銀屑病與腸道微生態(tài)相關(guān)性研究

★ 晏娟 鄒佳華 陳沛澤 黃港 胡初向 龔麗萍（.江西中醫(yī)藥大學(xué) 南昌 330004；.江西中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院 南昌 330006）

銀屑病是由T 淋巴細(xì)胞活化和浸潤為主要特征的紅斑鱗屑性皮膚病，相當(dāng)于中醫(yī)的“白疕病”，全球患病率為1%～2%［1］，在中國約為0.47%。腸道狀態(tài)、腸道微生物以及心理疾病與皮膚疾病的關(guān)聯(lián)稱作腸道-大腦-皮膚軸，研究表明腸道、大腦和皮膚之間是通過血液系統(tǒng)、免疫系統(tǒng)、內(nèi)分泌系統(tǒng)和神經(jīng)系統(tǒng)進(jìn)行雙向聯(lián)接的，稱之為腸-腦-皮軸［2］。腸道菌群參與免疫環(huán)節(jié)可能是導(dǎo)致銀屑病發(fā)病的因素之一［3］，基于腸道微生態(tài)開展研究是探索銀屑病中醫(yī)診治機(jī)制的新途徑。本文從藏象學(xué)說脾、肺、心三臟來探討腸道微生態(tài)與銀屑病的相關(guān)性，為中醫(yī)治療銀屑病提供新思路。

1 腸道微生態(tài)概述

人體腸道內(nèi)有1 000～1 150 種細(xì)菌，其數(shù)量約為人體細(xì)胞的10 倍，腸道內(nèi)微生物分布不均，遠(yuǎn)端腸道的營養(yǎng)物質(zhì)較多，其菌群數(shù)量相當(dāng)豐富［4-5］。腸道菌群按其在腸道中的作用大致分為三類，有益菌、非優(yōu)勢菌群和病原菌，并在人體腸道中處于動(dòng)態(tài)平衡，對人體有著極其重要的調(diào)節(jié)作用［6-7］。腸道微生態(tài)并非人體生來就有，它的構(gòu)成具有時(shí)間特異性。嬰兒出生時(shí)，腸道暫時(shí)處于無菌狀態(tài)，隨著嬰兒與外環(huán)境的接觸及其月齡的增長，細(xì)菌不斷繁殖，到嬰幼兒晚期，體內(nèi)已經(jīng)形成了復(fù)雜的微生物群落［8-9］。腸道微生物群落作為人體中數(shù)量眾多的異種成分，與人體免疫系統(tǒng)有著復(fù)雜的雙向作用［10］。腸黏膜免疫系統(tǒng)是人體最重要的免疫系統(tǒng)之一，它可限制腸道菌群過度繁殖。若腸道黏膜系統(tǒng)遭到破壞，則會使平衡的腸道菌群紊亂，影響到機(jī)體的免疫系統(tǒng)，導(dǎo)致多種疾病的發(fā)生［11］。

2 銀屑病與腸道微生態(tài)相關(guān)機(jī)制

2.1 炎癥反應(yīng)與銀屑病

銀屑病患者的臨床表現(xiàn)不僅與皮膚有關(guān)，也會導(dǎo)致血清中的細(xì)胞因子和炎性標(biāo)記物失調(diào)。雖然銀屑病發(fā)病機(jī)理尚未完全清楚，但有學(xué)者認(rèn)為腸道菌群的失調(diào)與銀屑病的發(fā)生有相關(guān)性［12］。腸道菌群在維持效應(yīng)T 細(xì)胞和調(diào)節(jié)性T 細(xì)胞之間的平衡以及誘導(dǎo)免疫球蛋白A 方面起著重要作用［13］。而腸道菌群紊亂會刺激免疫Th17 細(xì)胞產(chǎn)生炎癥細(xì)胞因子（如IL-17，IL-22 和IL-23），作用于角質(zhì)形成細(xì)胞，導(dǎo)致角質(zhì)形成細(xì)胞活化和過度增殖，活化的角質(zhì)形成細(xì)胞又通過產(chǎn)生大量的細(xì)胞因子、趨化因子和抗菌肽等，募集并激活T 細(xì)胞等免疫細(xì)胞，形成免疫應(yīng)答的級聯(lián)效應(yīng)，從而引起銀屑病的發(fā)生，故炎癥細(xì)胞因子（如IL-17，IL-22 和IL-23）對銀屑病的發(fā)病有影響［14-16］。胡文娟等［17］將25 只雌性SPF 級C57BL/6 小鼠隨機(jī)分為模型組（咪喹莫特誘導(dǎo)的銀屑病小鼠）和正常組（正常小鼠）。最終通過流式細(xì)胞術(shù)檢測腸系膜淋巴結(jié)Th17 細(xì)胞表達(dá)情況，結(jié)果表明模型組（銀屑病小鼠）的腸系膜Th17 細(xì)胞的表達(dá)明顯高于正常組，從而進(jìn)一步證明腸道的炎癥反應(yīng)與銀屑病有相關(guān)性。

腸道富含豐富的菌群，這些菌群可代謝膳食纖維及未消化的碳水化合物，并產(chǎn)生短鏈脂肪酸（shortchain fatty acid，SCFA）［18］。SCFA 能夠維持腸道酸堿平衡，抑制有害病原菌生長，調(diào)節(jié)宿主腸道免疫，降低炎癥反應(yīng)。但SCFA 濃度受共生腸道細(xì)菌比例的影響，故微生態(tài)失調(diào)會影響SCFA 的產(chǎn)生。SCFA 可以通過與GPR43（G 蛋白偶聯(lián)受體43）結(jié)合誘導(dǎo)中性粒細(xì)胞趨化和調(diào)節(jié)性T 細(xì)胞（Treg）的增殖［19］。Treg 細(xì)胞是一類控制體內(nèi)自身免疫反應(yīng)的T 細(xì)胞亞群，可通過維持特異性抗原的自我耐受，減少組織損傷［20］。而銀屑病患者血液中CD4+、CD25+、Treg 細(xì)胞的抑制能力降低，導(dǎo)致效應(yīng)T 細(xì)胞的活性增強(qiáng)，這是銀屑病患者免疫功能紊亂的原因之一，因此認(rèn)為Treg 細(xì)胞的抑制功能下降很可能是銀屑病病情進(jìn)展的關(guān)鍵機(jī)制［21-23］，因此腸道微生態(tài)的紊亂會影響SCFA 的產(chǎn)生，進(jìn)而影響Treg 細(xì)胞，這可能是銀屑病發(fā)病與病情進(jìn)展的重要機(jī)制之一。

2.2 應(yīng)激反應(yīng)與銀屑病

腸道微生態(tài)、精神因素與皮膚疾病的關(guān)聯(lián)，稱為腸道-大腦-皮膚軸（腸-腦-皮軸）［24］。急性應(yīng)激狀態(tài)是生物體對不利條件的生理反應(yīng)，有助于生存，但是長時(shí)間處于應(yīng)激狀態(tài)可能會導(dǎo)致疾病。據(jù)報(bào)道易感患者的銀屑病之類的炎性疾病惡化一般緊隨應(yīng)激源之后［25］。銀屑病的周期性復(fù)發(fā)及其相關(guān)的憂慮可引起銀屑病患者的情緒壓力增大，患者通常會感到社交孤立或經(jīng)歷心理健康問題，因此在某種程度上銀屑病惡性循環(huán)與潛在的不良精神狀態(tài)維持并加劇有關(guān)［26-27］。在心理應(yīng)激階段皮膚的平衡狀態(tài)和表皮的完整性會受到破壞，導(dǎo)致皮膚抵抗有害微生物的能力喪失，從而引起一系列皮膚疾病或癥狀，例如皮炎及銀屑病等疾病加重。慢性情緒應(yīng)激反應(yīng)，會過度激活交感腎上腺髓質(zhì)和下丘腦-垂體-腎上腺軸（HPA），從而打破腸道菌群平衡狀態(tài)，導(dǎo)致產(chǎn)生大量炎癥因子，破壞腸道屏障［28-29］。由此可知，銀屑病的反復(fù)發(fā)作可能是“腸-腦-皮軸”機(jī)制作用的結(jié)果。

3 藏象-腸道微生態(tài)-銀屑病

中醫(yī)學(xué)認(rèn)為陰陽之間動(dòng)態(tài)平衡、對立統(tǒng)一、互根互用才能保持人體“陰平陽秘、精神乃至”的正常狀態(tài)，若陰陽失衡則產(chǎn)生疾病。而腸道微生態(tài)的平衡機(jī)制與之相類似，腸道微生物平衡被打破就會產(chǎn)生疾?。?0］。因此腸道微生態(tài)的動(dòng)態(tài)平衡與中醫(yī)學(xué)的陰平陽秘保持高度統(tǒng)一。

3.1 脾-腸道微生態(tài)-銀屑病

藏象學(xué)說中脾胃與小腸、大腸的關(guān)系相當(dāng)密切，它們之間的關(guān)系主要體現(xiàn)在對飲食物的消化、吸收和排泄過程中。小腸接受經(jīng)胃腐熟及初步消化的飲食物后，進(jìn)一步消化、泌別清濁，清者即精微物質(zhì)，上輸于脾，經(jīng)脾轉(zhuǎn)輸于全身。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為脾主運(yùn)化、統(tǒng)血、升清、輸布水谷精微，將水谷精微輸送到全身，濡養(yǎng)五臟六腑、筋骨肌肉，使機(jī)體的生理功能得到正常發(fā)揮。金元醫(yī)家李東垣提出“內(nèi)傷脾胃，百病由生”。凡素體不足、勞倦過度、飲食不節(jié)，均可致脾運(yùn)失健，聚濕生熱，熱入血分而致血熱阻于肌膚；后天匱乏，營血虛少，血澀不行，血瘀化熱；或血少無以潤養(yǎng)肌膚，則皮膚干燥，甚至皸裂，則均易發(fā)為白疕病。

健脾中藥被證實(shí)可以改善腸道微生態(tài)紊亂，如參苓白術(shù)散、四君子湯、補(bǔ)中益氣湯等［31］。臨床上艾儒棣教授和劉紅霞教授皆從脾胃論治濕熱型白疕，認(rèn)為本病病機(jī)以脾虛為本、濕毒為標(biāo)，久則入于血分而外發(fā)于肌表［32-33］。此類患者喜食肥甘厚味，常伴發(fā)向心性肥胖、高血壓、高血脂、糖尿病等疾病，它的皮損常以四肢為重，顏色淡紅、有浸潤感、鱗屑不厚，但瘙癢難忍，此乃濕毒浸漬之故。孟良艷等［34］通過16SrDNA 測序法研究四君子湯對大鼠腸道菌群多樣性的影響，發(fā)現(xiàn)經(jīng)利血平造模的脾虛大鼠腸道菌群減少且菌群多樣性發(fā)生改變，其中腸道中的擬桿菌屬比例增加，乳桿菌屬的比例減少。經(jīng)四君子湯治療后，腸道菌群多樣性恢復(fù)，菌群數(shù)較造模前增加。因此，臨床上治療脾虛濕熱型白疕極有可能是通過健脾類中藥對腸道微生態(tài)的調(diào)節(jié)，而產(chǎn)生治療作用。

3.2 肺-腸道微生態(tài)-銀屑病

中醫(yī)認(rèn)為肺為華蓋，主皮毛，而皮毛全賴肺的精氣滋養(yǎng)和溫煦，皮毛的散氣與汗孔的開合也與肺之宣發(fā)功能密切相關(guān)?！端貑枴た日摗吩唬骸捌っ?，肺之合也，皮毛先受邪氣，邪氣以從其合也?！比晃迮K各有所合之腑，肺臟與腸腑密切相關(guān)，循行于肺經(jīng)和大腸經(jīng)的經(jīng)脈別出支脈形成經(jīng)別，通過出入離合使肺腸兩經(jīng)聯(lián)系緊密，構(gòu)成具有表里兩經(jīng)相合的配屬關(guān)系。有學(xué)者采用煙熏法復(fù)制大鼠肺氣虛動(dòng)物模型，其實(shí)驗(yàn)結(jié)果證實(shí)：當(dāng)肺損傷時(shí)不僅肺組織中的跨膜糖蛋白及配體（Fas、FasL）表達(dá)呈陽性反應(yīng)，大鼠的皮膚和大腸中的跨膜糖蛋白及配體也呈陽性反應(yīng)，且與正常對照組有明顯差異，提示肺與皮膚、大腸間存在著密切聯(lián)系［35］。近年來，有研究表明慢性肺系疾病會導(dǎo)致腸道微生態(tài)失衡及菌群移位，而大黃能夠抑制腸道細(xì)菌并防止菌群移位，達(dá)到治療肺病的目的，因此糾正并保持腸道微生態(tài)的平衡可能是“肺與大腸相表里”的機(jī)制之一［36］。由此推斷出肺與腸道菌群及皮膚有著密切的關(guān)系。翟曉翔教授運(yùn)用“肺主皮毛”理論創(chuàng)制經(jīng)驗(yàn)方清燥潤膚飲，治療肺燥型白疕效果尤佳［37］。

3.3 心-腸道微生態(tài)-銀屑病

《靈樞·邪客》曰：“心者，五臟六腑之大主也，精神之所舍也?！敝嗅t(yī)學(xué)認(rèn)為心藏神，主神志，且《素問·至真要大論第七十四》云：“諸痛癢瘡，皆屬于心?！爆F(xiàn)代醫(yī)學(xué)表明癢覺發(fā)生于表皮內(nèi)及真皮淺層的游離神經(jīng)末梢，并通過側(cè)脊丘束神經(jīng)傳到視丘及感覺中樞。而“腸-腦-皮軸”學(xué)表明腸道微生態(tài)、心理疾病與皮膚疾病有著密切的關(guān)聯(lián)。腸、腦、皮膚之間相互影響，腦是核心，卻是通過心藏神作用來實(shí)現(xiàn)核心調(diào)節(jié)的。李斌教授認(rèn)為與銀屑病相關(guān)的失眠、抑郁、焦慮等，病位在心，同時(shí)又與肝脾兩臟有著密切的關(guān)系，主張身心同治，將安神、調(diào)暢情志運(yùn)用于銀屑病各個(gè)證治階段，對改善患者身心健康和皮損有明顯的療效［38］。

4 總結(jié)與展望

現(xiàn)代醫(yī)學(xué)從分子層面闡釋了腸道微生物通過對免疫細(xì)胞的影響，從而影響銀屑病的發(fā)生發(fā)展，而“腸-腦-皮軸”學(xué)表明心身病變與銀屑病的反復(fù)發(fā)作密切相關(guān)，進(jìn)一步證實(shí)腸道微生態(tài)與銀屑病發(fā)病的相關(guān)性。中醫(yī)陰陽對立統(tǒng)一學(xué)說與腸道微生態(tài)的平衡機(jī)制相類似，藏象學(xué)說認(rèn)為脾主運(yùn)化與腸道密切相關(guān)；肺為華蓋主皮毛與大腸相表里；心主神志，主宰精神、意識活動(dòng)。腸-腦-皮軸學(xué)說證明脾、肺、心三臟與腸道微生態(tài)及銀屑病密切相關(guān)，且眾多醫(yī)家在臨床運(yùn)用健脾、潤肺、安神論治銀屑病皆獲良效。故未來可從分子層面去探究中醫(yī)健脾、潤肺、安神方藥是否可通過調(diào)節(jié)腸道免疫細(xì)胞使腸道微生物發(fā)生改變而治療銀屑病，從分子微觀層面證明臟象學(xué)說肺、脾、心與大腸之間的關(guān)系，為中醫(yī)論治銀屑病開辟新思路。