Asprosin在糖尿病發(fā)病機(jī)制中的作用及其對(duì)血管并發(fā)癥的影響

王 婷，劉 睿，秦 潔

近年來，我國(guó)糖尿病患病率呈逐年上升趨勢(shì)，2020年滕衛(wèi)平教授的一項(xiàng)大規(guī)模流行病學(xué)調(diào)查數(shù)據(jù)顯示，根據(jù)美國(guó)糖尿病協(xié)會(huì)(ADA)標(biāo)準(zhǔn)，中國(guó)成人糖尿病患病率已達(dá)12.8%，糖尿病病人總數(shù)估計(jì)為1.298億例[1]，居全球第一，為社會(huì)帶來了沉重的醫(yī)療經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。因此，如何預(yù)防和控制糖尿病及其血管并發(fā)癥，已經(jīng)成為臨床關(guān)注的焦點(diǎn)。Asprosin也叫白脂素，是2016年發(fā)現(xiàn)的一種新型脂肪因子，目前已有研究表明，其與高血糖、胰島素抵抗、β細(xì)胞功能障礙、炎癥、氧化應(yīng)激、食欲調(diào)節(jié)等密切相關(guān)，參與了糖尿病及其血管并發(fā)癥的發(fā)生發(fā)展。現(xiàn)就Asprosin在糖尿病發(fā)病機(jī)制中的作用及其對(duì)血管并發(fā)癥的影響進(jìn)行綜述。

1 Asprosin的概述

Asprosin首先由Romere等[2]在一組患有新生兒早衰綜合征(又稱馬凡氏綜合征，NPS)的罕見遺傳病病人中發(fā)現(xiàn)，這些病人的特征是先天性、部分性脂肪代謝障礙，主要影響面部和四肢。與典型的遺傳性脂肪營(yíng)養(yǎng)不良病人不同，這些病人沒有高胰島素血癥或胰島素抵抗，也沒有出現(xiàn)典型的脂代謝障礙，且他們的食物攝入量明顯少于同齡人。通過對(duì)這些病人進(jìn)行基因分析，發(fā)現(xiàn)NPS是由原纖維蛋白-1(fibrillin-1，F(xiàn)BN1)基因突變所致，這一突變破壞了原纖維蛋白C末端區(qū)域的弗林蛋白酶切割位點(diǎn)，從而阻礙了成熟的原纖維蛋白-1及C末端裂解產(chǎn)物Asprosin的形成。Asprosin的分子量約為30 kDa，由FBN1 C末端的兩個(gè)外顯子編碼，其中，外顯子65編碼11個(gè)氨基酸，外顯子66編碼129個(gè)氨基酸，其血清濃度在健康男性中為(5.94±3.04)nmol/L，在健康女性中為 (4.02±0.49)nmol/L，血漿半衰期為145 min[3]。研究表明，Asprosin在健康人和小鼠白色脂肪組織中高表達(dá)，切除小鼠的脂肪組織后血清中的Asprosin減少了一半，說明Asprosin主要來源于白色脂肪[2]。除此之外，其在大腦皮質(zhì)、肺臟、心臟、腎臟、胃底、睪丸、皮膚、胰腺、下頜下腺和腮腺等組織也有不同程度的表達(dá)[4-6]。

2 Asprosin在糖尿病發(fā)病機(jī)制中的作用

2.1 Asprosin以O(shè)lfr734為受體促進(jìn)糖異生 自Asprosin發(fā)現(xiàn)以來，已有研究證實(shí)胰島素抵抗(IR)、糖尿病人群及小鼠的Asprosin水平升高[2，7-8]。Baykus等[9]在患有妊娠糖尿病的孕婦及其后代中也觀察到了Asprosin水平升高，提示Asprosin可能參與了糖尿病的發(fā)生發(fā)展。為了探究其機(jī)制，Romere等[2]通過體內(nèi)及體外實(shí)驗(yàn)證實(shí)，Asprosin可直接作用于肝細(xì)胞，通過環(huán)磷酸腺苷(cAMP)激活蛋白激酶A(PKA)信號(hào)通路促進(jìn)糖異生，當(dāng)使用蘇拉明抑制G蛋白偶聯(lián)受體(GPCR)功能減少cAMP水平時(shí)，Asprosin介導(dǎo)的肝糖異生被阻斷，說明GPCR在肝臟中是Asprosin的作用靶點(diǎn)，這個(gè)受體在之后的研究中被證明是嗅覺受體734(Olfr734)[10]。敲除Olfr734后小鼠對(duì)Asprosin的反應(yīng)減弱，肝臟cAMP水平和糖異生基因表達(dá)均明顯降低，肝臟葡萄糖產(chǎn)生減少，同時(shí)空腹和高脂飲食誘導(dǎo)的葡萄糖生成也明顯減少，進(jìn)一步證實(shí)了Romere等[2]的結(jié)論。此外，高胰島素-正常血糖鉗夾試驗(yàn)表明，Asprosin/Olfr734的信號(hào)軸與原代肝細(xì)胞中胰高血糖素/胰高血糖素受體軸協(xié)同發(fā)揮生糖作用，但兩者之間的作用相互獨(dú)立[2]。

2.2 Asprosin與β細(xì)胞功能障礙 Wang等[7]通過對(duì)2型糖尿病病人的血生化指標(biāo)進(jìn)行分析后發(fā)現(xiàn)，血漿Asprosin水平與第一時(shí)相胰島素分泌及胰島β細(xì)胞功能指數(shù)(HOMA-β)呈負(fù)相關(guān)，提示Asprosin可能導(dǎo)致胰島β細(xì)胞功能障礙。Lee等[4]發(fā)現(xiàn)，使用棕櫚酸酯干預(yù)小鼠胰腺細(xì)胞系(MIN6)會(huì)上調(diào)Asprosin的表達(dá)并引起Asprosin分泌增加，促進(jìn)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激及炎性因子的釋放。進(jìn)一步研究顯示，Asprosin發(fā)揮該生理作用的機(jī)制可能是其激活了Toll樣受體4(TLR4)-c-Jun氨基末端激酶(JNK)通路，引起炎性標(biāo)志物和細(xì)胞因子[例如腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、單核細(xì)胞趨化蛋白-1(MCP1)]釋放增多，從而加重炎癥反應(yīng)，導(dǎo)致胰島β細(xì)胞凋亡，胰島素分泌減少，使用TLR4及JNK的抑制劑能夠阻斷該反應(yīng)，進(jìn)一步證實(shí)了Asprosin可能是通過TLR4-JNK通路發(fā)揮作用。Wang等[11]發(fā)現(xiàn)Asprosin還可通過單磷酸腺苷活化蛋白激酶(AMPK)-哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)通路促進(jìn)胰島β細(xì)胞凋亡，導(dǎo)致糖尿病發(fā)生。

2.3 Asprosin與胰島素抵抗 Jung等[12]報(bào)道，Asprosin可能通過蛋白激酶Cδ(PKCδ)相關(guān)信號(hào)通路引起骨骼肌細(xì)胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激及炎癥反應(yīng)，導(dǎo)致骨骼肌胰島素抵抗。Asprosin還可通過抑制胰島素受體底物1(IRS-1)和蛋白激酶B(PKB)影響骨骼肌細(xì)胞攝取葡萄糖。然而，Zhang等[13]研究發(fā)現(xiàn)，Asprosin可顯著上調(diào)4型葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(GLUT4，一種受胰島素調(diào)節(jié)的關(guān)鍵葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白)的基因和蛋白質(zhì)表達(dá)，并增強(qiáng)AMPK磷酸化，使C2C12肌肉細(xì)胞葡萄糖攝取增加，該研究還指出，Asprosin不影響蛋白激酶B(Akt)磷酸化。胰島素抵抗是一個(gè)復(fù)雜的多因子參與的病理過程，這些研究之所以結(jié)論不一致，可能是因?yàn)樗麄冴P(guān)注的靶點(diǎn)不同，也從不同的角度提示Asprosin是一個(gè)功能復(fù)雜的細(xì)胞因子，因此，針對(duì)Asprosin的研究還需進(jìn)一步深入。

2.4 Asprosin的致肥胖作用 Asprosin可導(dǎo)致肥胖?，F(xiàn)有研究表明，肥胖可引起胰島素抵抗，促使胰島β細(xì)胞高負(fù)荷工作，進(jìn)而損傷胰島功能，導(dǎo)致2型糖尿病(T2DM)的發(fā)生[14]。眾多臨床研究報(bào)道，血清Asprosin水平與腰臀比、三酰甘油(TG)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)和體質(zhì)指數(shù)(BMI)呈正相關(guān)[5，7，15-16]，進(jìn)一步進(jìn)行多元回歸分析，發(fā)現(xiàn)其可以作為肥胖癥的預(yù)測(cè)因子。一項(xiàng)針對(duì)117例肥胖病人的研究表明，肥胖病人的空腹Asprosin水平明顯高于非肥胖者，減重手術(shù)后6個(gè)月肥胖病人體重減輕幅度更大，表明Asprosin具有致肥胖作用[17]。有研究發(fā)現(xiàn)，NPS病人和具有NPS突變小鼠血清Asprosin水平明顯偏低，同時(shí)表現(xiàn)出食欲減退以及體重下降；此外，小鼠血清Asprosin水平隨禁食升高，隨進(jìn)食而下降，表明Asprosin可能與食欲控制有關(guān)[18]。下丘腦作為進(jìn)食的控制中心，依靠促進(jìn)食欲的刺鼠基因相關(guān)蛋白陽性(AgRP)神經(jīng)元和抑制前阿黑皮素原(POMC)神經(jīng)元調(diào)節(jié)食欲[19]。Duerrschmid等[18，20]報(bào)道，Asprosin以O(shè)lfr734為受體，通過激活G蛋白-cAMP-PKA通路增強(qiáng)AgRP神經(jīng)元的活性，以γ-氨基丁酸(GABA)依賴性方式抑制前阿黑皮素原(POMC)神經(jīng)元的活性，導(dǎo)致食欲增加。Liu等[20]研究還發(fā)現(xiàn)，Asprosin不但能通過增強(qiáng)嗅覺導(dǎo)致食欲增加，而且能改善高脂飲食導(dǎo)致的小鼠嗅覺受損。除了促進(jìn)食欲，Asprosin可以直接影響核因子E2相關(guān)因子2(Nrf2)蛋白的穩(wěn)定性及其下游靶基因的轉(zhuǎn)錄調(diào)控，從而抑制脂肪組織棕色變和能量消耗，并增加脂肪組織中的脂質(zhì)沉積，引起肥胖[21]。

2.5 新型降糖藥物調(diào)控Asprosin 隨著人們對(duì)T2DM病理生理機(jī)制認(rèn)識(shí)的深入，也促進(jìn)了新型降糖藥物的發(fā)展，近年來，新型降糖藥物胰高血糖素樣肽-1 受體激動(dòng)劑(GLP-1RA)和鈉-葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2(SGLT-2)抑制劑因具有良好的降糖、調(diào)脂、減重作用，并且能降低心血管疾病等并發(fā)癥的發(fā)生，成了降糖藥物的研究熱點(diǎn)。

胰高血糖素樣肽1(GLP-1)是由腸道L細(xì)胞分泌的腸促胰島激素，通過促進(jìn)胰島素分泌、抑制胰高血糖素分泌、延緩胃排空及抑制食欲等多個(gè)途徑參與機(jī)體血糖穩(wěn)態(tài)調(diào)節(jié)；此外，胰高血糖素樣肽1受體(GLP-1R)還能影響食欲、參與白色脂肪棕色化發(fā)揮減重作用[22]。董麗娜等[23]一項(xiàng)針對(duì)120例糖尿病病人的研究表明，接受利拉魯肽治療12周后，T2DM病人的血清Asprosin水平及空腹血糖、糖化血紅蛋白、胰島素抵抗指數(shù)(HOMA-IR)、BMI、血脂(總膽固醇、三酰甘油、低密度脂蛋白膽固醇)均較治療前明顯降低，提示利拉魯肽可通過降低血清Asprosin水平發(fā)揮降糖、減重、調(diào)脂作用，但其具體機(jī)制有待進(jìn)一步研究。

SGLT-2是一種高容量、低親和力的跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白質(zhì)，廣泛分布于腎近端小管細(xì)胞腔面膜，SGLT-2抑制劑主要通過降低腎臟對(duì)葡萄糖的重吸收發(fā)揮降糖作用，此外，SGLT-2抑制劑可以調(diào)節(jié)血脂，促進(jìn)過剩能量代謝，達(dá)到減重的目的，因此，十分適用于肥胖的T2DM病人[24]。一項(xiàng)在中國(guó)T2DM病人中的研究發(fā)現(xiàn)，使用SGLT-2抑制劑達(dá)格列凈可降低血清Asprosin水平[25]，但該研究樣本量較小且研究時(shí)間較短，存在局限性，未來需要更大樣本量、更科學(xué)的試驗(yàn)進(jìn)一步證實(shí)SGLT-2抑制劑與Asprosin的關(guān)系。

GLP-1RA和SGLT-2抑制劑是臨床上應(yīng)用較為廣泛的新型降糖藥物，療效和臨床獲益顯著，以上研究提示Asprosin可能是其作用的靶點(diǎn)，為糖尿病的治療提供了新的方向，期待未來有以Asprosin為靶點(diǎn)的新型降糖藥物。

3 Asprosin與糖尿病微血管并發(fā)癥

糖尿病微血管并發(fā)癥包括糖尿病腎病、糖尿病視網(wǎng)膜病變以及糖尿病神經(jīng)病變等?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)對(duì)其發(fā)生機(jī)制尚未完全闡明，但不可否認(rèn)的是，高血糖和胰島素抵抗參與了其發(fā)生發(fā)展[26]。有研究表明，血清Asprosin水平與血肌酐、血尿素氮、尿白蛋白/肌酐比值(UACR)呈正相關(guān)，與腎小球?yàn)V過率(eGFR)呈負(fù)相關(guān)，隨著T2DM病人尿蛋白逐漸升高，血清Asprosin水平也逐漸升高，尤其是大量蛋白尿時(shí)，Asprosin水平明顯升高[27-30]，鑒于目前針對(duì)糖尿病腎病(DKD)沒有很好的血清標(biāo)志物，未來Asprosin或可用作評(píng)估DKD的新型血清生物標(biāo)志物。然而，這些臨床研究大多數(shù)是小樣本量的橫斷面研究，說服力較弱，未來仍需要較大樣本量、高質(zhì)量的臨床研究進(jìn)一步明確Asprosin和DKD的關(guān)系，為DKD的評(píng)價(jià)和治療尋找新的策略。一項(xiàng)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示，Asprosin的單克隆抗體能顯著降低T2DM大鼠的血尿素氮、血肌酐和蛋白尿，增加肌酐清除率；更重要的是，其可以延緩高脂飲食/鏈脲佐菌素(STZ)誘導(dǎo)的T2DM大鼠DKD的病理生理和生化進(jìn)展[31]，表明Asprosin可能成為DKD治療的新靶點(diǎn)。

Oruc等[32]評(píng)估了糖尿病視網(wǎng)膜病變(DR)病人房水(Aq)和血液樣本中Asprosin的水平，結(jié)果顯示，DR病人Aq和血清Asprosin水平均明顯高于健康人，其作用機(jī)制可能為Asprosin進(jìn)入循環(huán)后導(dǎo)致了血糖升高，通過酶促(山梨醇途徑)或非酶糖基化破壞視網(wǎng)膜中的醛糖還原酶；Asprosin引起的高血糖會(huì)導(dǎo)致氧自由基的形成和氧化應(yīng)激，擾亂供給毛細(xì)血管的終末小動(dòng)脈的生理機(jī)能，破壞血-視網(wǎng)膜屏障。

綜上，Asprosin與糖尿病微血管病變關(guān)系密切，糖尿病周圍神經(jīng)病變發(fā)生的基礎(chǔ)是微循環(huán)障礙，Asprosin可能也參與了糖尿病周圍神經(jīng)病變的病理過程，但目前暫未檢索到相關(guān)的研究和結(jié)論。

4 Asprosin與糖尿病大血管并發(fā)癥

糖尿病大血管病變并發(fā)癥主要包括外周血管病變、冠狀動(dòng)脈疾病及腦卒中，其病理基礎(chǔ)是內(nèi)皮功能障礙、動(dòng)脈粥樣硬化等，大血管病變是導(dǎo)致糖尿病病人死亡最重要的原因[33]，因此，明確其發(fā)病機(jī)制及危險(xiǎn)因素以預(yù)防心腦血管事件的發(fā)生顯得極為重要。夏虹等[34]一項(xiàng)針對(duì)99例糖尿病病人的研究表明，隨著血清Asprosin水平升高，2型糖尿病病人頸動(dòng)脈內(nèi)中膜厚度(CIMT)增厚的患病風(fēng)險(xiǎn)增加，提示Asprosin可能在2型糖尿病病人CIMT增厚的發(fā)生、發(fā)展中有一定的作用。國(guó)外有研究報(bào)道，Asprosin可以用于預(yù)測(cè)不穩(wěn)定型心絞痛和急性冠脈綜合征的風(fēng)險(xiǎn)及嚴(yán)重程度[35-36]。然而，來自我國(guó)的一項(xiàng)研究卻得到了不一樣的結(jié)論，徐佰達(dá)等[37]報(bào)道，血清Asprosin水平與冠心病的嚴(yán)重程度呈負(fù)相關(guān)，提示血漿Asprosin可能對(duì)冠心病具有保護(hù)作用。其機(jī)制可能為：①Asprosin可能通過PKA信號(hào)通路使血管平滑肌細(xì)胞表型維持在分化狀態(tài)，抑制動(dòng)脈粥樣硬化；②Asprosin可以通過降低丙二醛(MDA)和活性氧自由基(ROS)的產(chǎn)生來阻止高糖條件下的心肌細(xì)胞凋亡；③Asprosin可以通過上調(diào)Spartin表達(dá)途徑抑制心臟微血管內(nèi)皮細(xì)胞內(nèi)的氧化應(yīng)激反應(yīng)，減輕細(xì)胞損傷；④Asprosin能改善T2DM小鼠心臟功能并增加心臟微血管內(nèi)皮的完整性和光滑性，減輕糖尿病心臟微血管內(nèi)皮損傷；⑤Asprosin通過激活細(xì)胞外信息調(diào)節(jié)蛋白激酶1/2(ERK1/2)信號(hào)通路以上調(diào)抗氧化蛋白超氧化物歧化酶2(SOD2)、減少ROS的產(chǎn)生，保護(hù)心肌間充質(zhì)細(xì)胞免受氧化應(yīng)激誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡[38-40]。另外，還有研究發(fā)現(xiàn)，血清Asprosin水平與急性腦梗死嚴(yán)重程度呈正相關(guān)，血清Asprosin水平越高，患急性腦梗死及中重度腦梗死的風(fēng)險(xiǎn)越高[41]，提示Asprosin可以作為急性腦梗死的生物標(biāo)志物，為今后急性腦梗死的診斷及預(yù)防提供思路，但目前這方面的研究相對(duì)較少，仍需要大量臨床研究論證。

5 小 結(jié)

Asprosin作為一種新型脂肪因子，參與了糖尿病及其血管并發(fā)癥的發(fā)生發(fā)展。但是，由于其2016年才首次被發(fā)現(xiàn)，具體作用機(jī)制仍不明確，甚至有些研究結(jié)論存在矛盾，因此，Asprosin可以成為未來的研究靶點(diǎn)，進(jìn)一步明確Asprosin的生物學(xué)功能和作用機(jī)制，為糖尿病及血管并發(fā)癥的防治提供新思路。