半夏白術(shù)天麻湯治療后循環(huán)缺血性眩暈機(jī)制的研究進(jìn)展

吳欣欣，田財(cái)軍

后循環(huán)缺血性眩暈(posterior circulation ischemic vertigo，PCIV)是椎-基底動(dòng)脈供血系統(tǒng)異常缺血所導(dǎo)致的疾病[1-2]，約占全部病人的80%以上，且常為首次發(fā)作的癥狀[3]，已成為臨床常見(jiàn)病、多發(fā)病。疾病發(fā)作間歇期或緩解期神經(jīng)系統(tǒng)定位體征并不明顯，并且神經(jīng)影像學(xué)檢查如顱腦磁共振成像(MRI)多數(shù)并無(wú)異常[4-6]，PCIV反復(fù)發(fā)作可誘發(fā)腦梗死，嚴(yán)重威脅病人生命?，F(xiàn)階段關(guān)于PCIV的研究機(jī)制尚不明確，考慮其發(fā)病主要與血管病變及血流動(dòng)力學(xué)改變所致的后循環(huán)動(dòng)脈狹窄或閉塞引起血流受限有關(guān)，腦部血流動(dòng)力學(xué)異常、炎癥反應(yīng)、血管內(nèi)皮功能紊亂等機(jī)制均參與本病的發(fā)生和病情的變化[7]。有研究認(rèn)為PCIV主要是由于腦血管硬化和血栓栓塞造成腦干結(jié)構(gòu)血液灌注減少所致。同時(shí)，隨著病人年齡的增長(zhǎng)，外周血促凝血物質(zhì)水平隨之升高，血液黏稠度增加，進(jìn)而使血流減慢，從而導(dǎo)致腦血管疾病的發(fā)生[8-9]。研究發(fā)現(xiàn)，該疾病的西醫(yī)治療方案較多，但臨床效果并不理想，缺乏統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，常規(guī)西藥治療只能在短期內(nèi)緩解相關(guān)癥狀，遠(yuǎn)期療效并不突出，且容易產(chǎn)生較多不良反應(yīng)[10-12]。

中醫(yī)學(xué)將PCIV歸屬于“眩暈”“項(xiàng)痹”“厥癥”等范疇，其病理因素主要包括風(fēng)、火、痰、瘀等，尤與痰密切相關(guān)。有研究表明，隨機(jī)對(duì)200例眩暈病人進(jìn)行臨床證型分類，發(fā)現(xiàn)痰瘀阻竅證和風(fēng)痰上擾證是常見(jiàn)的證候，占81.0%[13]，如《丹溪心法·頭?！分杏涊d：“頭眩，痰挾氣虛并火，治痰為主，挾補(bǔ)氣藥及降火藥，無(wú)痰則不作?！?，故中醫(yī)治療多從痰入手。

半夏白術(shù)天麻湯為治療風(fēng)痰上擾的代表方劑，其主要組成有半夏、天麻、茯苓、橘紅、白術(shù)、甘草，具有化痰息風(fēng)、健脾祛濕的功效。臨床研究及應(yīng)用較為廣泛，常用于治療高血壓、急性缺血性腦卒中、失眠等疾病，現(xiàn)代藥理研究顯示，半夏白術(shù)天麻湯可以調(diào)節(jié)炎性因子的產(chǎn)生、抑制炎癥反應(yīng)等過(guò)程，還能有效調(diào)節(jié)血脂，促使脂質(zhì)過(guò)氧化減輕，減輕細(xì)胞受損，對(duì)血管有良好的保護(hù)作用[14-15]。本研究主要探討半夏白術(shù)天麻湯治療PCIV的機(jī)制，以期為臨床治療提供新思路。

1 半夏白術(shù)天麻湯治療PCIV的臨床研究

1.1 原方加減治療PCIV 蔡洪等[16]研究半夏白術(shù)天麻湯治療PCIV，將90例PCIV病人隨機(jī)分為兩組，均給予基礎(chǔ)治療和西藥治療，治療組在對(duì)照組的基礎(chǔ)上加用半夏白術(shù)天麻湯，研究結(jié)果顯示，治療組臨床療效明顯優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。梅穎[17]在治療椎-基底動(dòng)脈供血不足型眩暈病人時(shí)，研究組在對(duì)照組基礎(chǔ)上加用半夏白術(shù)天麻湯，結(jié)果顯示，研究組左椎動(dòng)脈(LVA)、右椎動(dòng)脈(RVA)、基底動(dòng)脈(BA)收縮期最大流速高于對(duì)照組，可見(jiàn)半夏白術(shù)天麻湯可通過(guò)提高椎-基底動(dòng)脈供血量改善眩暈癥狀。孔令魁[18]將108例PCIV病人隨機(jī)分為兩組，對(duì)照組予甲磺酸倍他司汀片治療，觀察組在此基礎(chǔ)上加用半夏白術(shù)天麻湯，結(jié)果顯示，觀察組治療有效率、平均血流速度、脈沖指數(shù)均顯著優(yōu)于對(duì)照組，可見(jiàn)半夏白術(shù)天麻湯可通過(guò)有效提高后循環(huán)血流速度來(lái)治療眩暈等癥狀，提高臨床療效。

1.2 與他方合用 趙義純等[19]在研究PCIV(痰瘀內(nèi)阻證)臨床對(duì)照試驗(yàn)中，觀察組在對(duì)照組治療基礎(chǔ)上采取半夏白術(shù)天麻湯合桃紅四物湯加味內(nèi)服，結(jié)果顯示，治療后兩組雙椎動(dòng)脈及基底動(dòng)脈的血流速度較治療前均增加(P<0.01)，改善了后循環(huán)血液循環(huán)。尹園園[20]研究發(fā)現(xiàn)半夏白術(shù)天麻湯合澤瀉湯聯(lián)用西藥有效率顯著優(yōu)于西藥組，可有效提高椎-基底動(dòng)脈血流速度、降低血漿黏稠度，其中，天麻素成分不僅可有效抑制椎-基底動(dòng)脈血管收縮，減少血管阻力，修復(fù)受損腦組織，還可有效抑制血小板聚集，具有改善微循環(huán)效果。王艷等[21]在臨床試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，膽固醇(TC)、三酰甘油(TG)、低密度脂蛋白(LDL)水平升高是引起心腦血管疾病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，天麻鉤藤飲聯(lián)合半夏白術(shù)天麻湯可以顯著降低上述血脂指標(biāo)，且能明顯改善眩暈癥狀，安全性好。

2 半夏白術(shù)天麻湯治療PCIV的作用機(jī)制

2.1 改善動(dòng)脈粥樣硬化 動(dòng)脈粥樣硬化是一種常見(jiàn)疾病，其病理學(xué)特點(diǎn)是受累動(dòng)脈內(nèi)膜出現(xiàn)黃色粥樣脂質(zhì)積聚物，同時(shí)伴有纖維組織增生和鈣質(zhì)沉積[22]。主要是由內(nèi)皮功能障礙、炎性細(xì)胞浸潤(rùn)、脂質(zhì)代謝紊亂等多種因素相互作用所致的血管系統(tǒng)慢性炎癥性疾病，發(fā)病率呈逐年上升趨勢(shì)[23]。有學(xué)者認(rèn)為，椎-基底動(dòng)脈系統(tǒng)的動(dòng)脈粥樣硬化改變和血管彈性下降引起的血流動(dòng)力學(xué)紊亂是眩暈發(fā)生發(fā)展的病理基礎(chǔ)[24]。半夏白術(shù)天麻湯可通過(guò)抑制炎性因子表達(dá)、調(diào)節(jié)血脂、調(diào)節(jié)內(nèi)皮功能障礙及氧化應(yīng)激方面改善動(dòng)脈粥樣硬化。

2.1.1 抑制炎性因子表達(dá) 炎癥反應(yīng)是動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生、發(fā)展過(guò)程中生理和病理變化的共同基礎(chǔ)，起著十分重要的作用[25-26]。機(jī)體發(fā)生炎癥反應(yīng)時(shí)，炎性因子黏附于血管內(nèi)皮，參與動(dòng)脈粥樣硬化過(guò)程，能有效評(píng)估動(dòng)脈粥樣硬化穩(wěn)定程度[27-28]。

有研究表明，半夏白術(shù)天麻湯能夠降低基質(zhì)金屬蛋白酶-9(MMP-9)蛋白的表達(dá)量以及白細(xì)胞介素-6(IL-6)和腫瘤壞死因子-α(TNF-α)水平，通過(guò)抑制炎性因子的通路來(lái)抑制動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)展[29]。邢會(huì)永等[30-31]研究表明半夏白術(shù)天麻湯組TNF-α、C-反應(yīng)蛋白(CRP)、MMP-9、IL-6、超敏C-反應(yīng)蛋白(hs-CRP)水平明顯下降，說(shuō)明半夏白術(shù)天麻湯可抑制炎癥反應(yīng)，改善大腦缺血、缺氧程度，進(jìn)而緩解頭暈癥狀?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，半夏有效成分生物堿、多糖、有機(jī)酸等，可降低多種炎性因子水平，具有明顯的抗炎作用，茯苓內(nèi)酯Ⅰ可作用于白細(xì)胞膜及Toll樣受體4受體，發(fā)揮抗炎作用[32]，天麻可影響IL-6表達(dá)，抑制TNF-α表達(dá)，從而抑制炎癥反應(yīng)，進(jìn)一步改善腦組織缺血缺氧程度，改善頭暈癥狀[33]。

IL-6與TNF-α分別是由激活的單核-巨噬細(xì)胞和T淋巴細(xì)胞、B淋巴細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞分泌產(chǎn)生的多功能炎性細(xì)胞因子，具有廣泛的生物學(xué)活性，在炎癥等過(guò)程中充分發(fā)揮其破壞性作用[29，34]。MMP-9可降解動(dòng)脈粥樣硬化斑塊纖維帽而參與不穩(wěn)定斑塊形成[29]。CRP是急性期反應(yīng)蛋白，與動(dòng)脈粥樣硬化性斑塊形成密切相關(guān)，而hs-CRP比CRP具有更高的靈敏度。hs-CRP在炎癥性改變時(shí)急速增加，其水平可反映動(dòng)脈粥樣硬化的存在和嚴(yán)重程度，可作為評(píng)估臨床病情的敏感指標(biāo)[27，35]。半夏白術(shù)天麻湯可通過(guò)降低上述炎性因子水平發(fā)揮抗炎作用而抑制動(dòng)脈粥樣硬化，改善腦組織缺血、缺氧狀態(tài)。

2.1.2 調(diào)節(jié)血脂 有研究表明，血脂異常是動(dòng)脈粥樣硬化的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[36]，血漿中TG、TC、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)水平升高都可以促進(jìn)頸動(dòng)脈粥樣硬化的進(jìn)程[37-38]，LDL被氧化后形成的氧化型低密度脂蛋白(ox-LDL)可通過(guò)細(xì)胞膜上的清道夫受體介導(dǎo)進(jìn)入巨噬細(xì)胞，導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)脂質(zhì)大量積聚，形成泡沫細(xì)胞，沉積于動(dòng)脈壁，加速了動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生[38]。

王紅松等[29]研究發(fā)現(xiàn)半夏白術(shù)天麻湯能夠通過(guò)降低TG、LDL-C水平治療ApoE-/-小鼠動(dòng)脈粥樣硬化，穩(wěn)定主動(dòng)脈斑塊；孫付軍等[39-41]研究發(fā)現(xiàn)半夏白術(shù)天麻湯可以調(diào)節(jié)血脂，降低血清中TC、TG、LDL-C和載脂蛋白B(ApoB)，升高高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)，有效改善血脂指標(biāo)?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究證實(shí)半夏能顯著降低血清中LDL水平，并升高高密度脂蛋白(HDL)水平[42]。

ApoB是動(dòng)脈粥樣硬化的早期標(biāo)志物，能準(zhǔn)確反映循環(huán)中致動(dòng)脈粥樣硬化脂蛋白顆粒數(shù)，通過(guò)誘導(dǎo)免疫炎癥引起細(xì)胞凋亡，參與動(dòng)脈粥樣硬化病變的發(fā)生[43]。血脂水平尤其是LDL水平滲入動(dòng)脈壁被修飾為ox-LDL，使脂質(zhì)沉積在動(dòng)脈壁內(nèi)膜，與動(dòng)脈粥樣硬化有關(guān)[44]。半夏白術(shù)天麻湯可以通過(guò)調(diào)節(jié)上述血脂水平來(lái)改善動(dòng)脈粥樣硬化，從而用于治療PCIV。

2.1.3 調(diào)節(jié)內(nèi)皮功能障礙及氧化應(yīng)激 血管內(nèi)皮具有維持血管功能的作用，血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷、內(nèi)皮功能障礙是動(dòng)脈粥樣硬化的起始環(huán)節(jié)[45]。內(nèi)皮功能障礙及形態(tài)學(xué)損傷是多種疾病的基礎(chǔ)，其主要改變?yōu)榘准?xì)胞-內(nèi)皮細(xì)胞黏附、血管收縮、血小板聚集、氧化應(yīng)激、平滑肌增殖及血栓形成[46]。半夏白術(shù)天麻湯對(duì)于改善內(nèi)皮功能障礙及氧化應(yīng)激作用療效突出。

王現(xiàn)珍等[47-48]研究發(fā)現(xiàn)，半夏白術(shù)天麻湯在改善自發(fā)性高血壓大鼠(SHR)腸系膜上動(dòng)脈內(nèi)皮功能方面具有明顯的效果，其機(jī)制可能是通過(guò)抑制誘導(dǎo)型一氧化氮合酶和白細(xì)胞介素-1表達(dá)來(lái)改善血管微環(huán)境的氧化應(yīng)激狀態(tài)。姜月華等[49-50]通過(guò)研究發(fā)現(xiàn)，半夏白術(shù)天麻湯可以通過(guò)上調(diào)miRNA-217促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞增殖來(lái)發(fā)揮保護(hù)內(nèi)皮的作用，促內(nèi)皮增殖效果在miRNA-217敲減后下降，而miRNA-217過(guò)表達(dá)則可增強(qiáng)半夏白術(shù)天麻湯的藥效，可見(jiàn)半夏白術(shù)天麻湯可降低內(nèi)皮細(xì)胞凋亡率、促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞遷移、維持細(xì)胞形態(tài)。超氧化物歧化酶(SOD)為機(jī)體主要的抗氧化酶，SOD活性降低與自由基損傷均與腦缺血有密切關(guān)系，其活性越高表明氧自由基處理能力越高[51]，丙二醛(MDA)可有效反映脂質(zhì)過(guò)氧化程度及氧自由基水平，代表機(jī)體脂質(zhì)過(guò)氧化速率及強(qiáng)度[52]。王文濤[53]通過(guò)研究半夏白術(shù)天麻湯治療椎-基底動(dòng)脈供血不足眩暈病人，發(fā)現(xiàn)治療后MDA水平較對(duì)照組低，SOD、一氧化氮(NO)水平較對(duì)照組升高，表明半夏白術(shù)天麻湯能夠有效減少眩暈癥狀消失時(shí)間，改善臨床癥狀及氧化應(yīng)激反應(yīng)。

2.2 改善血流動(dòng)力學(xué) 現(xiàn)代研究表明，多種因素可能會(huì)引起椎-基底動(dòng)脈血液循環(huán)阻力增加，血流速度減慢，最終導(dǎo)致其供血不足而引發(fā)疾病[54]，全血黏度增高使血流阻力增大，進(jìn)而引發(fā)血流速度減慢，導(dǎo)致血流停滯，直接影響腦部血液供應(yīng)，產(chǎn)生眩暈[55]，故可通過(guò)增加腦血流量及改善血液黏稠度等來(lái)治療后循環(huán)缺血所致眩暈。

羅峰等[56]應(yīng)用半夏白術(shù)天麻湯治療痰濕中阻型眩暈癥病人，觀察血液流變學(xué)相關(guān)指標(biāo)水平，發(fā)現(xiàn)其血漿黏度、全血低切黏度、紅細(xì)胞比容及纖維蛋白原水平明顯降低，提示半夏白術(shù)天麻湯能夠顯著改善病人后循環(huán)及血液流變學(xué)指標(biāo)水平。王萍萍等[57-58]發(fā)現(xiàn)半夏白術(shù)天麻湯能通過(guò)降低血液黏稠度或舒張血管，增加血流量，改善血液流變學(xué)指標(biāo)和血管彈性，緩解其痙攣狀態(tài)，從而使腦血流量增加且速度提升，改善腦供血不足。血漿內(nèi)皮素-1(ET-1)是一種由血管內(nèi)皮細(xì)胞分泌的肽類物質(zhì)，有收縮血管的作用，眩暈病人由于機(jī)體處于應(yīng)激狀態(tài)，可導(dǎo)致血管內(nèi)皮大量產(chǎn)生ET-1，使血清ET-1水平升高，從而導(dǎo)致血管收縮痙攣，加重眩暈[56]。有研究表明，半夏白術(shù)天麻湯中的天麻發(fā)揮增加血流量、降低血管阻力、改善供血等作用，可改善血液循環(huán)障礙，從而減輕機(jī)體應(yīng)激狀態(tài)，能減少ET-1釋放[59]。李穎[54]研究發(fā)現(xiàn)，半夏白術(shù)天麻湯加減聯(lián)合鹽酸倍他司汀能夠糾正椎-基底動(dòng)脈系統(tǒng)供血不足，增加腦供血。此外，現(xiàn)代藥理學(xué)研究表明，白術(shù)可增強(qiáng)人體氧自由基清除能力，減輕自由基對(duì)人體的損害，可以有效調(diào)控椎基底動(dòng)脈血流動(dòng)力學(xué)，改善其穩(wěn)定性[60]。

可見(jiàn)，半夏白術(shù)天麻湯可以通過(guò)降低血液黏稠度、抑制ET-1釋放而舒張血管等增加血流量，減輕血管痙攣，還可以抗血小板聚集，降低血清hs-CRP水平，改善后循環(huán)系統(tǒng)血流動(dòng)力學(xué)。

3 小結(jié)與展望

PCIV是神經(jīng)內(nèi)科一種比較常見(jiàn)的腦血管疾病，嚴(yán)重時(shí)可發(fā)展為腦卒中，故及時(shí)治療對(duì)病人預(yù)后尤為重要。半夏白術(shù)天麻湯出自《醫(yī)學(xué)心悟·眩暈》，為治痰要方。通過(guò)大量的臨床研究發(fā)現(xiàn)，其可通過(guò)不同作用途徑改善PCIV，為臨床治療提供可靠依據(jù)。但由于臨床研究樣本量少且缺乏動(dòng)物實(shí)驗(yàn)導(dǎo)致作用通路及靶點(diǎn)不夠明確，故仍值得深入探討。