創(chuàng)傷后癲癇發(fā)病機(jī)制及治療的研究進(jìn)展

張 楠，冀 兵

創(chuàng)傷性顱腦損傷(traumatic brain injury，TBI)可定義為外部物理力量導(dǎo)致的大腦結(jié)構(gòu)和功能的破壞及其他病理改變。TBI有較高的致殘率和致死率，目前顱腦損傷的主要原因?yàn)榻煌▊?、墜落傷、摔傷等，全世界估?jì)每年發(fā)病6900萬(wàn)人次，而我國(guó)每年受傷人數(shù)為1 390萬(wàn)人，大約占全世界每年受傷總?cè)藬?shù)的20%，造成較大的社會(huì)負(fù)擔(dān)[1]。因此，世界各國(guó)采取了譬如安全帶立法、頭盔使用以及各種公共衛(wèi)生干預(yù)措施，使得TBI發(fā)生率有降低的趨勢(shì)。創(chuàng)傷后癲癇(post-traumatic epilepsy，PTE)是指在TBI后1周反復(fù)發(fā)作和無(wú)明顯誘因出現(xiàn)的癲癇發(fā)作。PTE嚴(yán)重影響病人生存質(zhì)量，因此，在治療顱腦創(chuàng)傷的過(guò)程中，常常會(huì)早期給予抗癲癇藥物(antiepileptic drug，AEDs)預(yù)防其早期發(fā)作，但由于其發(fā)病機(jī)制的復(fù)雜性，即使顱腦創(chuàng)傷病人經(jīng)過(guò)早期抗癲癇預(yù)防治療，仍有4%～54%的病人發(fā)生晚期癲癇[2]。因此，了解顱腦創(chuàng)傷導(dǎo)致癲癇的發(fā)生機(jī)制對(duì)于PTE的診斷和治療以及改善病人的生活質(zhì)量是至關(guān)重要的?，F(xiàn)就顱腦PTE的發(fā)病機(jī)制及診治進(jìn)展進(jìn)行綜述如下，以期為臨床治療PTE提供新思路。

1 PTE的流行病學(xué)

PTE由于獲得性原因而占繼發(fā)性癲癇的10%～20%，占全部癲癇的5%，從傷后到觀察到第1次癲癇發(fā)作通?？沙掷m(xù)數(shù)月至數(shù)年[3]。PTE是TBI后最具破壞性的并發(fā)癥之一，并且取決于顱腦損傷的嚴(yán)重程度。根據(jù)顱腦外傷的嚴(yán)重程度，癲癇發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加的程度不同：輕度腦損傷增加2～4倍，中度腦損傷增加8倍，重度腦損傷增加16倍。在嚴(yán)重的TBI病人中，PTE的發(fā)生率為50%。高達(dá)53%的穿透性腦外傷病人發(fā)生癲癇[4]。

2 PTE的臨床表現(xiàn)

根據(jù)顱腦損傷至癲癇發(fā)作潛伏期的不同，可將PTE分為：早期癲癇，通常是指初次受傷后1周內(nèi)的癲癇發(fā)作，以全面性發(fā)作為主，即癲癇發(fā)作起源于雙側(cè)腦部，多在發(fā)作初期就有意識(shí)喪失；晚期癲癇，通常定義為在初次受傷后超過(guò)1周的癲癇發(fā)作，晚期癲癇常有加重的趨勢(shì)，絕大多數(shù)的晚期癲癇至少有1次為全面性發(fā)作，但部分性發(fā)作仍為晚期癲癇的主要類型[5]。通常顱腦損傷的部位與PTE的臨床表現(xiàn)密切相關(guān)：前額葉病灶以全面性發(fā)作為主；大腦皮質(zhì)中央前、后回及其附近的損傷以局限性運(yùn)動(dòng)性發(fā)作、Jackson發(fā)作和全身痙攣性發(fā)作多見(jiàn)，也可見(jiàn)部分性癲癇持續(xù)狀態(tài)；中央?yún)^(qū)和頂葉病灶常引起對(duì)側(cè)肢體的運(yùn)動(dòng)或感覺(jué)性發(fā)作；顳葉病灶常引起精神運(yùn)動(dòng)性發(fā)作；枕葉病灶常表現(xiàn)視覺(jué)發(fā)作[6]。

3 PTE的危險(xiǎn)因素

多項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)早期癲癇與年齡、格拉斯哥昏迷評(píng)分(GCS)、腦挫傷部位、硬腦膜破損、顱腦手術(shù)、顱內(nèi)血腫、穿透性損傷、創(chuàng)傷性顱內(nèi)出血、凹陷性顱骨骨折、損傷嚴(yán)重程度、創(chuàng)傷后遺忘癥或意識(shí)喪失超過(guò)1 d等有關(guān)；而晚期癲癇的危險(xiǎn)因素包括腦膜及腦實(shí)質(zhì)瘢痕、腦退行性病變、腦穿通畸形、骨折征、晚期腦膿腫、早期癲癇發(fā)作、創(chuàng)傷相關(guān)的局灶性神經(jīng)功能障礙、腦挫傷以及殘留的骨和金屬碎片等[7]。

4 PTE的發(fā)病機(jī)制

4.1 早期癲癇的發(fā)病機(jī)制

4.1.1 顱腦機(jī)械性損傷 早期癲癇發(fā)作可能是對(duì)顱腦損傷的直接反應(yīng)：頭部遭到撞擊時(shí)發(fā)生硬膜外和硬膜下血腫、腦水腫和腦挫傷可以壓迫和刺激局部受損組織，從而可能導(dǎo)致血腦屏障的破壞，降低癲癇發(fā)作的閾值[8]。原發(fā)性損傷對(duì)顱骨、硬腦膜、腦實(shí)質(zhì)以及包括軸突、血管、神經(jīng)元和神經(jīng)膠質(zhì)在內(nèi)的各種細(xì)胞成分造成結(jié)構(gòu)性損害。TBI后局灶性癲癇的致癇灶分布有一定的特點(diǎn)，顳葉>額葉>枕葉及頂葉，其機(jī)制可能與大腦中央回皮質(zhì)區(qū)的腦組織驚厥閾值較低，受傷后容易出現(xiàn)癲癇發(fā)作有關(guān)[9]。

4.1.2 氧化應(yīng)激 急性癲癇發(fā)作會(huì)引發(fā)氧化應(yīng)激，導(dǎo)致線粒體膜電位改變，煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(NADPH)生成增加，電子傳遞鏈復(fù)合物1、3和4受損，線粒體內(nèi)活性氧(ROS)升高以及線粒體DNA損傷。線粒體的這些變化進(jìn)行性導(dǎo)致其功能障礙，最終導(dǎo)致PTE[10]。

4.1.3 血腦屏障的破壞 局灶性血腦屏障中斷-周圍神經(jīng)束的異常興奮性模式是早期PTE發(fā)作的啟動(dòng)因素。在正常情況下，大多數(shù)血液傳播的蛋白質(zhì)不能經(jīng)過(guò)血腦屏障從血清流向大腦。而短暫的血腦屏障開(kāi)放足以引起局灶性癲癇。血管外白蛋白可被星形膠質(zhì)細(xì)胞攝取，激活白蛋白的下游效應(yīng)包括星形膠質(zhì)細(xì)胞中的包涵體和轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β(TGF-β)信號(hào)傳導(dǎo)，導(dǎo)致局灶性癲癇的發(fā)生[5]。在慢性癲癇模型中發(fā)現(xiàn)血腦屏障通透性與癲癇發(fā)作頻率呈正相關(guān)，提示血腦屏障功能障礙有利于顳葉癲癇(TLE)的發(fā)生發(fā)展[11]。

4.1.4 外周免疫反應(yīng) 在中樞神經(jīng)系統(tǒng)的免疫細(xì)胞被激活后，外周的中性粒細(xì)胞最先通過(guò)破裂的血腦屏障在幾小時(shí)內(nèi)到達(dá)受損大腦。中性粒細(xì)胞在細(xì)胞因子[如腫瘤壞死因子α(TNF-α)、白細(xì)胞介素1β(IL-1β)]、趨化因子(如CXCL1、CXCL2、CXCL3)和嘌呤的誘導(dǎo)下，可通過(guò)血腦屏障滲透，釋放一系列蛋白酶破壞微血管，從而加重血腦屏障的破壞[12]。激活的中性粒細(xì)胞也能產(chǎn)生ROS，促進(jìn)氧化應(yīng)激。研究表明，癲癇組織中也可觀察到趨化因子CCR2和單核巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)，通過(guò)抑制趨化因子CCL2或CCR2可以抑制脂多糖誘導(dǎo)的癲癇發(fā)作[13]。這表明外周免疫細(xì)胞與癲癇易感性之間存在關(guān)聯(lián)。

4.1.5 凝血酶的激活 TBI后炎癥反應(yīng)的激活引起血腦屏障的破壞，導(dǎo)致更多的凝血酶進(jìn)入大腦并與其蛋白酶激活受體(PAR1)結(jié)合。凝血酶-PAR1激活導(dǎo)致N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受體增強(qiáng)和大量鈣內(nèi)流，隨后由于谷氨酸介導(dǎo)的過(guò)度興奮狀態(tài)，使癲癇發(fā)生的閾值降低，導(dǎo)致癲癇發(fā)作[14]。

4.2 晚期癲癇的發(fā)病機(jī)制

4.2.1 小膠質(zhì)細(xì)胞的激活 顱腦外傷后，大腦中的小膠質(zhì)細(xì)胞可以迅速激活并持續(xù)數(shù)年。小膠質(zhì)細(xì)胞激活后可釋放多種炎癥介質(zhì)，包括IL-1β、白細(xì)胞介素-6(IL-6)、TNF-α、一氧化氮(NO)、金屬蛋白酶和ROS。這些炎性介質(zhì)可以通過(guò)增加血腦屏障通透性和促進(jìn)外周免疫細(xì)胞募集來(lái)促進(jìn)對(duì)TBI的免疫應(yīng)答[12]。在損傷的刺激下，小膠質(zhì)細(xì)胞可以被激活和極化成兩種主要的表型：類M1(經(jīng)典激活)和類M2(交替激活)。M1樣活化的小膠質(zhì)細(xì)胞可表達(dá)白細(xì)胞介素-1(IL-1)、高遷移率族蛋白1(HMGB1)、TNF-α等促進(jìn)炎癥反應(yīng)的細(xì)胞因子，參與PTE的發(fā)生。相反，M2樣小膠質(zhì)細(xì)胞分泌的炎癥介質(zhì)可以下調(diào)M1樣小膠質(zhì)細(xì)胞的反應(yīng)，從而潛在地抑制癲癇的發(fā)生[15]。因此，促進(jìn)和維持腦損傷后M2樣小膠質(zhì)細(xì)胞表型可能是PTE的潛在預(yù)防策略。

4.2.2 神經(jīng)遞質(zhì)代謝的改變 星形膠質(zhì)細(xì)胞中神經(jīng)遞質(zhì)代謝的改變也可能導(dǎo)致癲癇的發(fā)生。在正常情況下，星形膠質(zhì)細(xì)胞膜上的谷氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)體[GLTs，主要是谷氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)體1(GLT1)]能迅速清除細(xì)胞外多余的谷氨酸(Glu)，降低興奮性毒性。神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞攝取谷氨酸后，在谷氨酰胺合成酶(GS)的作用下，將毒性Glu可轉(zhuǎn)化為無(wú)毒的谷氨酰胺(Gn)[16]。神經(jīng)節(jié)苷脂是神經(jīng)元合成谷氨酸和γ-氨基丁酸的底物。阻斷GS可導(dǎo)致谷氨酰胺-γ-氨基丁酸(GABA)抑制突觸后電位。顱腦損傷導(dǎo)致細(xì)胞外谷氨酸濃度升高，不僅過(guò)度刺激谷氨酸受體，還影響星形膠質(zhì)細(xì)胞GLT1的功能。研究發(fā)現(xiàn)在注射氯化亞鐵所致癲癇模型中，GLT1水平暫時(shí)降低，限制了谷氨酸的攝取，導(dǎo)致癲癇發(fā)作。這提示星形膠質(zhì)細(xì)胞GLTs可能是PTE發(fā)生的機(jī)制之一[17]。

4.2.3 水通道蛋白4(AQP4)和Kir4.1的失調(diào) 細(xì)胞外K+的動(dòng)態(tài)平衡是調(diào)節(jié)神經(jīng)元興奮性的關(guān)鍵。Kir4.1是一種在中樞神經(jīng)系統(tǒng)星形膠質(zhì)細(xì)胞中K+高表達(dá)的內(nèi)向整流鉀通道，可以緩沖過(guò)量的空間鉀負(fù)荷，維持神經(jīng)元環(huán)境中K+的動(dòng)態(tài)平衡[18]。研究發(fā)現(xiàn)，顱腦損傷可導(dǎo)致星形膠質(zhì)細(xì)胞Kir4.1通道丟失或下調(diào)，并誘導(dǎo)PTE。AQP4和Kir4.1在星形膠質(zhì)細(xì)胞末端足中共表達(dá)，Kir4.1調(diào)節(jié)細(xì)胞外K+的緩沖，AQP4介導(dǎo)水的動(dòng)態(tài)平衡。AQP4和Kir4.1共同調(diào)節(jié)細(xì)胞外間質(zhì)的水和電解質(zhì)平衡，在神經(jīng)元興奮性中起關(guān)鍵作用。如果AQP4通道的數(shù)量減少，Kir4.1清除細(xì)胞外K+的能力會(huì)減弱，神經(jīng)元的興奮性會(huì)增加，從而引起癲癇發(fā)作[19]。星形膠質(zhì)細(xì)胞的AQP4和Kir4.1通道可能是治療癲癇新的潛在靶點(diǎn)。

4.2.4 細(xì)胞學(xué)機(jī)制 反應(yīng)性星形膠質(zhì)細(xì)胞通過(guò)減弱GABA受體的抑制直接調(diào)節(jié)神經(jīng)元功能。兩種拮抗作用的神經(jīng)元氯化物轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白NKCC1和KCC2為Cl-建立跨膜梯度，這是GABA受體發(fā)揮抑制作用的前提[10]。NKCC1轉(zhuǎn)運(yùn)Cl-穿過(guò)細(xì)胞膜進(jìn)入神經(jīng)元細(xì)胞體，維持細(xì)胞內(nèi)較高的Cl-濃度， 而KCC2分流Cl-使細(xì)胞內(nèi)Cl-濃度降低。研究表明，顱腦損傷后NKCC1表達(dá)上調(diào)，這與細(xì)胞內(nèi)Cl-濃度有關(guān)，而基因敲除NKCC1或使用NKCC1抑制劑布米尼德可減少癲癇發(fā)作次數(shù)[13]。

4.2.5 慢性神經(jīng)炎 由于激活的小膠質(zhì)細(xì)胞在顱腦損傷后可以持續(xù)數(shù)年，因此持續(xù)的TBI誘導(dǎo)的神經(jīng)炎癥在PTE發(fā)展中持續(xù)起作用。TBI后晚期癲癇發(fā)作還伴有一定程度的神經(jīng)元變性和tau蛋白過(guò)度磷酸化。由于tau蛋白過(guò)度磷酸化的積累而導(dǎo)致的慢性創(chuàng)傷性腦病會(huì)釋放TDP43(反式反應(yīng)DNA結(jié)合蛋白)，TDP43形成神經(jīng)原纖維纏結(jié)，增加氧化應(yīng)激。大量的TDP43產(chǎn)生后會(huì)影響抗氧化酶超氧化物歧化酶1(SOD1)，導(dǎo)致蛋白質(zhì)錯(cuò)誤折疊，損害血腦屏障。血腦屏障的破壞可能會(huì)持續(xù)數(shù)月或數(shù)年，導(dǎo)致局部炎癥反應(yīng)，最終導(dǎo)致癲癇的發(fā)生[20]。已有多項(xiàng)研究報(bào)道顯示，在多種癲癇動(dòng)物模型中，硒酸鹽特異性靶向抑制tau蛋白的過(guò)度磷酸化，增強(qiáng)蛋白磷酸酶2A(PP2A)的活性，抑制癲癇發(fā)作，這表明亞硒酸鹽抑制tau蛋白磷酸化可能是治療晚期癲癇的新途徑[21]。

5 PTE的治療

目前對(duì)于PTE的診斷主要通過(guò)臨床上明顯的癲癇發(fā)作表現(xiàn)來(lái)評(píng)估。腦電圖的應(yīng)用是診斷癲癇極為有價(jià)值的輔助手段[22]。頭顱CT、磁共振成像(MRI)的應(yīng)用可以明確顱內(nèi)病變位置，對(duì)于PTE有輔助診斷意義。對(duì)于確診為PTE的病人，應(yīng)采取規(guī)范的抗癲癇藥物治療。

5.1 藥物治療

5.1.1 早期癲癇發(fā)作的治療 在早期創(chuàng)傷，尤其對(duì)于在傷后1周內(nèi)預(yù)防性應(yīng)用左乙拉西坦或苯妥英鈉的重型TBI(GCS評(píng)分<8分)病人，癲癇發(fā)生率由12.0%降低至3.6%。苯妥英鈉主要通過(guò)抑制Na+內(nèi)流，從而使細(xì)胞靜息電位負(fù)值增大，加大與閾電位的距離，提高了腦細(xì)胞的興奮閾，穩(wěn)定膜電位，從而阻止了病灶放電的擴(kuò)散，還可通過(guò)增加大腦中抑制性遞質(zhì)γ-氨基丁酸的含量來(lái)發(fā)揮抗癲癇作用。左乙拉西坦抗癲癇作用的確切機(jī)制尚不清楚，但有學(xué)者認(rèn)為左乙拉西坦比苯妥英鈉更適合用于TBI后早期癲癇的預(yù)防[23]。隨著新型抗癲癇藥物的研發(fā)，如托吡酯、加巴噴丁和拉莫三嗪等已經(jīng)研制成功并取得了較好的效果。其他預(yù)防性措施包括干擾繼發(fā)性腦損傷發(fā)生的藥物和封閉自由基破壞腦組織通路的藥物目前仍處于探索階段。但若TBI病人出現(xiàn)早期發(fā)作，應(yīng)立即啟動(dòng)抗癲癇治療并維持3～6個(gè)月，用藥與癲癇用藥一致[24]。

5.1.2 晚期癲癇發(fā)作的治療 預(yù)防性服用抗癲癇藥并不能降低晚期癲癇的發(fā)生率，但是顱腦外傷后晚期癲癇服用常規(guī)劑量抗癲癇藥物大多可控制[25]。由于晚期癲癇多為部分性發(fā)作，故首選控制部分性發(fā)作的藥物，臨床常用的藥物主要包括苯妥英鈉、丙戊酸鈉、苯巴比妥、拉莫三嗪、左乙拉西坦、奧卡西平、托吡酯、卡馬西平等。根據(jù)發(fā)作的類型及程度選擇1種或2～3種藥物聯(lián)用。但在大發(fā)作或癲癇持續(xù)狀態(tài)時(shí)應(yīng)在保持呼吸道通暢，防止脫水、缺氧和酸中毒的同時(shí)迅速推注安定并配合其他抗癲癇藥物治療。通常在1年的服藥過(guò)程中，如連續(xù)半年以上無(wú)任何癲癇發(fā)作，應(yīng)根據(jù)腦電圖監(jiān)測(cè)結(jié)果，可適當(dāng)調(diào)整藥物劑量[26]。用藥2～5年仍無(wú)發(fā)作，根據(jù)多次腦電圖監(jiān)測(cè)結(jié)果正常方可逐漸停藥(不應(yīng)少于1年)。若減量過(guò)程中再發(fā)，應(yīng)在?？漆t(yī)師指導(dǎo)下適當(dāng)增加藥物劑量，定期監(jiān)測(cè)血藥濃度和腦電圖，以免引起臟器損害等副作用[27]。

5.2 手術(shù)治療 33%的PTE病人對(duì)抗癲癇藥物具有耐藥性，對(duì)于部分難治性癲癇(病程2年以上、經(jīng)過(guò)2種抗癲癇藥物正規(guī)治療無(wú)效、每月發(fā)作1次以上)，經(jīng)多學(xué)科專家評(píng)估確認(rèn)后，可考慮外科手術(shù)治療[28]。手術(shù)可通過(guò)切除致癇灶或阻斷局部癇性活動(dòng)的擴(kuò)散來(lái)改善或消除癥狀。如果確定了癲癇發(fā)作的病灶，就有多種手術(shù)方式可以選擇。如果是由無(wú)功能的大腦皮質(zhì)引起的局灶性癲癇發(fā)作可通過(guò)病灶切除術(shù)或局部切除術(shù)進(jìn)行治療。當(dāng)確定是大面積的無(wú)功能皮質(zhì)導(dǎo)致的癲癇，如大腦半球梗死，可選擇大腦半球切開(kāi)術(shù)。當(dāng)癲癇發(fā)作局限于大腦中仍具有功能的區(qū)域時(shí)，如占據(jù)優(yōu)勢(shì)的海馬體，可選擇沿海馬進(jìn)行橫向切開(kāi)來(lái)替代切除。對(duì)于病灶彌散或難以精確定位的病人權(quán)衡利弊后，可選擇神經(jīng)調(diào)控治療，如迷走神經(jīng)刺激術(shù)(vagus nerve stimulation，VNS)、反應(yīng)性神經(jīng)刺激治療(responsive neurostimulation，RNS)等[29-30]。

6 小結(jié)與展望

PTE的發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，涉及許多結(jié)構(gòu)和分子改變。目前主要使用抗癲癇藥來(lái)預(yù)防其早期急性發(fā)作，但未檢索到證據(jù)表明其可以有效地預(yù)防PTE的發(fā)展。在過(guò)去的20年里，各種抗癲癇藥物被用于預(yù)防早期PTE發(fā)作，目前還沒(méi)有有效的抗癲癇藥物或疾病調(diào)節(jié)療法來(lái)治療PTE。在未來(lái)的工作中，應(yīng)該進(jìn)一步深入研究PTE發(fā)生的病理生理變化及機(jī)制，以找出對(duì)應(yīng)的方法預(yù)防癲癇的發(fā)生，通過(guò)其發(fā)病機(jī)制發(fā)現(xiàn)更多藥物來(lái)治療PTE，并且應(yīng)積極尋找一種高特異性和高敏感性的生物學(xué)標(biāo)志物，以期能預(yù)測(cè)PET發(fā)生，從而指導(dǎo)治療。