桂哌齊特聯(lián)合法舒地爾治療腦動(dòng)脈瘤栓塞術(shù)后腦血管痙攣的效果

崔博

腦動(dòng)脈瘤是顱腦內(nèi)常見(jiàn)的腫瘤疾病，通常是指患者的腦動(dòng)脈內(nèi)腔內(nèi)出現(xiàn)的局限性異常擴(kuò)大而造成的患者腦動(dòng)脈壁上形成的一種瘤狀突出[1]。該病可發(fā)生于各年齡階段，其中以40～70 歲的中老年人群多見(jiàn)，瘤體中充滿(mǎn)了血液，一旦破裂后極易造成患者出現(xiàn)蛛網(wǎng)膜下腔出血，引起顱內(nèi)血腫，危及患者生命[2]。目前，對(duì)于腦動(dòng)脈瘤的治療以血管內(nèi)栓塞術(shù)最為常用，通過(guò)在瘤體內(nèi)放置彈簧圈，減少血流對(duì)瘤體管壁的沖擊，降低患者動(dòng)脈瘤破裂出血的風(fēng)險(xiǎn)[3]。但隨著臨床應(yīng)用的增多，人們發(fā)現(xiàn)在腦動(dòng)脈瘤栓塞術(shù)后患者易出現(xiàn)腦血管痙攣，患者顱內(nèi)動(dòng)脈處于持續(xù)異常收縮的狀態(tài)，進(jìn)而使患者出現(xiàn)顱內(nèi)神經(jīng)功能損傷，表現(xiàn)為偏癱、失語(yǔ)、意識(shí)障礙、頭暈、惡心等癥狀，嚴(yán)重影響腦動(dòng)脈瘤患者術(shù)后的康復(fù)效果[4]。因此，對(duì)于腦動(dòng)脈瘤栓塞術(shù)后患者應(yīng)給予積極有效的治療干預(yù)，以減輕患者腦血管的痙攣狀態(tài)。常規(guī)的治療方法主要以藥物干預(yù)為主，法舒地爾可抑制血管平滑肌收縮而擴(kuò)張血管，是腦血管痙攣常用治療藥物[5]。隨著應(yīng)用的增多，有報(bào)道顯示單純法舒地爾治療作用機(jī)制單一，對(duì)腦血管痙攣也存在療效不足的問(wèn)題[6]。桂哌齊特作為新型的鈣通道阻滯劑，具有多重藥理作用，在松弛血管平滑肌、擴(kuò)張血管、降低血流阻力、增加血流量方面有良好作用[7]。為此，本研究以腦動(dòng)脈瘤栓塞術(shù)后腦血管痙攣患者為研究對(duì)象，采用桂哌齊特聯(lián)合法舒地爾治療，評(píng)估療效。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2020 年6 月-2022 年6 月佳木斯市中心醫(yī)院收治的124 例腦動(dòng)脈瘤栓塞術(shù)后腦血管痙攣患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）經(jīng)診斷確診為腦動(dòng)脈瘤，符合文獻(xiàn)[8]中診斷標(biāo)準(zhǔn)；（2）均接受動(dòng)脈瘤栓塞術(shù)治療；（3）術(shù)后出現(xiàn)腦血管痙攣；（4）對(duì)法舒地爾、桂哌齊特?zé)o禁忌證。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）合并其他腦部損傷性疾??；（2）入組本研究前接受其他治療藥物干預(yù)；（3）在用藥治療期間出現(xiàn)與用藥方案不相符的治療；（4）研究數(shù)據(jù)收集不完整；（5）自愿退出本研究；（6）病情加重需更換治療方案。按照隨機(jī)數(shù)字表法將患者分為對(duì)照組和觀察組，各62 例。患者家屬經(jīng)宣教對(duì)研究?jī)?nèi)容知情并自愿參與本研究，本研究方案獲本院醫(yī)學(xué)倫理學(xué)委員會(huì)、科研教育處批準(zhǔn)。

1.2 方法 兩組術(shù)后均進(jìn)行抗凝、溶栓、降低顱內(nèi)壓、維持水電解質(zhì)平衡等基礎(chǔ)治療。對(duì)照組采用鹽酸法舒地爾注射液（生產(chǎn)廠家：廣州白云山明興制藥有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H20133129，規(guī)格：2 mL∶30 mg）2 mL 加入0.9% 氯化鈉注射液100 mL 中稀釋后靜脈滴注，3 次/d。觀察組在對(duì)照組基礎(chǔ)上增加桂哌齊特治療，患者以馬來(lái)酸桂哌齊特注射液（生產(chǎn)廠家：湖南一格制藥有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H20163199，規(guī)格：10 mL∶320 mg）10 mL+10%葡萄糖注射液500 mL 中稀釋后緩慢靜脈滴注，1 次/d，法舒地爾治療方案與對(duì)照組相同。兩組患者均連續(xù)治療14 d。

1.3 觀察指標(biāo)及判定標(biāo)準(zhǔn)（1）兩組療效比較。療效標(biāo)準(zhǔn)參照文獻(xiàn)[9]《腦血管痙攣防治神經(jīng)外科專(zhuān)家共識(shí)》制定，①顯效為治療后患者的偏癱、失語(yǔ)、意識(shí)障礙、頭暈、惡心等癥狀完全消退，腦血流速度顯著增加，腦損傷標(biāo)記蛋白水平顯著降低；②有效為患者各項(xiàng)癥狀顯著改善，腦血流速度有一定增加，腦損傷標(biāo)記蛋白水平有一定程度降低；③無(wú)效為治療后患者癥狀、腦血流速度、腦損傷標(biāo)記蛋白水平均未改善?？傆行?顯效+有效。（2）比較兩組神經(jīng)功能評(píng)分。采用神經(jīng)功能缺損量表（NIHSS）、簡(jiǎn)易智能精神狀態(tài)檢查量表（MMSE）評(píng)估。NIHSS 評(píng)分范圍0～42 分，分值越低患者的神經(jīng)功能缺損程度越輕。MMSE 評(píng)分范圍0～30 分，分值越高患者的認(rèn)知功能越好[10]。（3）比較兩組腦部血流動(dòng)力學(xué)水平。于治療前后采用DCU7 型全數(shù)字彩色多普勒超聲診斷儀（徐州凱信醫(yī)療設(shè)備公司）測(cè)量患者的腦部血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)，包括大腦中動(dòng)脈最大峰值流速（maximum peak velocity，MPV）、平均流速（Vmean，Vm）、搏動(dòng)指數(shù)（pulsatility index，PI）、阻力指數(shù)（resistance index，RI），患者仰面平躺于檢查床上，將超聲探頭置于顳窗部位，從多個(gè)切面獲取腦部的彩色多普勒?qǐng)D像，記錄多普勒的相關(guān)數(shù)據(jù)。（4）比較兩組腦損傷標(biāo)記蛋白水平。于患者治療前后采集空腹靜脈血5 mL，采用BENCHMARK Z206-A 型臺(tái)式高速醫(yī)用平衡離心機(jī)（美國(guó)BENCHMARK 儀器設(shè)備公司）離心，離心半徑10 cm、轉(zhuǎn)速5 000 r/min，離心20 min 后得到血清上清液樣本，以酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)患者鈣調(diào)素依賴(lài)性蛋白激酶2（calmodulin-dependent protein kinase 2，CAMK2）、泛素羧基末端水解酶L1（ubiquitin carboxyl terminal hydrolase L1，UCH-L1）、神經(jīng)纖維絲蛋白（neurofilament protein，NF）水平，檢測(cè)儀器為PT3502C 型全自動(dòng)酶聯(lián)免疫分析儀（北京普天醫(yī)療設(shè)備公司），試劑盒由上海佰利萊生物技術(shù)公司提供。（5）比較兩組治療安全性，記錄比較兩組患者治療期間不良反應(yīng)發(fā)生率。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 25.0 軟件對(duì)所得數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料用（）表示，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，組內(nèi)比較采用配對(duì)t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，比較采用χ2檢驗(yàn)。以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組一般資料比較 兩組一般資料比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性，見(jiàn)表1。

表1 兩組一般資料比較

2.2 兩組療效比較 觀察組總有效率為91.94%，高于對(duì)照組的77.42%（χ2=5.035，P＜0.05），見(jiàn)表2。

表2 兩組療效比較[例（%）]

2.3 兩組神經(jīng)功能評(píng)分比較 治療前，兩組NIHSS、MMSE 評(píng)分比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，兩組NIHSS 均低于治療前，MMSE 評(píng)分均高于治療前，且觀察組NIHSS 評(píng)分低于對(duì)照組，MMSE 評(píng)分高于對(duì)照組（P＜0.05）。見(jiàn)表3。

表3 兩組神經(jīng)功能評(píng)分比較[分，（）]

表3 兩組神經(jīng)功能評(píng)分比較[分，（）]

*與治療前比較，P＜0.05。

2.4 兩組腦血流動(dòng)力學(xué)比較 治療前，兩組MPV、Vm、PI、RI 比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，兩組MPV、Vm、PI 均高于治療前，RI 均低于治療前，且觀察組MPV、Vm、PI 均高于對(duì)照組，RI 低于對(duì)照組（P＜0.05）。見(jiàn)表4。

表4 兩組腦血流動(dòng)力學(xué)比較（）

表4 兩組腦血流動(dòng)力學(xué)比較（）

*與治療前比較，P＜0.05。

2.5 兩組腦損傷標(biāo)記物水平比較 治療前，兩組CAMK2、UCH-L1、NF 水平比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，兩組CAMK2、UCH-L1、NF 水平均低于治療前，且觀察組均低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見(jiàn)表5。

表5 兩組腦損傷標(biāo)記物水平比較[ng/L，（）]

表5 兩組腦損傷標(biāo)記物水平比較[ng/L，（）]

*與治療前比較，P＜0.05。

2.6 兩組治療安全性比較 兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.773，P=0.379），見(jiàn)表6。

表6 兩組治療安全性比較[例（%）]

3 討論

腦血管痙攣是腦動(dòng)脈瘤栓塞術(shù)后最常見(jiàn)的并發(fā)癥，其發(fā)生的主要原因是栓塞術(shù)操作過(guò)程中引起的繼發(fā)性腦組織損傷，使得顱內(nèi)動(dòng)脈缺血缺氧產(chǎn)生持續(xù)性的異常收縮狀態(tài)，是腦動(dòng)脈瘤栓塞術(shù)預(yù)后不良的主要危險(xiǎn)因素。目前腦血管痙攣的發(fā)病機(jī)制尚未完全明確，現(xiàn)有的報(bào)道認(rèn)為與鈣離子異常流動(dòng)、腦組織損傷、血管機(jī)械性刺激等多種綜合因素有關(guān)[11]。對(duì)于腦血管痙攣的治療以藥物為主，法舒地爾可抑制血管平滑肌收縮而擴(kuò)張血管，是腦血管痙攣常用的治療藥物[5]。本研究中對(duì)照組以單純的法舒地爾治療，患者的總有效率為77.42%，進(jìn)一步驗(yàn)證了單一法舒地爾在腦血管痙攣中應(yīng)用的局限。

桂哌齊特作為新型的鈣通道阻滯劑，具有多重藥理作用，在松弛血管平滑肌、擴(kuò)張血管、降低血流阻力、增加血流量方面有良好作用。本研究中觀察組增加桂哌齊特治療，患者的臨床療效有顯著的提升，表明桂哌齊特對(duì)于腦血管痙攣有良好的治療效果。這是因?yàn)楣疬啐R特是新型鈣離子通道阻滯劑，首先能夠阻止鈣離子進(jìn)入血管平滑肌內(nèi)，進(jìn)而使得血管平滑肌松弛，患者的顱腦動(dòng)脈血管、冠脈血管和外周血管進(jìn)一步擴(kuò)張，由此可有效緩解患者的血管痙攣狀態(tài)[12]。另外，桂哌齊特還可增強(qiáng)腺苷酸和環(huán)磷酸腺苷酸的作用，降低患者的耗氧量，通過(guò)對(duì)環(huán)磷腺苷酸磷酸二酯酶的抑制，使得患者體內(nèi)的環(huán)磷腺苷酸數(shù)量增加，改善患者腦內(nèi)微循環(huán)狀態(tài)，患者的顱腦內(nèi)血流量及微循環(huán)狀態(tài)得到改善，進(jìn)一步改善患者的腦代謝狀態(tài)[13]。而法舒地爾作為新型的Rho 激酶抑制，抑制平滑肌肌球蛋白輕鏈磷酸化，可選擇性地增加腦和冠脈血流量和血流速度，使血管擴(kuò)張，改善腦組織微循環(huán)[14]。因此，桂哌齊特聯(lián)合法舒地爾分別從不同的作用機(jī)制發(fā)揮協(xié)同增效的作用，對(duì)于腦血管痙攣有良好的治療作用，且治療后觀察組NIHSS 低于對(duì)照組，MMSE 評(píng)分高于對(duì)照組，表明患者的神經(jīng)功能狀態(tài)得到好轉(zhuǎn)，得益于患者的腦血管痙攣狀態(tài)緩解，腦組織血液循環(huán)狀態(tài)良好，神經(jīng)功能恢復(fù)至正常狀態(tài)[15]。

腦血管痙攣患者發(fā)病期間由于血管持續(xù)收縮，導(dǎo)致患者腦部血流減慢，腦部血流動(dòng)力學(xué)減弱。在本研究中觀察組治療后大腦中動(dòng)脈MPV、Vm、PI均高于對(duì)照組，且RI 低于對(duì)照組，表明桂哌齊特聯(lián)合法舒地爾治療能夠提高患者的腦血流速度，得益于桂哌齊特可提高血液中紅細(xì)胞的柔韌性和變形性，增強(qiáng)了其通過(guò)細(xì)小血管的能力，進(jìn)而可降低患者的血液的黏性，改善患者腦內(nèi)微循環(huán)狀態(tài)[16-17]。腦血管痙攣患者發(fā)病過(guò)程中伴隨著多種腦損傷標(biāo)記蛋白的異常表達(dá)，CAMK2 是鈣調(diào)素的重要調(diào)節(jié)物質(zhì)，能夠促進(jìn)鈣離子通道的開(kāi)放，并誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞的表達(dá)，增加對(duì)患者的顱腦組織的損傷作用[18]。UCH-L1 是一種半胱氨酸蛋白酶，表達(dá)于顱內(nèi)神經(jīng)元，參與清除神經(jīng)元中錯(cuò)誤折疊氧化或過(guò)量的蛋白質(zhì)，在腦損傷急性期UCH-L1 水平急劇升高并與腦損傷嚴(yán)重程度密切相關(guān)[19]。NF 由神經(jīng)元胞體合成，是神經(jīng)細(xì)胞骨架的主要組成成分，特異性地分布于神經(jīng)細(xì)胞胞體和突起內(nèi)，當(dāng)神經(jīng)元細(xì)胞受到退行性改變、炎癥損傷時(shí)會(huì)導(dǎo)致NF 升高[20]。本文中觀察組治療后的CAMK2、UCH-L1、NF 水平均低于對(duì)照組，表明桂哌齊特聯(lián)合法舒地爾能夠抑制腦損傷標(biāo)志物的表達(dá)，得益于桂哌齊特可抑制炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)，降低機(jī)體的炎癥介質(zhì)的合成與釋放，減輕對(duì)患者腦神經(jīng)組織的繼發(fā)性的損傷，由此降低腦損傷標(biāo)記物的表達(dá)[16]。治療安全性中觀察組增加桂哌齊特治療，不良反應(yīng)未顯著增加，提升該聯(lián)合方案的安全性較好。

綜上所述，桂哌齊特聯(lián)合法舒地爾治療腦動(dòng)脈瘤栓塞術(shù)后的腦血管痙攣有良好效果，可改善患者神經(jīng)功能狀態(tài)，增加腦部血流速度，抑制腦損傷標(biāo)記蛋白表達(dá)水平。