女性輔助生殖妊娠結局影響因素的研究進展

羅 丹，劉青琳，魏紹斌

（1. 成都中醫(yī)藥大學，四川 成都 610075 ；2. 成都中醫(yī)藥大學附屬醫(yī)院，四川 成都 610072）

世界衛(wèi)生組織（WHO）調(diào)查研究顯示，全球范圍內(nèi)的不孕癥人口已達到了8000 萬，不孕癥的病因研究和治療現(xiàn)已成為世界范圍內(nèi)的研究重點[1]。輔助生殖技術（ART）是一種助孕技術。近年來ART 的發(fā)展解決了很多不孕癥患者的困擾，其妊娠成功率也有所增高。然而，調(diào)查數(shù)據(jù)顯示，ART 中的新鮮取卵周期妊娠率僅為52.63%，冷凍胚胎移植（FET）周期妊娠率僅為50.80%，且在ART 的并發(fā)癥中，中重度卵巢過度刺激綜合征（OHSS）的發(fā)生率為1.59%[2]。由此可見，輔助生殖臨床妊娠成功率較低，且可能引起一系列并發(fā)癥。林琳等[3]通過研究ART 與自然受孕單胎妊娠孕婦的妊娠結局，發(fā)現(xiàn)ART 組的母嬰不良結局明顯增加。因此，改善妊娠結局、提高輔助生殖成功率是現(xiàn)階段ART 臨床應用中亟待解決的問題。本文將從精神情緒因素、生殖系統(tǒng)環(huán)境因素、生殖內(nèi)分泌因素等七個方面探討影響輔助生殖成功率的因素。

1 女性輔助生殖妊娠結局與精神情緒因素的關系

許多不孕癥患者經(jīng)常規(guī)藥物治療療效不理想，需要采用ART 來達到妊娠的目的。不孕癥患者本身可能存在一定的工作、生活及生育壓力，且缺乏對ART的了解，因此非常容易產(chǎn)生焦慮、抑郁等不良情緒，進一步影響神經(jīng)- 內(nèi)分泌平衡及生活質(zhì)量，最終可影響其輔助生殖妊娠結局。時夢醒[4]通過研究輔助生殖女性情緒癥狀與妊娠結局的相關性發(fā)現(xiàn)，其孕早期感知壓力評分與流產(chǎn)率成反比，評分越高者的活產(chǎn)率越低。鄭雯雯等[5]通過對80 例肥胖型多囊卵巢綜合征（PCOS）患者輔助生殖期間開展認知行為療法，發(fā)現(xiàn)可有效減輕其焦慮、抑郁情緒，提高妊娠率。程建云等[6]則認為情緒波動會使交感神經(jīng)興奮，表現(xiàn)為腎上腺皮質(zhì)激素、催乳素、雄激素、兒茶酚胺分泌過多，導致子宮平滑肌收縮，影響控制性超排卵的效果，不利于胚胎著床，從而可降低臨床妊娠率。

2 女性輔助生殖妊娠結局與各技術環(huán)節(jié)的關系

輔助生殖過程的各個環(huán)節(jié)，包括采取的輔助生殖方式、促排卵方案選擇、藥物的使用、子宮內(nèi)膜的準備、胚胎的培養(yǎng)方式、胚胎的移植過程等，均有可能影響女性的妊娠結局。穆鑫等[7]通過回顧性研究968 例高齡體外受精- 胚胎移植（IVF-ET）患者，發(fā)現(xiàn)IVF周期數(shù)、女方年齡、基礎促卵泡生成激素（FSH）水平、基礎竇卵泡數(shù)、人絨毛膜促性腺激素（HCG）注射日子宮內(nèi)膜厚度、獲卵數(shù)、卵裂期胚胎或囊胚移植個數(shù)、是否囊胚移植，均會對高齡女性的臨床妊娠結局產(chǎn)生影響。劉博文等[8]通過研究PCOS 患者采取不同促排卵方案對IVF-ET 妊娠結局的影響，發(fā)現(xiàn)PCOS 患者應用超長方案的臨床妊娠率顯著高于拮抗劑方案，且有高于長方案的趨勢。此外，ART 的發(fā)展也較大程度地提高了醫(yī)源性多胎妊娠率。調(diào)查顯示，新鮮移植周期中，常規(guī)IVF 周期多胎妊娠率為32.63%[2]。多胎妊娠已被認為是與ART 相關的最重要的不良事件。劉敏等[9]從超聲形態(tài)學、組織形態(tài)學、分子生物學、基因組學四個方面論述了子宮內(nèi)膜容受性對IVF-ET 女性妊娠結局的影響。蘇敏等[10]回顧性分析了1261 個新鮮移植周期患者的臨床資料，得出結論：應采取個體化的胚胎移植方案，建議移植胚胎數(shù)不多于2 枚，Ⅰ級胚胎數(shù)不多于1 枚，有條件的患者建議行單胚胎移植。

3 女性輔助生殖妊娠結局與生殖系統(tǒng)環(huán)境的關系

輔助生殖患者的生殖系統(tǒng)環(huán)境，如生殖道的形態(tài)、微生物、子宮內(nèi)膜容受性等，均可能對妊娠結局造成影響。袁月等[11]認為輔助生殖過程中對各種子宮異常的干預，如子宮內(nèi)膜息肉、子宮肌瘤、薄型子宮內(nèi)膜等，可改善患者的臨床妊娠結局，但目前尚無有效措施改善子宮畸形、嚴重宮腔粘連、子宮內(nèi)膜及內(nèi)膜下血流灌注差等。趙琰譽等[12]認為注射HCG 日，A 型子宮內(nèi)膜患者比B 型、C 型子宮內(nèi)膜患者更易受孕，故超聲下子宮內(nèi)膜分型對妊娠結局有一定的預測作用。夏軍燕等[13]認為，注射HCG 日子宮內(nèi)膜分型與妊娠結局無相關性，而取卵日子宮內(nèi)膜B 型更有利于胚胎著床。尚蕓婕等[14]認為，慢性子宮內(nèi)膜炎影響子宮內(nèi)膜的容受性，易導致胚胎種植失敗，而采取抗生素治療可有效改善妊娠結局。另外，有研究認為生殖道微生物紊亂和生殖道感染對輔助生殖結局起到負相關的調(diào)節(jié)作用[15]，但目前尚缺乏相關機制的研究。張倩等[16]則認為宮腔內(nèi)菌群為非乳桿菌菌群可能會降低輔助生殖臨床成功妊娠率。

4 女性輔助生殖妊娠結局與生殖內(nèi)分泌因素的關系

性成熟期女性的周期性卵泡發(fā)育、排卵和子宮內(nèi)膜變化是在下丘腦- 垂體- 卵巢軸間相互作用、高度協(xié)調(diào)下發(fā)生的，其中FSH 和促黃體生成激素（LH）能刺激卵巢卵泡的發(fā)育、排卵、黃體形成及激素的協(xié)調(diào)分泌。子宮內(nèi)膜是多種生殖激素（主要是卵巢分泌的雌、孕激素）作用的靶器官，故性激素水平可能會影響輔助生殖結局。卵巢功能減退患者在接受控制性卵巢刺激時，易出現(xiàn)卵巢低反應，表現(xiàn)為無卵可取或所取卵母細胞數(shù)量少、質(zhì)量差，并且伴隨著優(yōu)胚率和妊娠率的下降[17]。另外，甲狀腺素可以調(diào)節(jié)FSH、LH 及泌乳素的分泌，甲狀腺功能減退的女性常伴有月經(jīng)不規(guī)律，嚴重時可引起閉經(jīng)和不孕[18]，這可能對輔助生殖結局產(chǎn)生影響。陳怡君[19]將亞臨床甲狀腺功能減退患者與甲狀腺功能正常者進行對照研究，二者均接受體外受精胚胎移植卵胞漿內(nèi)單精子顯微注射，結果顯示，亞臨床甲狀腺功能減退患者的OHSS 發(fā)生率、生化妊娠率、流產(chǎn)率均明顯高于甲狀腺功能正常者。

5 女性輔助生殖妊娠結局與免疫因素的關系

自身免疫性疾病是一大類疾病的統(tǒng)稱，臨床上部分不明原因的不孕癥可能與免疫因素有關，但由于病因不明確，故通常難以采取有效的、針對性的治療措施，可能會對女性的輔助生殖臨床妊娠結局產(chǎn)生影響。高云等[20]通過對410 例種植失敗和復發(fā)性流產(chǎn)患者進行研究，得出結論：自身免疫性因素在輔助生殖的種植失敗和復發(fā)性流產(chǎn)中起到重要作用，及時進行抗栓和免疫調(diào)節(jié)治療可有效改善女性的輔助生殖妊娠結局。該研究包括抗磷脂綜合征等導致的易栓癥和風濕類自身免疫病，其他免疫因素如腫瘤壞死因子-α 濃度增高、自然殺傷細胞（NK）活性升高、Th1/Th2細胞比例失衡、補體活性升高等，均有可能影響妊娠結局。楊園等[21]認為甲狀腺自身性免疫可能對卵巢刺激、卵母細胞受精和胚胎發(fā)育產(chǎn)生一定的負面影響?？狄朔驳萚22]則認為輔助生殖助孕的育齡期女性中，甲狀腺自身抗體的存在會降低受精率、增加流產(chǎn)風險。張燁琳等[23]認為存在高危型人乳頭瘤病毒（HPV）感染或合并解脲支原體感染的患者，存在免疫功能紊亂，增加了輔助生殖妊娠失敗的可能。

6 女性輔助生殖妊娠結局與遺傳因素的關系

遺傳因素是導致不孕癥發(fā)生的重要因素之一，也是影響女性輔助生殖妊娠結局的重要因素。如Turner綜合征、染色體倒位、易位、次縊痕變異及Y 染色體的異態(tài)性等均易導致女性不孕，可能會影響輔助生殖結局[24]。但楊明雪[25]發(fā)現(xiàn)染色體多態(tài)性患者經(jīng)輔助生殖治療后，其受精率、胚胎形成率、臨床妊娠率及早期流產(chǎn)率等相關指標均與正常人群相差不大，因此遺傳因素對輔助生殖結局的影響還有待進一步研究。

7 女性輔助生殖妊娠結局與中醫(yī)藥干預的關系

將中醫(yī)藥辨證論治運用于ART 中，在患者心理干預、整體調(diào)理、改善癥狀、改善卵巢功能、改善卵母細胞質(zhì)量、獲取優(yōu)質(zhì)胚胎、減少不良反應、改善子宮內(nèi)膜容受性、提高孕卵著床率、減少并發(fā)癥、安胎等方面均有明顯優(yōu)勢[26]。張若等[27]指出，關于中醫(yī)藥在ART 中應用的研究發(fā)展迅速，凍胚移植、反復種植失敗、針灸是目前中醫(yī)藥在輔助生殖領域最受關注的研究內(nèi)容。子宮內(nèi)膜容受性是影響ART 移植成功率的關鍵因素之一，將中醫(yī)藥應用于ART 中，對改善子宮內(nèi)膜容受性的效果顯著[28]。中醫(yī)藥在ART中的應用，主要是采取中藥和針刺療法，以補腎活血、溫腎健脾、益氣養(yǎng)血、補腎調(diào)周續(xù)貫治療為主，其中補腎是公認的治療大法[29]。在應用ART 治療不孕癥中，胡國華教授提出了“調(diào)體、調(diào)經(jīng)、調(diào)神之以調(diào)達平，以平為期”的理論來指導臨床治療[30]。

8 小結

綜上所述，女性輔助生殖妊娠結局受多方面因素的影響，中醫(yī)藥干預具有顯著改善妊娠結局的作用。未來，隨著社會需求的增加，為了提高輔助生殖臨床妊娠率，還需要進一步通過現(xiàn)代技術和方法進行創(chuàng)新研究。