中醫(yī)典籍記載，燕窩可以滋陰潤(rùn)肺、益氣補(bǔ)中、化痰止咳，對(duì)肺結(jié)核、慢性腹瀉、肺部感染也有治療作用[3-4]。民間對(duì)于燕窩能夠改善膚色、提高免疫力、促進(jìn)生長(zhǎng)、提高注意力等說(shuō)法也廣為流傳[5]。上述宣稱都需要進(jìn)一步的科學(xué)證明和實(shí)驗(yàn)支持[6]，因此自20世紀(jì)90年代起開展了一系列與燕窩生物活性相關(guān)的研究，并積累了一定的文獻(xiàn)資料。目前關(guān)于燕窩活性作用和作用機(jī)制的研究，主要集中在抗流感病毒、免疫調(diào)節(jié)、提高智力和記憶、改善神經(jīng)退行性疾病、促進(jìn)細(xì)胞分化、抗氧化、改善心血管疾病等方面[7]。

從組分來(lái)看，燕窩是一種營(yíng)養(yǎng)成分比較全面的食物，平均蛋白質(zhì)含量為總干重的50%～55%，其次是碳水化合物、礦物質(zhì)和脂肪。燕窩中主要的碳水化合物為唾液酸(sialic acid，SA)，平均含量為10%，必需微量元素包括鈣、磷、鐵、鈉、鉀、碘，必需氨基酸包括苯丙氨酸、蛋氨酸、賴氨酸、亮氨酸、異亮氨酸、蘇氨酸、纈氨酸[8]。另外，還發(fā)現(xiàn)燕窩中存在類似表皮生長(zhǎng)因子(epidermal growth factor，EGF)活性物質(zhì)[9]和微量激素[7]。上述關(guān)鍵成分可能對(duì)大眾的一般健康均有益處，例如，中醫(yī)認(rèn)為食用燕窩利于老年人補(bǔ)腎、健胃、清痰，有助于兒童提高免疫力，增強(qiáng)成年男性的腎、肺功能?！堆喔C行業(yè)白皮書》顯示，2020年國(guó)內(nèi)燕窩消費(fèi)市場(chǎng)規(guī)模達(dá)到400億元人民幣左右，而消費(fèi)者中女性占了絕大部分[10]，女性對(duì)燕窩的鐘愛(ài)可能源自燕窩的美容、滋補(bǔ)和調(diào)理功效。但燕窩對(duì)女性、老年人、兒童等不同群體的益處仍需要更充足、有力的研究證據(jù)支撐，包括對(duì)其中物質(zhì)基礎(chǔ)和科學(xué)原理的探明。

現(xiàn)有文章或綜合燕窩的化學(xué)成分、生理功效、提取分離等方面[5, 7]，或聚焦防偽鑒別[11-12]、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)[13]、污染物[14]、某一特定功效[15]展開綜述。由于燕窩需求量和價(jià)格持續(xù)攀升，有必要科學(xué)、客觀地論證燕窩對(duì)人體健康的作用。因此，以“燕窩”/“edible bird* nest*”為檢索詞，從有關(guān)燕窩功效的研究性論文和綜述論文中，整理出與女性健康有關(guān)的內(nèi)容。從不同生理階段的角度(包括普通階段、備孕和孕產(chǎn)期、更年期)，歸納總結(jié)燕窩對(duì)女性這一特殊人群的潛在調(diào)控作用。以期為燕窩功能活性和藥理功效的探索以及相關(guān)產(chǎn)品的開發(fā)提供一定的參考價(jià)值。

1 對(duì)普通女性的潛在調(diào)控作用

燕窩調(diào)節(jié)皮膚健康和免疫功能的相關(guān)研究較多，由于上述功效對(duì)于年齡和性別沒(méi)有特殊的針對(duì)性，因此將其歸納為對(duì)普通女性的調(diào)控作用。

1.1 皮膚功能

皮膚覆蓋全身，是人體最大的器官，由緊密結(jié)合的表皮和真皮構(gòu)成。表皮由下至上分為4層：基底層、棘層、顆粒層和角質(zhì)層。角化細(xì)胞(或角質(zhì)形成細(xì)胞)在基底層增殖，然后角化或分化，從棘層遷移到角質(zhì)層。角質(zhì)形成細(xì)胞在皮膚屏障功能中發(fā)揮著重要作用，促進(jìn)角質(zhì)形成細(xì)胞增殖直接改善皮膚屏障功能[16]。顆粒層中的緊密連接蛋白是皮膚表皮的第二道屏障，關(guān)系到上皮屏障的形成和維持[17]?；谘喔C能影響表皮狀態(tài)和真皮結(jié)構(gòu)這一假設(shè)，研究人員展開了積極的探索。

目前采用細(xì)胞模型對(duì)燕窩可能的美白活性進(jìn)行綜合評(píng)價(jià)。WONG等[18]首先對(duì)燕窩模擬胃消化，復(fù)雜蛋白經(jīng)酸處理和蛋白酶解充分?jǐn)嗔殉呻亩?，同時(shí)將結(jié)合態(tài)SA釋放出來(lái)。在美白實(shí)驗(yàn)中，燕窩“消化”產(chǎn)物對(duì)B16細(xì)胞黑色素生成和酪氨酸酶的抑制程度高于“未消化”燕窩。另外，HepG2細(xì)胞模型也表明燕窩“消化”產(chǎn)物具有顯著的抗氧化能力，對(duì)H2O2引起的細(xì)胞氧化損傷具有保護(hù)作用[19]。FAN等[19]采用貢獻(xiàn)率分析法處理數(shù)據(jù)后，結(jié)果顯示燕窩酶解產(chǎn)物中蛋白成分對(duì)抗氧化活性的貢獻(xiàn)率達(dá)到85.87%，游離SA對(duì)抑制酪氨酸酶活性的貢獻(xiàn)率占63.43%，由此得出結(jié)論，燕窩蛋白肽和游離SA在減輕黑色素沉著上，分別主要發(fā)揮抗氧化和酪氨酸酶抑制活性。

為驗(yàn)證燕窩是否具有促進(jìn)皮膚保濕作用并探明可能的機(jī)制，LAI等[20]探究了角質(zhì)形成細(xì)胞HaCaT系中聚絲蛋白的表達(dá)。在皮膚表面，表皮角質(zhì)層通過(guò)自然保濕因子保持水分，超過(guò)70%的自然保濕因子由聚絲蛋白合成和衍生。經(jīng)酶解后的燕窩提取物在mRNA和蛋白水平上，顯著提高聚絲蛋白和聚絲蛋白-2的表達(dá)，且呈劑量依賴性。另外在原子力顯微鏡下，燕窩處理后的角質(zhì)形成細(xì)胞中保留有更多的液體樣物質(zhì)。在上游通路的調(diào)控方面，燕窩提取物通過(guò)介導(dǎo)p38-MAPK的磷酸化，以及激活轉(zhuǎn)錄因子GATA3、PPARα、PPARβ和PPAR γ的表達(dá)，調(diào)節(jié)聚絲蛋白分子的表達(dá)。經(jīng)鑒定和分析，N-乙酰神經(jīng)氨酸及分子質(zhì)量1.7 kDa的小肽對(duì)聚絲蛋白和聚絲蛋白-2的表達(dá)具有很強(qiáng)的誘導(dǎo)作用。

除了體外試驗(yàn)，也呈現(xiàn)了口服燕窩或其提取物對(duì)皮膚功能影響的報(bào)道。查圣華等[9]將燕窩與透明膠質(zhì)、膠原蛋白復(fù)配，研制了一款即食冰糖燕窩制品。受試者在食用最佳配方的制品30 d后皮膚含水量顯著提高，且顯著高于安慰劑對(duì)照組。然而，由于該制品還含有90 mg透明質(zhì)酸鈉，有人報(bào)道服用透明質(zhì)酸對(duì)皮膚水分有改善作用[21]，因此不能說(shuō)明完全是燕窩起到的調(diào)節(jié)作用。

在TERAZAWA等[17]開展的小型臨床試驗(yàn)中，5名女性受試者連續(xù)4周服用含70 mg燕窩酶解物的膠囊后，檢測(cè)其面部皮膚的角質(zhì)形成細(xì)胞。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，受試表皮的厚度沒(méi)有影響，但皮膚表面的水分流失減少。這可能與燕窩提取物促進(jìn)角化細(xì)胞緊密連接蛋白的表達(dá)有關(guān)，但細(xì)胞實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)的促進(jìn)角化和成纖維細(xì)胞的增殖作用沒(méi)有得到體現(xiàn)。另外，持續(xù)的水分流失被證明會(huì)改變皮膚表面，造成淺層皺紋和皮膚粗糙[22]。因此，燕窩酶解物降低皮膚失水可以解釋受試者淺層皺紋面積縮小這一發(fā)現(xiàn)。此外，在一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照的比較研究中，干預(yù)12周后燕窩組女性(43名)的皮膚皺紋值顯著低于安慰劑組(43名)。然而2組的皮膚彈性均下降，水分含量均上升，黑色素和紅斑指數(shù)均下降，不存在顯著差異[16]。

綜上所述，盡管體外試驗(yàn)表明燕窩可能對(duì)皮膚有多重的改善效果，但臨床實(shí)驗(yàn)結(jié)果揭露了其有限性。目前，燕窩中促進(jìn)皮膚健康的活性物質(zhì)還未得到準(zhǔn)確驗(yàn)證，但比較一致的看法認(rèn)為可能是SA、黏蛋白、活性肽和EGF樣活性物質(zhì)[3, 17]。采用抗EGF抗體結(jié)合Western blot分析，研究人員未從燕窩提取物中檢測(cè)到EGF，因此，起到促進(jìn)角化和成纖維細(xì)胞增殖的EGF樣活性物質(zhì)的具體成分仍未知[17]。合適的酶解手段能將難溶的大分子糖蛋白降解為可溶的小分子肽段，發(fā)現(xiàn)獲得的肽段具有特定的生物活性和更高的滲透、吸收潛力。目前多數(shù)體外試驗(yàn)和人群實(shí)驗(yàn)均采用燕窩酶解提取物，因此酶解法在未來(lái)可能是發(fā)現(xiàn)燕窩新型功能成分的一種手段。

1.2 免疫功能

在集體細(xì)胞免疫水平上，燕窩對(duì)T淋巴細(xì)胞[23]、B淋巴細(xì)胞[24]的活性有一定增強(qiáng)作用。此外動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，燕窩對(duì)小鼠細(xì)胞免疫、體液免疫和非特異性免疫有影響。小鼠經(jīng)珍珠燕窩提取液灌胃后，T淋巴細(xì)胞轉(zhuǎn)化和血清IgM 含量顯著提高[25]。氫化可的松建立的免疫低下模型小鼠，經(jīng)燕窩勻漿灌胃4周后，發(fā)現(xiàn)其脾臟指數(shù)、胸腺指數(shù)、血清溶血素含量、腹腔巨噬細(xì)胞的吞噬率和吞噬指數(shù)顯著升高，遲發(fā)型變態(tài)反應(yīng)水平顯著降低[26]。與空白對(duì)照組相比，懷孕和(或)哺乳期灌胃高劑量的燕窩勻漿，斷乳后母鼠免疫器官指數(shù)顯著增長(zhǎng)，且血清白介素2(IL-2)含量顯著提高[4]。

作為人體最大的免疫器官，腸道中的黏膜免疫是機(jī)體免疫的一個(gè)重要組成。3種獨(dú)特的成分，包括厚厚的管腔蛋白黏液層、緊密連接的上皮細(xì)胞屏障和分泌的抗炎因子，可以保護(hù)腸道黏膜固有層免受管腔內(nèi)微生物的影響。分泌型IgA(sIgA)通常用于評(píng)價(jià)腸黏膜免疫，派氏結(jié)的數(shù)量及其中B、T細(xì)胞的數(shù)量變化可反應(yīng)IgA調(diào)節(jié)的腸道免疫狀態(tài)。通過(guò)腹腔注射環(huán)磷酰胺建立免疫抑制模型，檢測(cè)發(fā)現(xiàn)與模型組比較，燕窩組小鼠腸道sIgA濃度顯著升高，派氏結(jié)中CD3+細(xì)胞比例顯著降低，CD19+細(xì)胞的比例極顯著升高。提示燕窩可抑制環(huán)磷酰胺誘導(dǎo)的小鼠腸道sIgA分泌減少，可調(diào)節(jié)派氏結(jié)中淋巴細(xì)胞的比例失衡。因此，燕窩對(duì)免疫抑制小鼠腸道免疫的保護(hù)作用機(jī)制可能是通過(guò)恢復(fù)B、T細(xì)胞的比例，使T細(xì)胞對(duì)sIgA的分泌恢復(fù)正常的輔助作用。然而，燕窩對(duì)正常小鼠腸道sIgA的含量、派氏結(jié)的數(shù)目及其中CD3+、CD19+細(xì)胞的比例無(wú)顯著影響[27]。免疫反應(yīng)失調(diào)被認(rèn)為是潰瘍性結(jié)腸炎發(fā)展的一個(gè)重要因素。在葡聚糖硫酸鈉誘導(dǎo)的結(jié)腸炎模型中，燕窩各劑量組通過(guò)降低腸組織中IL-17A、IL-6的表達(dá)，增加TGF-β的表達(dá)，減少T輔助細(xì)胞17數(shù)量，恢復(fù)T輔助細(xì)胞17和調(diào)節(jié)性T細(xì)胞平衡。小鼠潰瘍性結(jié)腸炎的癥狀得到改善，結(jié)腸損傷減少，促炎細(xì)胞因子IL-1β和TNF-α水平降低[28]。

燕窩發(fā)揮正向免疫調(diào)節(jié)作用的靶點(diǎn)尚不清晰。在一項(xiàng)采用人類結(jié)腸模型對(duì)燕窩糖蛋白進(jìn)行體外發(fā)酵的實(shí)驗(yàn)中，發(fā)現(xiàn)在燕窩糖肽作用下，Atopobiumspp.和Faecalibacteriumprausnitzii菌屬呈現(xiàn)增強(qiáng)和延長(zhǎng)的生長(zhǎng)曲線，前者被報(bào)道與炎癥性腸病呈負(fù)相關(guān)，后者是第一個(gè)被發(fā)現(xiàn)的抗炎共生菌[29]。趙冉等[30]發(fā)現(xiàn)燕窩可通過(guò)扶植腸道有益菌、抑制有害菌來(lái)調(diào)節(jié)正常小鼠的腸道菌群。因此，燕窩可能通過(guò)調(diào)節(jié)腸道微生態(tài)，如炎癥相關(guān)的菌群，來(lái)發(fā)揮免疫促進(jìn)的作用。同時(shí)發(fā)現(xiàn)燕窩水解物(糖蛋白、糖肽)對(duì)體外Caco-2細(xì)胞系有促增殖作用，且發(fā)現(xiàn)大分子糖蛋白或糖肽通過(guò)胞旁轉(zhuǎn)運(yùn)透過(guò)單細(xì)胞層[31]。因此，燕窩也可能通過(guò)影響腸道上皮細(xì)胞屏障起到免疫調(diào)節(jié)作用。另外，食用燕窩也可能引發(fā)免疫系統(tǒng)的異常反應(yīng)，有報(bào)道稱兒童食用燉煮后的洞燕出現(xiàn)速發(fā)性過(guò)敏。分子質(zhì)量為66 kDa的蛋白被認(rèn)為是主要的過(guò)敏原，與雞體內(nèi)的卵蛋白酶抑制劑前體的一個(gè)結(jié)構(gòu)域同源。然而延長(zhǎng)燉煮時(shí)間和合適的酶解可以用于降低或消除這一過(guò)敏反應(yīng)[32]。

對(duì)于燕窩中參與免疫調(diào)節(jié)的活性物質(zhì)，通過(guò)加入多黏菌素B(內(nèi)毒素的特異性抑制劑)，排除了內(nèi)毒素對(duì)小鼠B淋巴細(xì)胞增殖假陽(yáng)性結(jié)果，表明促進(jìn)B細(xì)胞增殖的有效成分為燕窩中的其他物質(zhì)。不同來(lái)源糖蛋白的免疫促進(jìn)作用有被報(bào)道，因此燕窩中SA化的糖蛋白或糖肽很可能是一種免疫活性因子。

2 對(duì)備孕女性、孕產(chǎn)婦的潛在調(diào)控作用

妊娠期是女性一生中最為特殊的階段，全過(guò)程約280 d(40周)，是胚胎和胎兒在母體內(nèi)發(fā)育成長(zhǎng)的過(guò)程。在妊娠前后階段，女性在體重、皮膚、心肺、生殖系統(tǒng)功能等方面均出現(xiàn)明顯變化，是非常復(fù)雜卻極為協(xié)調(diào)的生理過(guò)程。燕窩對(duì)備孕女性和孕產(chǎn)婦的潛在作用體現(xiàn)在對(duì)生殖系統(tǒng)和胎兒神經(jīng)發(fā)育的調(diào)控。

2.1 生殖系統(tǒng)

女性生殖系統(tǒng)包括卵巢、子宮和乳腺，均含有雌激素(雌二醇)和孕激素(孕酮)的靶向受體。燕窩具有的一些生物活性特質(zhì)提示其對(duì)哺乳動(dòng)物的繁衍生育有潛在影響，這些特性包括高SA含量、含EGF樣活性物質(zhì)以及對(duì)細(xì)胞生長(zhǎng)增殖有刺激作用[33]。

在一項(xiàng)以黑腹果蠅(Drosophilamelanogaster) 為動(dòng)物模型的研究中，HU等[34]發(fā)現(xiàn)食用了燕窩添加量為1、3、9 g/kg 培養(yǎng)基的果蠅(周期為30 d)相較于對(duì)照組，產(chǎn)卵率顯著提高，然而不同燕窩劑量組之間生殖率沒(méi)有顯著差異。ALBISHTUE的團(tuán)隊(duì)針對(duì)燕窩與女性生育開展了一系列研究。首先，他們給雌性大鼠灌胃60、120 mg/kg體重的燕窩溶液(周期為9周)，發(fā)現(xiàn)燕窩組大鼠子宮腔上皮、腺上皮和腺體組織的增殖與分化顯著高于空白對(duì)照。另外，與細(xì)胞增殖相關(guān)的蛋白，包括EGF、表皮生長(zhǎng)因子受體、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子、增殖細(xì)胞核抗原及類固醇(雌激素和孕酮)受體的表達(dá)均上調(diào)[33]。在此基礎(chǔ)上，研究團(tuán)隊(duì)在燕窩灌胃的最后一周將雌鼠與雄鼠合籠交配。中、高燕窩劑量組的雌鼠懷孕率和胚胎著床率顯著高于對(duì)照組。另外，掃描電鏡下觀察到高劑量燕窩組雌鼠子宮內(nèi)膜足突(或飲液泡)發(fā)育增強(qiáng)，這一超微結(jié)構(gòu)有利于胚胎在子宮上皮的附著。在著床窗口期，足突的形成和發(fā)育嚴(yán)格依賴于雌二醇和孕酮及其下游分子。同樣檢測(cè)到雌鼠妊娠期第7天的血漿雌激素、孕酮、生長(zhǎng)激素和催乳素水平顯著高于低劑量燕窩組和空白對(duì)照組[35]。另外，燕窩對(duì)雌鼠卵巢、子宮免于醋酸鉛毒害的保護(hù)作用也有報(bào)道[36-37]。

結(jié)合燕窩的生物活性成分和功效作用，目前認(rèn)為燕窩改善生育能力的途徑至少包括以下2個(gè)方面。首先通過(guò)氧化還原途徑。氧化應(yīng)激參與了從卵母細(xì)胞成熟到受精、胚胎發(fā)育和妊娠的多個(gè)生理過(guò)程，氧化還原態(tài)的失衡阻礙了生育。研究發(fā)現(xiàn)燕窩補(bǔ)充的非妊娠和懷孕雌鼠總抗氧化能力均提高，氧化應(yīng)激水平均降低[33, 35]。其次，燕窩具有雌激素活性，雌激素的生成有利于增加子宮腺體的數(shù)量，子宮內(nèi)膜腺體及其分泌物(如生長(zhǎng)因子、激素、轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白)影響發(fā)情周期的維持、受孕存活和著床期生長(zhǎng)。另外，研究發(fā)現(xiàn)燕窩的補(bǔ)充與雌鼠子宮雌二醇受體和孕酮受體的表達(dá)呈劑量依賴性，燕窩可能通過(guò)促進(jìn)類固醇激素的產(chǎn)生從而誘導(dǎo)受體表達(dá)。

從現(xiàn)有動(dòng)物實(shí)驗(yàn)的結(jié)果來(lái)看，燕窩可能增強(qiáng)子宮和卵巢功能，為女性生殖系統(tǒng)帶來(lái)益處。未來(lái)進(jìn)一步探明其中的作用機(jī)制，有助于提出和實(shí)施相關(guān)改善生育的措施。

2.2 后代神經(jīng)發(fā)育

人類的大腦發(fā)育是復(fù)雜的過(guò)程，其中嬰兒期被認(rèn)為是最重要的一個(gè)階段[38]。SA是一種神經(jīng)氨酸的衍生物，廣泛存在于哺乳動(dòng)物的大腦和乳汁中。嬰幼兒最重要的SA來(lái)源為母乳，其中是以游離、寡糖結(jié)合和蛋白結(jié)合的形式存在。根據(jù)5號(hào)碳原子連接基團(tuán)的不同，SA可分為4種：N-乙酰神經(jīng)氨酸、N-羥基乙酰神經(jīng)氨酸、脫氨基神經(jīng)氨酸和神經(jīng)氨酸。據(jù)報(bào)道，飼糧中添加SA可提高豬仔的學(xué)習(xí)記憶能力，額葉皮層中的SA含量也得到提高[39]。通過(guò)反復(fù)腹腔注射N-乙酰神經(jīng)氨酸，營(yíng)養(yǎng)不良模型大鼠的異常行為也有效降低[40]。由此認(rèn)為，外源性SA的攝入很可能影響后代的大腦發(fā)育。燕窩是SA含量最高的天然食物，其中N-乙酰神經(jīng)氨酸占燕窩總SA的99%。除了個(gè)人健康，孕婦還格外關(guān)注自身營(yíng)養(yǎng)對(duì)胎兒生長(zhǎng)發(fā)育的影響。因此，研究人員對(duì)妊娠期和/或哺乳期女性攝入燕窩對(duì)后代智力發(fā)育的影響產(chǎn)生了興趣，以此探究燕窩是否具有隔代作用。

XIE等[38]的研究發(fā)現(xiàn)，孕期或哺乳期補(bǔ)充燕窩的母鼠的子代，在Morris水迷宮實(shí)驗(yàn)中表現(xiàn)出更好的空間學(xué)習(xí)能力，這可能與子代小鼠大腦中超氧化物歧化酶、膽堿乙酰轉(zhuǎn)移酶活性的提高，丙二醛含量和乙酰膽堿酯酶活性的降低有關(guān)。與此同時(shí)，免疫組化染色和神經(jīng)元計(jì)數(shù)結(jié)果表示子代海馬體CA1、CA2、CA3區(qū)腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子水平和CA1、CA2、CA3、DG區(qū)神經(jīng)元數(shù)量均顯著增加。中、高劑量的燕窩攝入后，母鼠乳汁中游離和結(jié)合態(tài)SA含量顯著提高，這可能使子代小鼠獲得更多的SA從而有利于大腦發(fā)育。然而，MAHAQ等[41]通過(guò)探究母體(F0)補(bǔ)充燕窩對(duì)多代子代(F1、F2)學(xué)習(xí)記憶功能的影響，提出了另一種解釋。結(jié)果表明，F(xiàn)0母鼠經(jīng)過(guò)6周的燕窩飼喂后，其后代(F1和F2)均在Y 迷宮測(cè)試中表現(xiàn)出比對(duì)照組更佳的空間識(shí)別能力，并檢測(cè)到腦中與學(xué)習(xí)記憶功能相關(guān)基因GNE、ST8SiaIV、SLC17A5和腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子表達(dá)的上調(diào)。另外，在電鏡下觀察到食用燕窩雌鼠的F1、F2后代小鼠突觸前端的囊泡密度較高。他們認(rèn)為懷孕母鼠在食用燕窩期間，大腦中參與SA合成的基因會(huì)連續(xù)表達(dá)，并通過(guò)表觀遺傳學(xué)的方式將這種表達(dá)模式傳遞給后代。

上述研究為燕窩對(duì)哺乳動(dòng)物后代神經(jīng)和認(rèn)知功能發(fā)展的營(yíng)養(yǎng)干預(yù)奠定了基礎(chǔ)。人類智力是一種復(fù)雜的遺傳性狀，它依賴眾多基因以及父母經(jīng)歷的某些環(huán)境因素(如飲食、藥物、壓力)之間的相互作用[38]。越來(lái)越多的研究證實(shí)，母體營(yíng)養(yǎng)和代謝對(duì)后代生長(zhǎng)、發(fā)育、代謝具備長(zhǎng)遠(yuǎn)的影響，因此母體膳食補(bǔ)充燕窩影響后代大腦和智力發(fā)育的機(jī)制仍值得深入，下一步的研究可著眼于腦神經(jīng)信號(hào)通路的變化[38]。

3 對(duì)更年期女性的潛在調(diào)控作用

更年期(或圍絕經(jīng)期)的主要特征是出現(xiàn)性激素分泌終止有關(guān)的心理和生理變化，女性進(jìn)入更年期或接受雙側(cè)卵巢切除手術(shù)，引起體內(nèi)雌激素水平的降低，其結(jié)果是雌激素調(diào)節(jié)的機(jī)體功能的惡化，出現(xiàn)包括神經(jīng)功能紊亂、心血管疾病、骨質(zhì)疏松、關(guān)節(jié)肌肉痛等癥狀。傳統(tǒng)的激素替代療法或植物激素補(bǔ)充療法如大豆異黃酮，和乳腺癌、子宮頸癌和子宮內(nèi)膜癌患病風(fēng)險(xiǎn)的增加有相關(guān)性[42]。研究發(fā)現(xiàn)，燕窩有望用作雌激素或植物激素的替代物且暫未觀察到副作用，因此研究人員在燕窩與防治更年期綜合癥的可能性上進(jìn)行了多方探索。

3.1 神經(jīng)和認(rèn)知功能衰減

雌激素的缺失可通過(guò)神經(jīng)元可塑性損傷或情緒和行為變化，影響中樞神經(jīng)系統(tǒng)[43]。絕經(jīng)或卵巢切除后雌激素水平的下降已被證明促進(jìn)包括氧化應(yīng)激在內(nèi)的炎癥病理[44]，并可能是阿爾茲海默癥、帕金森氏癥等神經(jīng)退行性疾病的危險(xiǎn)因素。另外，由于雌激素對(duì)海馬神經(jīng)元突觸間密度的影響，海馬的記憶和認(rèn)知功能可能受雌激素水平波動(dòng)的影響[45]。雙側(cè)卵巢切除(ovariectomized，OV)大鼠是目前認(rèn)為最佳的誘導(dǎo)絕經(jīng)的嚙齒類動(dòng)物模型，在內(nèi)源性雌激素缺失的情況下，OV大鼠能表現(xiàn)出更年期婦女的臨床癥狀，如神經(jīng)系統(tǒng)衰老[46]。

晚期糖基化終末產(chǎn)物(advanced glycation end-products，AGEs)參與許多退行性疾病的發(fā)展和惡化，細(xì)胞抗氧化機(jī)制的缺失和AGEs產(chǎn)生的自由基可能在衰老和衰老相關(guān)疾病的發(fā)病機(jī)制中有重要作用。12周的干預(yù)實(shí)驗(yàn)后，燕窩組OV大鼠沒(méi)有出現(xiàn)雌激素缺乏引起的血清AGEs含量的顯著升高，并通過(guò)氧化損傷(丙二醛含量)和抗氧化酶標(biāo)記物(超氧化物歧化酶和過(guò)氧化氫酶)指標(biāo)發(fā)現(xiàn)燕窩影響OV大鼠的氧化還原狀態(tài)。此外，燕窩組OV大鼠海馬和額葉皮質(zhì)中與神經(jīng)退行性變和凋亡相關(guān)的基因表達(dá)下調(diào)[43]。上述結(jié)果表明燕窩可能通過(guò)AGEs修飾氧化還原系統(tǒng)介導(dǎo)OV大鼠的氧化應(yīng)激，對(duì)雌激素缺乏引起的神經(jīng)損傷發(fā)揮保護(hù)作用。除了參與年齡相關(guān)的神經(jīng)退行變化，HOU等[47]還探究了燕窩對(duì)OV大鼠認(rèn)知功能的作用，檢測(cè)到燕窩組OV大鼠在Morris水迷宮中表現(xiàn)出更佳的空間學(xué)習(xí)和記憶能力，可能是通過(guò)增強(qiáng)SIRT-1介導(dǎo)的海馬體神經(jīng)可塑性來(lái)實(shí)現(xiàn)。

綜上，盡管雌激素缺乏誘發(fā)的神經(jīng)退行性疾病或認(rèn)知功能障礙的具體細(xì)胞和分子機(jī)制仍不清楚，但看出燕窩對(duì)雌激素缺乏引起的神經(jīng)損傷具有一定保護(hù)作用，有望應(yīng)用于預(yù)防或治療更年期相關(guān)神經(jīng)疾病的新策略。

3.2 骨質(zhì)衰退

雌激素缺乏同樣會(huì)導(dǎo)致骨質(zhì)衰退的風(fēng)險(xiǎn)增加[48]。更年期骨骼退行性改變包括骨質(zhì)減少和骨質(zhì)疏松，其特征為骨礦物質(zhì)減少(Ca和Mg)、硬化性疼痛和易骨折[48-49]，雖然不會(huì)威脅生命，但也大幅度降低女性的生活質(zhì)量。MATSUKAWA等[50]等首次評(píng)估了燕窩提取物對(duì)OV大鼠骨質(zhì)疏松的預(yù)防效果，發(fā)現(xiàn)在食用添加了燕窩酶解物(100 mg/kg)的標(biāo)準(zhǔn)飼料10周后，OV大鼠股骨Ca2+含量增加，股骨強(qiáng)度增強(qiáng)，真皮層厚度增加。盡管燕窩中的軟骨素糖胺聚糖是骨骼和真皮的主要組成，然而測(cè)得燕窩酶解物中軟骨素糖胺聚糖濃度僅為0.6%，很可能存在另外的活性成分，如SA化的糖蛋白，起增強(qiáng)骨骼強(qiáng)度的作用。同時(shí)發(fā)現(xiàn)燕窩補(bǔ)充后大鼠股骨和血清中的磷元素含量升高，研究人員還無(wú)法解釋其中的關(guān)聯(lián)。

因此，HOU等[51]提出了調(diào)控骨質(zhì)衰退的另一種依賴雌激素受體(estrogen receptor, ER)的內(nèi)在機(jī)制。雌激素與ER結(jié)合后可調(diào)控靶基因的轉(zhuǎn)錄表達(dá)，雌激素的作用高度依賴于ER的存在，而ER在絕經(jīng)后趨于下降[52]。實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)OV大鼠股骨ER密度顯著降低，而補(bǔ)充1.5%、3%、6%(質(zhì)量分?jǐn)?shù))的燕窩后OV大鼠的血清雌激素濃度升高，且呈現(xiàn)劑量依賴性，同時(shí)6%燕窩組大鼠雌激素水平未超過(guò)僅接受開腹手術(shù)的大鼠和正常大鼠。雌激素組和燕窩組骨ER的增加，推測(cè)由于血清雌激素水平的增加，受體正反饋增加，由此增強(qiáng)了骨細(xì)胞對(duì)雌激素的反應(yīng)，從而促進(jìn)骨鈣素和骨保護(hù)素的生成，最終增強(qiáng)骨礦化和骨密度。

卵巢分泌的雌二醇是雌激素最主要的活性形式，而研究中燕窩干預(yù)OV大鼠雌激素水平的升高可能是由于非卵巢來(lái)源的生物合成增強(qiáng)。研究報(bào)道，內(nèi)源性雌激素的產(chǎn)生可來(lái)自如27-羥基膽固醇、脫氫表雄酮、雄烯二酮和雄烯二醇等化合物的生物合成[53-54]，另外也存在其他具有雌激素樣活性的代謝物。這些內(nèi)源性雌激素和/或其代謝物已被證明具有類似于卵巢雌激素的活性。

研究表明參與循環(huán)的雌激素濃度與乳腺癌的患病風(fēng)險(xiǎn)正相關(guān)[55]，因此燕窩可能對(duì)絕經(jīng)后有高骨質(zhì)疏松風(fēng)險(xiǎn)的女性有益處，且安全性更高。

3.3 胰島素相關(guān)的心血管代謝疾病

雌激素參與代謝過(guò)程，調(diào)節(jié)維持葡萄糖、脂質(zhì)的最佳穩(wěn)態(tài)。研究發(fā)現(xiàn)女性進(jìn)入更年期后罹患心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)顯著增加[56]，燕窩抗炎和抗氧化的特性提示其對(duì)預(yù)防心血管疾病有一定的益處。

更年期與體重增加有相關(guān)性，從而增加了患心臟代謝疾病的風(fēng)險(xiǎn)。在OV誘導(dǎo)的更年期大鼠模型中，干預(yù)期結(jié)束時(shí)OV組與其他組相比體重顯著增加，而雌激素組和燕窩組在干預(yù)期間體重增加更少，與正常對(duì)照組不存在顯著差異[51, 57]。HOU等[51]發(fā)現(xiàn)干預(yù)期間OV組總攝食量顯著升高，燕窩組攝入的食物量更少。雌激素可以調(diào)節(jié)女性體重，外源性雌激素樣成分和新合成的雌激素可能分別在這些組中恢復(fù)了代謝過(guò)程的平衡，有利于減少食物攝入和體重增加。

HOU等[57]進(jìn)一步通過(guò)對(duì)超氧化物歧化酶、丙二醛、脂質(zhì)組成的測(cè)定和口服葡萄糖耐受實(shí)驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)補(bǔ)充燕窩后，OV大鼠的心血管代謝指標(biāo)有所改善。和對(duì)照組相比，OV大鼠肝臟胰島素受體底物2(insulin receptor substrate 2，IRS2)和磷脂肌苷-3-激酶mRNA水平下調(diào)，而燕窩組上調(diào)了胰島素受體、IRS2和磷脂肌苷-3-激酶的轉(zhuǎn)錄，且上調(diào)程度高于雌激素組。另外觀察到燕窩組MAPK1和IKBKB的轉(zhuǎn)錄水平低于其他組，上述兩種基因與胰島素信號(hào)受損有關(guān)，且被報(bào)道會(huì)影響IRS2的活性，提示燕窩可能是以此調(diào)控IRS2基因的表達(dá)。燕窩組大鼠中胰島素信號(hào)通路的多個(gè)靶點(diǎn)，如GLUT4、GCK、LPK均受到調(diào)控，共同形成增強(qiáng)胰島素敏感性和改善糖脂穩(wěn)態(tài)的基礎(chǔ)。

綜上，膳食補(bǔ)充燕窩對(duì)雌激素缺乏引起的綜合癥有一定的改善作用。MA等[58]首次從燕窩中提取6種激素，包括雌二醇、孕酮、促黃體激素、催乳素和睪酮。前兩者常用于雌激素替代治療，通過(guò)免疫技術(shù)測(cè)得白燕盞中的含量分別為(802.333±1.068)ng/kg和(37.724±0.421)μg/kg。另外，徐敦明等[59]建立了固相萃取-高效液相色譜-串聯(lián)質(zhì)譜法測(cè)定包括雌激素、孕激素、皮質(zhì)激素、雄激素在內(nèi)的45種激素。通過(guò)對(duì)1 021個(gè)燕窩樣品監(jiān)測(cè)，發(fā)現(xiàn)僅勃地酮、雄烯二酮和孕酮有檢出，含量分別為0～0.096、0～1.770和0.097～3.580 μg/kg，雌激素水平小于檢出限，說(shuō)明α-雌二醇水平低于0.13 μg/kg，β-雌二醇水平低于0.05 μg/kg。MA等[58]檢測(cè)出燕窩中的雌二醇、孕酮水平更高，這可能由于前處理中萃取溶劑和抽提比率優(yōu)化后，檢測(cè)方法針對(duì)性更強(qiáng)，有利于雌激素和孕激素的檢出。而徐敦明等[59]為了實(shí)現(xiàn)同時(shí)監(jiān)測(cè)45類激素，檢測(cè)方法可能對(duì)不同單一成分的適用性有偏差。但計(jì)算發(fā)現(xiàn)，每日通過(guò)食用燕窩直接攝取的激素量遠(yuǎn)小于激素替代治療中的口服劑量[60]。

因此，在卵巢切除或功能衰退的情況下，燕窩補(bǔ)充后大鼠體內(nèi)雌激素水平的升高并非燕窩本身的激素所致，而可能是由于燕窩誘導(dǎo)機(jī)體非卵巢來(lái)源雌激素的合成或存在其他雌激素樣活性成分，然而燕窩中具體的雌激素樣活性成分和調(diào)節(jié)機(jī)制仍有待進(jìn)一步闡明。

4 總結(jié)

綜上所述，隨著實(shí)驗(yàn)結(jié)果的積累，目前的主流觀點(diǎn)傾向于支持燕窩對(duì)女性健康有正向的調(diào)控作用。女性在不同生命周期呈現(xiàn)的生理特點(diǎn)具有差異，體內(nèi)代謝物水平、器官系統(tǒng)的機(jī)能、腸道菌群的變化導(dǎo)致對(duì)營(yíng)養(yǎng)的需求有所不同。燕窩的物質(zhì)成分豐富，糖蛋白、活性肽、SA等活性成分對(duì)普通女性的皮膚健康、免疫功能有一定的益處。對(duì)于處于特殊生理時(shí)期的孕婦、產(chǎn)婦和更年期婦女，燕窩中的SA、EGF樣和雌激素樣活性成分起到一定的調(diào)節(jié)作用。然而，大量研究仍處在對(duì)燕窩功效進(jìn)行驗(yàn)證或評(píng)價(jià)的初步階段，活性物質(zhì)基礎(chǔ)和分子生物學(xué)機(jī)制仍需進(jìn)一步明確，如燕窩調(diào)節(jié)腸道菌群、腸道黏膜屏障的作用與免疫促進(jìn)之間的聯(lián)系，燕窩中EGF樣和雌激素樣活性物質(zhì)的具體成分及其吸收代謝過(guò)程，或攝入燕窩對(duì)內(nèi)源性雌激素合成途徑的調(diào)控靶點(diǎn)。

此外，酶解法提取燕窩的回收率高，溶劑殘留低，且發(fā)現(xiàn)結(jié)合煮沸的方法能有效得到高活性產(chǎn)物。因此，酶解法被大多數(shù)研究人員采用。燕窩經(jīng)過(guò)酶解得到的特異性肽段，在未來(lái)是潛在功能活性物質(zhì)的研究熱點(diǎn)。隨著生物信息大數(shù)據(jù)手段的興起，蛋白組學(xué)、基因組學(xué)、代謝組學(xué)、分子網(wǎng)絡(luò)等技術(shù)可以為燕窩具體活性成分、結(jié)構(gòu)及其功能機(jī)制的明晰提供新的契機(jī)。