苦黃軟膏的制備工藝研究

李富艷 張洪冰

基金項(xiàng)目：

山東省中醫(yī)藥科技發(fā)展計劃項(xiàng)目（編號：2019-0649）；山東省中醫(yī)藥科技面上項(xiàng)目（編號：2021M105）。

作者簡介：

李富艷（1987—），女，漢族，碩士，主管藥師，研究方向?yàn)橹兴帍?fù)方制劑及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。E-mail：happylifuyan@163.com

通信作者：

張洪冰（1986—），男，漢族，博士，副主任藥師，研究方向?yàn)橹兴幣谥婆c醫(yī)院制劑。E-mail：flood198688@163.com

【摘? 要】

目的：研究外用經(jīng)驗(yàn)方苦黃散制備成O/W型軟膏劑的工藝。方法：通過正交設(shè)計實(shí)驗(yàn)對軟膏劑基質(zhì)配方進(jìn)行篩選，基質(zhì)離心穩(wěn)定性、耐寒性、耐熱性、提取物加入量作為評價指標(biāo)進(jìn)行考察，優(yōu)選其最佳制備工藝。結(jié)果：苦黃軟膏劑的最佳制備工藝為1.8 g凡士林、8 mL液體石蠟、7 g硬脂酸、1.2 g單硬脂酸甘油酯、0.15 g三乙醇胺為油相，置于燒杯中水浴加熱至85 ℃保溫；3 mL甘油、1.0 g十八醇、蒸餾水（加至基質(zhì)配方總量30 g）加熱至85 ℃為水相，再加入0.07 g十二烷基硫酸鈉、3 g苦黃散提取物；以細(xì)流將油相（O）加入到水相（W）中，同方向快速、充分?jǐn)嚢杈鶆蛑寥榛?，即得。結(jié)論：制備的苦黃軟膏性狀穩(wěn)定、耐寒耐熱性良好、軟硬度適中，為其藥用新劑型及臨床療效評價研究奠定了基礎(chǔ)。

【關(guān)鍵詞】

提取物；軟膏劑；正交試驗(yàn)；制備工藝

【中圖分類號】R284.2??? 【文獻(xiàn)標(biāo)志碼】 A??? 【文章編號】1007-8517（2023）24-0037-04

DOI：10.3969/j.issn.1007-8517.2023.24.zgmzmjyyzz202324008

Study on Preparation Process of Kuhuang Ointment

LI Fuyan1，2? ZHANG Hongbing1，2*

1.Traditional Chinese Medicine Hospital of Zaozhuang，Zaozhuang 277000， China;

2.Zaozhuang hospital of Beijing university of Chinese medicine， Zaozhuang 277000， China

Abstract：

Objective This study was intended to prepare Kuhuang powder， an empirical prescription for external use in dermatology of our hospital， into O/W type ointment. Method The method of L9 （34） orthogonal experiment design was used to select the formulation of the ointment，the centrifugal stability， cold resistance， heat resistance of the formulation and the amount of extract added were investigated as evaluation indexes. Result The best preparation process of Kuhuang ointment was determined as follows： put 1.8 g vaseline， 8 mL liquid paraffin， 7 g stearic acid， 1.2 g glycerol monostearate and 0.15 g triethanolamine in a beaker （heated to 85 ℃ in water bath） as the oil phase， and 3mL glycerin， 1.0 g octadecyl alcohol， distilled water （added to 30 g of the total matrix formula） were heated to 85 ℃ as the water phase.Subsequently， 0.07 g sodium dodecyl sulfate and 3 g extract were added. The oil phase was added to the water phase by a small rate， then it was quickly and fully stirred to emulsify and obtain ointment. Conclusion Kuhuang ointment has stable character， favourable cold resistance and heat resistance， moderate softness and hardness， which can provide the foundation for new dosage forms and clinical efficacy evaluation.

Keywords：

Extract; Ointment; Orthogonal Experiment; Preparation Process

苦黃散為我院皮膚科使用多年治療慢性濕疹的協(xié)定方，是由苦參、黃柏等7種中藥經(jīng)簡單加工制備而成的外洗散劑。苦黃散組方中苦參、黃柏為君藥，諸藥配伍具有清熱燥濕、祛風(fēng)涼血、斂瘡止癢的功效?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究［1-2］發(fā)現(xiàn)苦參、黃柏具有清熱、抗炎、抑菌、鎮(zhèn)痛等藥理作用。苦黃散臨床療效顯著，但其攜帶、使用、儲存均不方便。

軟膏劑指藥物與適宜基質(zhì)混合均勻后制成的具有一定稠度的半固體外用制劑，具有均勻細(xì)膩、性狀穩(wěn)定、安全性好、使用方便和利于藥效發(fā)揮等特點(diǎn)［3］。然而，軟膏劑的基質(zhì)配方篩選、制備方法及質(zhì)量控制等影響其保護(hù)創(chuàng)面、潤滑皮膚及局部治療效果［4］。本研究基于正交優(yōu)選苦黃散提取工藝制備其提取物，結(jié)合正交試驗(yàn)優(yōu)選軟膏劑基質(zhì)配方，通過對基質(zhì)的離心穩(wěn)定性、耐寒性、耐熱性、制備方法及提取物加入量等進(jìn)行考察、評價。將苦黃散提取物制備成一種質(zhì)地均勻、性狀穩(wěn)定、耐寒耐熱性良好、軟硬度適中的現(xiàn)代中藥外用制劑，為其臨床療效評價及醫(yī)院制劑的備案申報提供研究基礎(chǔ)。

1? 材料與方法

1.1? 材料? 苦參、生地黃、甘草、馬齒莧、地膚子、蛇床子均購自太安堂（亳州）中藥飲片有限公司；黃柏購自北京北中大藥業(yè)有限公司。硬脂酸、單硬脂酸甘油酯（國藥集團(tuán)化學(xué)試劑有限公司）；液體石蠟、凡士林、十二烷基硫酸鈉十八醇、三乙醇胺（分析純，南京化學(xué)試劑有限公司）；苦黃散提取物及蒸餾水（均有實(shí)驗(yàn)室自制）。

1.2? 儀器? FA2204N型精密電子天平（上海菁海儀器有限公司）；QE-100型萬能粉碎機(jī)（浙江屹立工貿(mào)有限公司）；HH-WO-5L型數(shù)顯恒溫水浴鍋（上海鴻義儀器有限公司）；BCD-560WK型超低溫冰箱（河南新飛制冷器具有限公司）；DZF-6050型真空干燥器（上海精宏實(shí)驗(yàn)設(shè)備有限公司）。

1.3? 試驗(yàn)方法

1.3.1? 提取物制備? 精密稱取苦黃散組方藥物，以水為提取溶劑建立溶劑用量、時間、溫度為考察因素的L9（34）的正交試驗(yàn)，以提取后制備的干膏粉量為考察指標(biāo)。優(yōu)選出熱回流提取，料液比1∶[KG-*3/5]15 g/mL、提取時間90 min、提取溫度90 ℃的工藝，經(jīng)真空干燥制備得水溶性干浸膏，提取率為34.12%，備用。

1.3.2? 軟膏劑性能評價方法

1.3.2.1? 外觀性狀? 制備后軟膏外觀性狀評價分為：好（3分）、中等（2分）、差（1分）等級；好（3分）：質(zhì)地均勻、未發(fā)生分層、涂布性好、沒有氣泡生成；中等（2分）：質(zhì)地均勻、未發(fā)生分層、涂布性一般、有氣泡生成；差（1分）：質(zhì)地不均勻、發(fā)生分層、涂布性一般、有氣泡生成。

1.3.2.2? 離心穩(wěn)定性? 參照文獻(xiàn)［5］中方法，制備后乳膏的離心穩(wěn)定性評價分為：好（3分）、中等（2分）、差（1分）等級；好（3分）：無分層、無油水分離、軟硬度適中、質(zhì)地細(xì)膩；中等（2分）：無分層、無油水分離、軟硬度差、質(zhì)地不細(xì)膩；差（1分）：有分層或油水分離、軟硬度差、質(zhì)地不細(xì)膩。

1.3.2.3? 耐寒耐熱性? 參照文獻(xiàn)［6］中使用方法，制備后乳膏的耐熱耐冷試驗(yàn)評價評價分為好（3分）、中等（2分）、差（1分）等級；好（3分）：無變粗糙、起泡、分層，無油膩感、易于清洗；中等（2分）：質(zhì)地變粗糙、無起泡、分層，有一定油膩感、不易于清洗；差（1分）：有變粗糙、起泡、分層，有油膩感、不易于清洗。

1.4? 軟膏劑配方的選擇? 參考文獻(xiàn)［5］軟膏配方的基礎(chǔ)上，以 A（硬脂酸）、B（單硬脂酸甘油酯）、C（三乙醇胺）、D（十二烷基硫酸鈉）為4種因素，設(shè)計3水平正交試驗(yàn)（見表1）。配方中其它輔料固定為：1.0 g十八醇、3 mL甘油、1.8 g凡士林、8 mL液體石蠟及蒸餾水（加至配方總量30 g），采用油相加入水相混勻，將外觀性狀、離心試驗(yàn)、耐熱耐冷試驗(yàn)結(jié)果分為好（3分）、中等（2分）、差（1分）3 個等級，分別對試驗(yàn)結(jié)果進(jìn)行打分，將4個試驗(yàn)結(jié)果得分之和，作為評價軟膏劑質(zhì)量的指標(biāo)，優(yōu)化軟膏劑的基質(zhì)配方。

1.5? 軟膏劑制備方法? 比較適宜的軟膏劑基質(zhì)應(yīng)能使藥物性質(zhì)穩(wěn)定、易于涂布、安全性好，且更利于藥物的透皮吸收、發(fā)揮藥效［3］。軟膏劑基質(zhì)配方，分別將水相和油相水浴加熱至85 ℃保溫。將制備后的油相加入水相為方法X，水相加入油相為方法Y，分別制成兩種軟膏基質(zhì)。比較兩種不同加入方法制備軟膏劑基質(zhì)的外觀性狀、離心穩(wěn)定性、耐寒耐熱性。

1.6? 提取物加入量考察? 精密稱取提取物1.0 g（樣品1）、2.0 g（樣品 2）、3.0 g（樣品3）、4.0 g（樣品4）、5.0 g（樣品5），按1.4及1.5項(xiàng)下篩選出的軟膏基質(zhì)配方與制備方法，將硬脂酸、單硬脂酸甘油酯、凡士林、液體石蠟、三乙醇胺置于燒杯中，水浴加熱至 85 ℃制備為油相，保溫；將蒸餾水、甘油、十八醇置于燒杯中，經(jīng)水浴加熱至85 ℃，再加入十二烷基硫酸鈉、提取物，制備為水相；以細(xì)流將油相加入水相中，同方向快速、充分?jǐn)嚢杈鶆蛑寥榛?，制備不同含量提取物的軟膏劑?份。結(jié)合其光澤度、外觀均一性、離心穩(wěn)定性、軟硬度評價結(jié)果，確定提取物加入量。

2? 結(jié)果與分析

2.1? 軟膏劑最佳基質(zhì)配方結(jié)果? 4種基質(zhì)因素對軟膏劑質(zhì)量的影響為B＞D＞A＞C（結(jié)果見表2和表3）。B（單硬脂酸甘油酯）、D（十二烷基硫酸鈉）對軟膏基質(zhì)的影響均有顯著意義（P<0.05），軟膏劑基質(zhì)的最佳方案為A2B3C3D2，即軟膏劑的最佳配方為：7 g硬脂酸、1.2 g單硬脂酸甘油酯、0.15 g三乙醇胺、0.07 g十二烷基硫酸鈉、1.0 g十八醇、3 mL甘油、1.8 g凡士林、8 mL液體石蠟及蒸餾水（加至配方總量30 g），該配方的軟膏劑基質(zhì)質(zhì)地均勻細(xì)膩，易于涂布，無不適感。

2.2? 軟膏劑性能評價結(jié)果

2.2.1? 外觀性狀? X、Y兩種方法制備好的軟膏劑均勻涂布于手掌面進(jìn)行性狀比較，X法（油相加入水相）制備的軟膏質(zhì)地均勻、未發(fā)生分層、涂布性好、沒有氣泡生成，性狀評價好（3分）；Y法（水相加入油相）制備的軟膏質(zhì)地均勻、未發(fā)生分層、涂布性一般、有氣泡生成，性狀評價中等（2分）；結(jié)果X法（油相加入水相）優(yōu)于 Y法（水相加入油相）。

2.2.2? 離心穩(wěn)定性試驗(yàn)? 分別取3批X、Y兩種方法制備的軟膏劑各2 g，置于5 mL離心管中，經(jīng)4000 r/min、5000 r/min、6000 r/min 離心30 min，后進(jìn)行乳膏的離心穩(wěn)定性評價，X法的離心穩(wěn)定性優(yōu)于Y法。見表4。

2.2.3? 耐寒耐熱性試驗(yàn)? 分別取3批X、Y兩種方法制備軟膏劑樣品各10 g置于軟膏盒中。在40 ℃、50 ℃條件下，分別水浴24 h、12 h，取3批樣品各10 g置于軟膏盒中，在冰箱-20 ℃條件下放置24 h后取出進(jìn)行耐寒耐熱性評價。兩種方法得到的軟膏劑耐寒性一樣好，X法軟膏劑的耐熱性要優(yōu)于Y法，且基質(zhì)易于涂布于皮膚，無油膩感、易于清洗。見表5。

2.3? 提取物加入量考察? 提取物與軟膏基質(zhì)混勻后，在5000 r/min下離心30 min，后對其進(jìn)行光澤度、外觀性狀、離心穩(wěn)定性、軟硬度評價。當(dāng)提取物≤3.0 g時，樣品保持良好的光澤度、性狀、離心穩(wěn)定性及軟硬度，但加入提取物的量過??；當(dāng)提取物加入量≥4.0 g時，樣品光澤度不佳，且離心穩(wěn)定性降低。最后，選擇加入提取物量3.0 g。見表6。

2.4? 驗(yàn)證試驗(yàn)結(jié)果? 按照2.1項(xiàng)下軟膏劑最佳基質(zhì)配方結(jié)果，選擇X（油相加入水相）法制備軟膏，分別加入提取物3.0 g（一式三份）。提取物與軟膏基質(zhì)混勻后，在5000 r/min下離心30 min，分別在 50 ℃條件下水浴12 h、 -20 ℃條件下放置24 h，對其進(jìn)行性能評價?？帱S軟膏的光澤淡黃色、外觀均一性較好、離心后無分層及無油水分離、耐寒耐熱性好、軟硬度適中，表明該制備工藝具有較好的重復(fù)性，且穩(wěn)定、可行。結(jié)果見表7。

3? 結(jié)論

本研究以軟膏劑的離心穩(wěn)定性、耐寒性、耐熱性、提取物加入量等作考察指標(biāo)，結(jié)合正交試驗(yàn)優(yōu)選軟膏劑基質(zhì)配方，最佳配方為7 g硬脂酸、1.2 g單硬脂酸甘油酯、0.15 g三乙醇胺、0.07 g十二烷基硫酸鈉、1.0 g十八醇、3 mL甘油、1.8 g凡士林、8 mL液體石蠟及蒸餾水（加至配方總量30 g）。制備方法為將硬脂酸、單硬脂酸甘油酯、凡士林、液體石蠟、三乙醇胺置于燒杯中，水浴加熱至85 ℃制備為油相，保溫；將蒸餾水、甘油、十八醇置于燒杯中，經(jīng)水浴加熱至85 ℃，再加入十二烷基硫酸鈉、提取物，制備為水相；以細(xì)流將油相加入水相中，同方向快速、充分?jǐn)嚢杈鶆蛑寥榛吹肙/W苦黃軟膏。本實(shí)驗(yàn)確定了苦黃軟膏的制備工藝，制備的苦黃軟膏劑性狀溫度、質(zhì)地均勻、離心性穩(wěn)定、耐寒耐熱性良好、軟硬度適中。為其臨床治療慢性濕疹療效評價及我院申請醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑品種提供了研究基礎(chǔ)。

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（收稿日期：2023-03-30? 編輯：陶希睿）