芹菜素抗乳腺癌作用及機(jī)制的研究進(jìn)展

林沈國(guó) 毛怡雯 趙亞新

芹菜素又稱(chēng)芹黃素、洋芹素，廣泛分布于自然界中，是一種主要來(lái)源于傘形科植物的小分子黃酮類(lèi)化合物，也來(lái)源于其他植物科屬、水果和蔬菜，尤以芹菜中含量為高。它通常以糖苷的形式存在于食物中，這可以提高其溶解度和生物利用度。理化性質(zhì)上，芹菜素是一種黃色結(jié)晶性粉末，難溶于水，可溶于二甲基亞礬和熱乙醇等，其分子式為C15H15O5[1]。作為一種特殊的天然化合物，芹菜素的毒性很低，具有潛在的抗氧化、抗炎、抗病毒和抗癌特性[2]。乳腺癌是女性常見(jiàn)的惡性腫瘤，其發(fā)病率和死亡率分別位列我國(guó)女性惡性腫瘤的第1位和第4位。2015年我國(guó)女性乳腺癌新發(fā)病例約30.4萬(wàn)例，占女性全部惡性腫瘤發(fā)病的17.1%；死亡病例約7.0萬(wàn)例，占女性全部惡性腫瘤死亡的8.2%[3-4]。芹菜素作為一種天然的黃酮類(lèi)化合物，用于治療乳腺癌時(shí)具有抑制腫瘤細(xì)胞增殖、誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡和分化、增強(qiáng)化療藥物敏感性和減輕耐藥性等作用。本文就芹菜素抗乳腺癌作用及機(jī)制的研究進(jìn)展作一綜述。

1 芹菜素通過(guò)不同機(jī)制抑制乳腺癌細(xì)胞增殖

芹菜素可抑制不同乳腺癌細(xì)胞系的細(xì)胞增殖。孫曉力等[5]研究發(fā)現(xiàn)芹菜素80、160 μmol/L處理組的乳腺癌MDA-MB-231細(xì)胞24、48 h后生長(zhǎng)均受到明顯抑制，且 160 μmol/L處理組比80 μmol/L處理組更明顯。Tseng等[6]研究發(fā)現(xiàn)非凋亡誘導(dǎo)濃度的芹菜素能抑制乳腺癌MDA-MB-231細(xì)胞的增殖。Seo等[7]研究發(fā)現(xiàn)芹菜素能抑制乳腺癌SKBR3細(xì)胞的增殖，并呈劑量依賴(lài)性和時(shí)間依賴(lài)性。這種生長(zhǎng)抑制伴隨著亞G0/G1細(xì)胞凋亡數(shù)量的增加。Scherbakov等[8]報(bào)道芹菜素是最有效的植物雌激素，它能強(qiáng)烈抑制乳腺癌細(xì)胞的生長(zhǎng)增殖，包括人表皮生長(zhǎng)因子受體2（human epidermal growth factor receptor-2，HER2）陽(yáng)性細(xì)胞。Choi等[9]研究將1～100 mmol/L芹菜素作用于乳腺癌SKBR-3細(xì)胞24、48和72 h后的抗增殖作用，當(dāng)芹菜素濃度超過(guò)50 mmol/L時(shí)，無(wú)論暴露時(shí)間長(zhǎng)短，都能顯著抑制細(xì)胞增殖。

1.1 通過(guò)調(diào)控細(xì)胞周期抑制細(xì)胞增殖 細(xì)胞周期是指細(xì)胞從一次分裂完成開(kāi)始到下一次分裂結(jié)束所經(jīng)歷的全過(guò)程，共有兩個(gè)階段，分別為間期與分裂期。細(xì)胞周期蛋白可周期性濃度升降，與真核細(xì)胞的細(xì)胞周期同步。它種類(lèi)繁多，包括細(xì)胞周期蛋白（Cyclin）A、B、D、E、G及H等。它們可與關(guān)鍵的細(xì)胞周期蛋白依賴(lài)性激酶結(jié)合，并使酶活性得到調(diào)節(jié)，從而推動(dòng)和協(xié)調(diào)細(xì)胞周期的正常運(yùn)行。Tseng等[6]研究發(fā)現(xiàn)芹菜素抑制Cyclin A、Cyclin B和細(xì)胞周期蛋白依賴(lài)性激酶1的表達(dá)，這些蛋白控制細(xì)胞周期中G2～M期的轉(zhuǎn)變。Shendge等[10]研究發(fā)現(xiàn)芹菜素在G2/M期阻滯乳腺癌MCF-7細(xì)胞，然后是劑量依賴(lài)性的凋亡。芹菜素可誘導(dǎo)乳腺癌MCF-7細(xì)胞內(nèi)活性氧自由基（reactive oxygen species，ROS），通過(guò)調(diào)控p53和含半胱氨酸的天冬氨酸蛋白水解酶（cysteinyl aspartate specific proteinase，Caspase）級(jí)聯(lián)信號(hào)通路，誘導(dǎo)G2/M期細(xì)胞周期阻滯，進(jìn)而誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。Pham等[11]研究發(fā)現(xiàn)芹菜素通過(guò)降低叉頭盒蛋白M1（recombinant forkhead box protein M1，F(xiàn)OXM1）這一參與細(xì)胞周期的關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子的表達(dá)來(lái)抑制細(xì)胞增殖。Choi等[9]研究發(fā)現(xiàn)50和100 mmol/L芹菜素高濃度處理乳腺癌SK-BR-3細(xì)胞48 h后，細(xì)胞周期明顯阻滯在G2/M期。處理該細(xì)胞72 h，芹菜素使Cyclin D和Cyclin E的表達(dá)略有下降。此外，芹菜素誘導(dǎo)累積的G2/M期細(xì)胞群會(huì)引起Cyclin A和Cyclin B的減少。p21（WAF1/CIP1）基因是一個(gè)細(xì)胞周期調(diào)控基因，其蛋白是一細(xì)胞周期素依賴(lài)激酶抑制蛋白，可參與細(xì)胞生長(zhǎng)、分化、衰老等活動(dòng)。Tseng等[6]研究發(fā)現(xiàn)芹菜素上調(diào)p21，并增加了p21啟動(dòng)子區(qū)域組蛋白H3的乙?；?，導(dǎo)致p21轉(zhuǎn)錄的增加，抑制細(xì)胞周期進(jìn)展。

1.2 通過(guò)調(diào)控抑癌基因表達(dá)抑制細(xì)胞增殖 芹菜素可通過(guò)調(diào)控抑癌基因的表達(dá)來(lái)抑制乳腺癌細(xì)胞增殖。相關(guān)研究表明芹菜素可誘導(dǎo)p53基因的表達(dá)增加，進(jìn)而抑制乳腺癌細(xì)胞的增殖[9-10，12-13]。其中金雪瑛等[13]發(fā)現(xiàn)芹菜素可通過(guò)抑制缺氧誘導(dǎo)因子1α和磷酸化蛋白激酶B基因的表達(dá)來(lái)誘導(dǎo)p53基因的表達(dá)。

1.3 通過(guò)抗雌激素抑制細(xì)胞增殖 芹菜素可通過(guò)抗雌激素作用來(lái)抑制乳腺癌細(xì)胞增殖。Pham等[11]研究發(fā)現(xiàn)過(guò)度表達(dá)絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶B（protein kinase B，Akt）的MCF-7細(xì)胞的增殖部分不依賴(lài)于雌二醇,并表現(xiàn)出對(duì)抗雌激素劑4-羥基他莫昔芬的不完全反應(yīng)，表明這些細(xì)胞對(duì)雌激素治療的抗性。Lecomte等[14]研究發(fā)現(xiàn)在雌二醇存在的條件下，芹菜素對(duì)乳腺癌細(xì)胞系MCF-7和T47D增殖具有拮抗作用，而在雌二醇不存在的情況下，對(duì)乳腺癌細(xì)胞表現(xiàn)出部分的弱促增殖作用。Scherbakov等[8]研究發(fā)現(xiàn)大劑量的芹菜素（50 μmol/L）具有抗雌激素樣活性，可抑制雌二醇對(duì)雌激素受體的激活。Long等[15]研究發(fā)現(xiàn)芹菜素通過(guò)雌激素受體依賴(lài)性和非依賴(lài)性機(jī)制抑制抗雌激素耐藥性乳腺癌細(xì)胞的生長(zhǎng)。

2 芹菜素誘導(dǎo)乳腺癌細(xì)胞的凋亡與自噬

細(xì)胞凋亡是在基因調(diào)控下所發(fā)生的有規(guī)律的一系列細(xì)胞主動(dòng)死亡的過(guò)程，通常發(fā)生在發(fā)育和衰老過(guò)程中，以確保細(xì)胞形成率和細(xì)胞死亡率之間的平衡，是維持機(jī)體組織中細(xì)胞數(shù)量的一種穩(wěn)態(tài)機(jī)制[16]。Seo等[7]研究發(fā)現(xiàn)芹菜素增強(qiáng)了SKBR3細(xì)胞中切割的Caspase-8和Caspase-3的表達(dá)水平，并誘導(dǎo)了多聚腺苷二磷酸核糖聚合酶[poly（ADP-ribose）polymerase，PARP]的剪切，證實(shí)芹菜素通過(guò)Caspase依賴(lài)的途徑促進(jìn)細(xì)胞凋亡。Scherbakov等[8]研究發(fā)現(xiàn)在芹菜素存在的情況下培養(yǎng)HER2陽(yáng)性乳腺癌SKBR3細(xì)胞可導(dǎo)致HER2/NEU基因表達(dá)下降，并伴有凋亡底物PARP的剪切。PARP是細(xì)胞凋亡核心成員Caspase的切割底物，在細(xì)胞凋亡中發(fā)揮著重要作用。Choi等[17]研究發(fā)現(xiàn)芹菜素通過(guò)線粒體/Caspase通路誘導(dǎo)人乳腺癌MDA-MB-453細(xì)胞凋亡。Chen等[18]研究發(fā)現(xiàn)芹菜素不僅可以抑制MDA-MB-231細(xì)胞的蛋白酶樣活性，而且可以誘導(dǎo)MDA-MB-231異種移植細(xì)胞的凋亡。Kaba?a-Dzik等[19]也研究發(fā)現(xiàn)芹菜素在人乳腺癌MDA-MB-231和MCF-7細(xì)胞中表現(xiàn)出細(xì)胞毒活性，并誘導(dǎo)細(xì)胞周期阻滯和凋亡。Peluso等[20]研究發(fā)現(xiàn)芹菜素通過(guò)抑制磷脂酰肌醇3-激酶（phosphatidylinositol 3-hydroxy kinase，PI3K）/Akt和激活叉頭框轉(zhuǎn)錄因子O3A（與ROS減少相關(guān)）誘導(dǎo)MCF-7和三陰性乳腺癌（triple-negative breast cancer，TNBC）細(xì)胞系的凋亡和細(xì)胞周期停滯。

自噬是真核細(xì)胞中高度保守的自我消化過(guò)程，廣泛參與調(diào)節(jié)細(xì)胞生長(zhǎng)發(fā)育、衰老死亡。自噬是細(xì)胞利用溶酶體降解受損細(xì)胞器和大分子物質(zhì)的過(guò)程[21]。Cao等[22]研究發(fā)現(xiàn)芹菜素處理后的細(xì)胞表現(xiàn)為自噬，熒光顯微鏡下可見(jiàn)自噬體的出現(xiàn)，流式細(xì)胞術(shù)顯示酸性泡狀細(xì)胞器的積累。自噬抑制劑3-甲基腺嘌呤處理后，芹菜素誘導(dǎo)的凋亡顯著增強(qiáng)，并伴有PARP切割水平的增加。作為有效的凋亡誘導(dǎo)劑，芹菜素對(duì)癌細(xì)胞具有細(xì)胞毒性。芹菜素可以通過(guò)Caspase激活、PARP切割和促凋亡和抗凋亡標(biāo)記Bcl-2相關(guān)X蛋白/B細(xì)胞淋巴瘤2（Bax/Bcl-2）比率增加誘導(dǎo)凋亡[22]。在BT-474和MDA-MB-231異種移植小鼠模型中，芹菜素通過(guò)誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡和抑制蛋白酶體活性和血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子來(lái)抑制生長(zhǎng)[18，23]。有趣的是，在MDA-MB-231細(xì)胞中，芹菜素通過(guò)下調(diào)細(xì)胞人類(lèi)細(xì)胞同源FLICE樣抑制蛋白（cellular homolog FLICE-like inhibitoryprotein，c-FLIP）的表達(dá)和增強(qiáng)死亡受體5的表達(dá)，誘導(dǎo)腫瘤壞死因子相關(guān)凋亡誘導(dǎo)配體（tumor necrosis factor-related apoptosis-inducing ligand，TRAIL）介導(dǎo)的凋亡[24]。芹菜素還通過(guò)與核內(nèi)不均一核糖核蛋白A2（heterogeneous nuclear ribonucleoprotein，HnRNPA2）的直接相互作用，降低MDA-MB-231中c-FLIP和Caspase-9b剪接異構(gòu)體的水平，這兩種關(guān)鍵的RNA異構(gòu)體在翻譯時(shí)在抑制癌細(xì)胞凋亡中起作用[25]。

3 芹菜素抑制乳腺癌的侵襲和轉(zhuǎn)移

惡性腫瘤細(xì)胞主要的特性在于它的侵襲性和轉(zhuǎn)移性。腫瘤的侵襲和轉(zhuǎn)移是多因素綜合作用的結(jié)果。腫瘤侵襲、轉(zhuǎn)移部分歸因于腫瘤微環(huán)境（tumor microenvironment，TME）的復(fù)雜性。巨噬細(xì)胞是TME中豐富的關(guān)鍵免疫細(xì)胞，能夠調(diào)節(jié)腫瘤的生長(zhǎng)、侵襲、轉(zhuǎn)移和免疫抑制[26-27]。TME和循環(huán)髓系祖細(xì)胞中腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞數(shù)量的增加，包括炎性單核細(xì)胞和髓系衍生抑制細(xì)胞，與腫瘤生長(zhǎng)、侵襲、轉(zhuǎn)移和免疫抑制相關(guān)[28-31]。這些細(xì)胞在腫瘤生長(zhǎng)、轉(zhuǎn)移、浸潤(rùn)過(guò)程中可分泌多種炎癥因子，例如TNF、IL等。晚期乳腺腫瘤具有高濃度的TNF-α，貫穿腫瘤間質(zhì)環(huán)境，促進(jìn)C-C基序趨化因子配體的持續(xù)釋放。這些強(qiáng)效趨化因子隨后可以引導(dǎo)白細(xì)胞亞群大量進(jìn)入腫瘤內(nèi)，從而導(dǎo)致腫瘤免疫監(jiān)視功能喪失，進(jìn)而導(dǎo)致腫瘤快速生長(zhǎng)。腫瘤內(nèi)的浸潤(rùn)能使免疫逃逸、腫瘤生長(zhǎng)、血管生成和轉(zhuǎn)移。Perrott等[32]研究發(fā)現(xiàn)芹菜素通過(guò)抑制IL-1α、IL-1受體相關(guān)激酶1、IRAK4、p38-絲裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK）和NF-κB信號(hào)通路抑制CXC趨化因子配體10和干擾素誘導(dǎo)蛋白10的表達(dá)和分泌。這是一種新發(fā)現(xiàn)的分泌表型（senescenceassociated secretory phenotype，SASP）因子。通過(guò)抑制細(xì)胞增殖、細(xì)胞外基質(zhì)侵襲和上皮間充質(zhì)轉(zhuǎn)化，芹菜素介導(dǎo)的SASP抑制顯著降低了人乳腺癌細(xì)胞的侵襲表型。

Bauer等[33]研究發(fā)現(xiàn)芹菜素可下調(diào)TNBC致瘤性白細(xì)胞亞群浸潤(rùn)相關(guān)基因。芹菜素可以降低C-C基序趨化因子配體2、粒細(xì)胞巨噬細(xì)胞集落刺激因子、IL-1α、IL-6和NF-κB激酶亞單位ε的活性。在TNF-α上調(diào)的75個(gè)基因中，芹菜素有效下調(diào)了35個(gè)基因。上皮細(xì)胞向間質(zhì)轉(zhuǎn)化是腫瘤轉(zhuǎn)移的重要過(guò)程。Lee等[34]研究發(fā)現(xiàn)腫瘤微環(huán)境中IL-6與EMT呈正相關(guān)。芹菜素對(duì)MDA-MB-231來(lái)源的異種移植瘤的抗侵襲作用是通過(guò)抑制IL-6連接的下游信號(hào)通路介導(dǎo)的。

HnRNPA2是一種負(fù)責(zé)調(diào)節(jié)核糖核酸穩(wěn)定性和基因表達(dá)的核糖核酸結(jié)合蛋白[35]。HnRNPA2可以通過(guò)直接調(diào)節(jié)與抵抗凋亡、炎癥和轉(zhuǎn)移有關(guān)的基因來(lái)參與增強(qiáng)細(xì)胞的腫瘤潛能[35-38]。芹菜素可抑制HnRNPA2二聚化，影響其剪接活性。此外，芹菜素還能直接結(jié)合黏蛋白1（mucin1，MUC1），一種參與腫瘤生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移的關(guān)鍵癌基因[39-40]。眾所周知，MUC1通過(guò)改變細(xì)胞對(duì)谷氨酰胺的依賴(lài)性來(lái)調(diào)節(jié)MDA-MB-231細(xì)胞的代謝重編程，這歸因于谷氨酰胺代謝的變化[41]。

有研究者對(duì)芹菜素抑制乳腺癌浸潤(rùn)與轉(zhuǎn)移作用機(jī)制進(jìn)行了深入的研究。Hong等[42]研究發(fā)現(xiàn)芹菜素抑制MDA-MB-231乳腺癌球狀體的內(nèi)擴(kuò)散機(jī)制，從而阻礙其通過(guò)淋巴內(nèi)皮屏障的生長(zhǎng)和遷移。Lee等[43]研究發(fā)現(xiàn)芹菜素可抑制人類(lèi)生長(zhǎng)因子（human growth factor，HGF）促進(jìn)的侵襲性生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移，通過(guò)阻斷PI3K/Akt通路和β-4整合素在MDA-MB-231細(xì)胞中的功能。在TNBC中，Yes相關(guān)蛋白和轉(zhuǎn)錄共激活因子PDZ結(jié)合基（YAP/TAZ）的過(guò)表達(dá)與腫瘤干細(xì)胞的生物活性、高組織學(xué)分級(jí)和轉(zhuǎn)移相關(guān)。Li等[44]研究發(fā)現(xiàn)芹菜素通過(guò)抑制YAP/TAZ蛋白活性來(lái)抑制TNBC細(xì)胞的干細(xì)胞樣特性。

4 芹菜素抑制乳腺癌的血管生成

血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）也被稱(chēng)為血管通透性因子，它對(duì)血管內(nèi)皮細(xì)胞具有高度特異性，具有促進(jìn)血管通透性、促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞的增殖等重要的生物學(xué)功能。VGEF在乳腺癌中高表達(dá)，對(duì)乳腺癌新生血管形成及腫瘤生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移起重要作用。金雪瑛等[13]研究發(fā)現(xiàn)芹菜素可抑制乳腺癌細(xì)胞VEGF的表達(dá)，其作用可能是通過(guò)降低缺氧誘導(dǎo)因子1α的表達(dá)來(lái)實(shí)現(xiàn)的。Mafuvadze等[45]研究發(fā)現(xiàn)在乳腺管癌T47-D細(xì)胞中，芹菜素（50或100 mmol/L）抑制了VEGF mRNA和蛋白的誘導(dǎo)，降低了孕激素受體水平。芹菜素也阻斷了醋酸甲羥孕酮依賴(lài)性的BT-474細(xì)胞的VEGF分泌。

5 芹菜素通過(guò)免疫調(diào)節(jié)抑制乳腺癌

芹菜素在巨噬細(xì)胞及其髓系祖細(xì)胞中發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)活性。芹菜素可降低NF-κB p65亞單位的磷酸化，這是其轉(zhuǎn)錄活性的原因。即使在炎癥刺激后加入，芹菜素可降低巨噬細(xì)胞中TNF-α和IL-1β的表達(dá)，這表明其具有治療潛力[46]。芹菜素還降低巨噬細(xì)胞中一氧化氮合酶和環(huán)氧合酶的表達(dá)[47-48]。研究還發(fā)現(xiàn)芹菜素通過(guò)增加ROS積累和高Caspase-3活性，隨后激活MAPK途徑，誘導(dǎo)小鼠巨噬細(xì)胞ANA-1細(xì)胞凋亡[49]。TME和循環(huán)髓系祖細(xì)胞中腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞數(shù)量的增加是免疫監(jiān)測(cè)缺陷的原因[28-30]。這些細(xì)胞的存在與腫瘤轉(zhuǎn)移增加和臨床預(yù)后不良相關(guān)[31]。黃酮類(lèi)化合物對(duì)健康的益處歷來(lái)被歸因于其固有的化學(xué)結(jié)構(gòu)導(dǎo)致的螯合和抗氧化特性[50]。多個(gè)羥基的存在以及高度共軛的離域電子系統(tǒng)增強(qiáng)了黃素的自由基清除性質(zhì)，并與細(xì)胞的自由基清除活性相互作用[51]。黃酮類(lèi)化合物（包括芹菜素）已被證明能阻斷巨噬細(xì)胞中活性氧的產(chǎn)生，從而調(diào)節(jié)其免疫活性[46，52-53]。這些發(fā)現(xiàn)都表明芹菜素可以通過(guò)影響TME生態(tài)系統(tǒng)的組成部分來(lái)發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)作用影響乳腺癌腫瘤生長(zhǎng)及其轉(zhuǎn)移。

6 芹菜素在乳腺癌治療中具有增效、增敏、減毒作用

化療耐藥是癌癥成功治療的嚴(yán)重障礙。癌細(xì)胞對(duì)化療藥物產(chǎn)生適應(yīng)性和耐藥性，最終產(chǎn)生多藥耐藥細(xì)胞，導(dǎo)致腫瘤的侵襲性生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移。耐藥是由多種因素引起的，包括P-糖蛋白（P-glycoprotein，P-gp）和多藥耐藥基因（multidrug resistance gene，MDR）的過(guò)表達(dá)。使用天然黃酮類(lèi)化合物對(duì)化療藥物進(jìn)行增敏已成為一種令人感興趣的方法，旨在增強(qiáng)細(xì)胞毒性效應(yīng)的功效，延遲獲得性化療耐藥性的發(fā)生，并停止增殖途徑[54-55]。幾項(xiàng)使用細(xì)胞模型的研究提供了強(qiáng)有力的證據(jù)，表明芹菜素可以提高當(dāng)前療法的療效。芹菜素可作為藥物轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的競(jìng)爭(zhēng)性抑制劑，包括乳腺癌受體蛋白、ABC轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白、P-gp和多藥耐藥相關(guān)蛋白[56-58]。Seo等[59]研究發(fā)現(xiàn)芹菜素通過(guò)減弱信號(hào)傳導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄激活因子3（signal transducer and activator of transcription 3，STAT3）信號(hào)通路降低MCF 7-阿霉素耐藥細(xì)胞系中多重耐藥菌、線粒體核糖體蛋白和P-gp的表達(dá)。Liu等[60]研究表明芹菜素通過(guò)p53機(jī)制在MCF-7細(xì)胞中增強(qiáng)順鉑的細(xì)胞毒性。從機(jī)制上講，芹菜素已被證明能增加治療藥物受體的表達(dá)。Horinaka等[61]研究發(fā)現(xiàn)芹菜素增加了死亡受體5的表達(dá)，從而通過(guò)抑制NF-κB途徑和Caspase-3、-8、-9和-10的激活，在多種癌細(xì)胞系中促進(jìn)了TRAIL誘導(dǎo)的和化療誘導(dǎo)的細(xì)胞毒性。因此，芹菜素和TRAIL聯(lián)合治療可能是一種有前途的治療乳腺癌的方法。Seo等[62]研究發(fā)現(xiàn)芹菜素通過(guò)阻斷乳腺癌細(xì)胞中的STAT3信號(hào)來(lái)克服耐藥性。

對(duì)阿霉素獲得性耐藥是TNBC治療的主要障礙。Sudhakaran等[63]研究發(fā)現(xiàn)芹菜素通過(guò)靶向HnRNPA2使TNBC球狀體對(duì)阿霉素誘導(dǎo)的凋亡敏感，并調(diào)節(jié)ABC轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白家族4（ATP-binding cassette transporter family class C4，ABCC4）和三磷酸腺苷結(jié)合盒超家族成員2（ATP-binding-cassette superfamily G member 2，ABCG2）藥物流出載體的表達(dá)。Korga-Plewko等[64]研究發(fā)現(xiàn)芹菜素在減少藥物氧化損傷的同時(shí)，增強(qiáng)了阿霉素的細(xì)胞毒反應(yīng)。

大約80%的乳腺癌病例表達(dá)雌激素受體，隨著時(shí)間的推移，這些病例中有30%～40%對(duì)內(nèi)分泌治療產(chǎn)生耐藥性[65]。Akt的超活化是獲得內(nèi)分泌抵抗的機(jī)制之一[66]。Pham等[67]研究發(fā)現(xiàn)MCF-7/Akt細(xì)胞的增殖部分獨(dú)立于雌二醇，并對(duì)抗雌激素藥物4-羥他莫西芬表現(xiàn)出不完全反應(yīng)，這表明這些細(xì)胞對(duì)激素治療具有耐藥性。芹菜素可通過(guò)降低FOXM1這一參與細(xì)胞周期的關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子的表達(dá)來(lái)抑制Akt/FOXM1信號(hào)通路。此外，Harrison等[68]研究也發(fā)現(xiàn)高濃度的芹菜素處理的MDA-MB-468細(xì)胞也顯示了Akt磷酸化水平的降低。

7 小結(jié)和展望

近年來(lái)，黃酮類(lèi)化合物抗腫瘤作用已成為國(guó)內(nèi)外研究熱點(diǎn)，其有效性正在被逐漸認(rèn)可。黃酮類(lèi)化合物是一種植物多酚類(lèi)物質(zhì)，在預(yù)防和治療乳腺癌方面都具有廣闊的應(yīng)用前景。而芹菜素作為黃酮類(lèi)化合物中的一種天然物質(zhì)，因其低毒性及抗癌特性而廣受關(guān)注。眾多實(shí)驗(yàn)已證明芹菜素具有抗乳腺癌的作用。乳腺癌的病因及發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，其發(fā)生是一個(gè)多因素誘導(dǎo)、多基因參與和多路徑相互作用的復(fù)雜過(guò)程。

綜上所述，芹菜素可通過(guò)調(diào)控細(xì)胞周期和抑癌基因表達(dá)、抗雌激素作用等方式來(lái)抑制細(xì)胞增殖，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡和自噬，通過(guò)調(diào)控多種信號(hào)通路抑制乳腺癌侵襲、遷移和血管生成。此外，芹菜素還能通過(guò)有效增敏化療藥物以及抗內(nèi)分泌耐藥發(fā)揮協(xié)同抗乳腺癌作用。但芹菜素抗乳腺癌的關(guān)鍵靶基因及microRNAs調(diào)控等方面的研究尚不充分，需要進(jìn)一步深入探討；目前對(duì)于芹菜素的藥理研究大多集中在體外癌細(xì)胞模型和臨床前動(dòng)物模型階段，還需要進(jìn)一步進(jìn)行其成藥性評(píng)估并加強(qiáng)臨床前的藥理和毒理試驗(yàn)，以期將其開(kāi)發(fā)成抗乳腺癌新藥或放化療協(xié)同劑，造福乳腺癌患者。